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HORMONOLOGIE – Biosynthèse des catécholamines. Biosynthèse des stéroïdes surrénaliens et mode d'action
17/03/2016 (8h - 9h)
GOBBI Amandine L3
CR : BOUACHBA Amine
Hormonologie - Reproduction
Pr SAVEANU
10 pages
Biosynthèse des catécholamines. Biosynthèse des stéroïdes surrénaliens et mode d'action (1)
Plan :
A. Biosynthèse des stéroïdes surrénaliens
I. Généralités sur les hormones stéroïdes
II. Stéroïdogénèse : schéma général
III.Biosynthèse des hormones stéroïdes surrénaliennes
La seconde partie de ce cours sur la biosynthèse des catécholamines sera traitée le Jeudi 24 mars 2016 de 8h à
9h.
A. Biosynthèse des stéroïdes surrénaliens
I. Généralités sur les hormones stéroïdes
Les hormones stéroïdes sont classées en 3 grands groupes :
– Les stéroïdes sexuels : les androgènes, les œstrogènes, les progestogènes (dont le principal est la
progestérone).
– Les glucocorticoïdes dont le principal représentant le cortisol.
– Les minéralocorticoïdes dont le principal représentant est l'aldostérone.
a. Les sites de productions
Les corticosurrénales synthétisent des glucocorticoïdes, des minéralocorticoïdes et des androgènes.
Les testicules produisent des androgènes mais également des œstrogènes.
Les ovaires produisent des œstrogènes, de la progestérone et également des androgènes.
Cas particuliers :
–
il existe une synthèse d'hormones surrénaliennes au niveau placentaire (unité foeto-placentaire) - non
abordé dans ce cours
–
des conversions périphériques de précurseurs, importante pour plusieurs hormones. Il s'agit par
exemple de la conversion du cortisol actif en cortisone inactive, de la conversation de la testostérone en
dihydrotestostérone plus active ou encore la conversion périphérique la testostérone en œstrogène.
b. Leurs rôles importants
Les stéroïdes sexuels jouent un rôle important dans la reproduction (caractères sexuels, gamétogénèse, grossesse)
mais également dans le développement osseux et la croissance.
Les glucocorticoïdes sont impliqués dans les métabolismes : protides, glucides, lipides, système immunitaire,
inflammation. Dans l’inflammation on utilise les glucocorticoïdes comme traitement à des doses beaucoup plus
importantes que les doses physiologiques de l'organisme.
Les minéralocorticoïdes jouent un rôle essentiel dans l'homéostasie hydrique.
c. Structure des hormones stéroïdes
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Les hormones stéroïdes comportent 4 cycles (qui sont des
noyaux de cyclopentanophénantrène).
Les hormones stéroïdes sont synthétisées à partir du cholestérol
(27 C) : il comporte une chaîne latérale ramifiée avec 8 atomes
de carbone, une double liaison sur le cycle B (en position 5-6),
et également un groupement hydroxyle en position β sur le 3ème
carbone.
On verra que dans la structure des hormones stéroïdes, cette structure de base sera modifiée.
Le nombre de carbones varie : 21C pour le cortisol, l'aldostérone et la progestérone, 19C pour la DHEA et la
testostérone, et 18C pour l'estradiol.
II. Stéroïdogénèse (synthèse des hormones stéroïdes) : schéma général
a. Les sources de cholestérol
Les 3 sources de cholestérol sont :
–
Les LDL circulants qui distribuent le cholestérol aux cellules à partir du foie (site principal de production
de cholestérol chez l'Homme). Les glandes surrénales vont capter ces LDL (internalisation du LDL par
l'intermédiaire des récepteurs aux LDL) qui vont servir à la synthèse hormonale.
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Les gouttelettes lipidiques (réserve de cholestérol dans toutes les cellules de l'organisme, mais
particulièrement dans les cellules surrénaliennes). Mise en évidence en imagerie à l'IRM: en fonction du contenu
lipidique on a une densité différente.
–
Il y a une synthèse de novo à partir de l'Acétyl-CoA dans les cellules surrénaliennes pour synthétiser du
cholestérol, lorsque les réserves en cholestérol sont déplétées. L'enzyme qui permet ce phénomène est la
cholestérol-esterase qui libère le cholestérol estérifié sous forme de cholestérol libre.
b. Transfert vers la mitochondrie (la plupart des étapes de la stéroïdogénèse ont lieu au niveau
mitochondrial)
Une fois dans la cellule, le cholestérol doit être mis à disposition du système enzymatique au niveau mitochondrial.
Un transport mitochondrial est donc nécessaire, grâce à la protéine StAR (sterogenic acute response protein).
Lors d'un déficit en protéine StAR, la synthèse des hormones stéroïdes est impossible.
Les défauts de la protéine StAR sont rares, il y a quelques cas génétiques (mutations) entraînant un défaut de
transport du cholestérol vers la mitochondrie associé à une maladie nommée hyperplasie lipoïde congénitale
des surrénales.
L'absence de synthèse d'hormones stéroïdes engendre des cas de pseudo-hermaphrodismes (Individu féminin,
avec des organes génitaux externes féminins mais avec une formule chromosomique XY).
Enfin au niveau mitochondrial il existe un basculement des hormones stéroïdes entre la mitochondrie et le
réticulum endoplasmique, au niveau de la prégnenolone.
c. Les étapes enzymatiques
Les étapes enzymatiques vont permettre de passer du cholestérol C27 aux progestogènes C21 (sources de
glucocorticoïdes et des minéralocorticoïdes), aux androgènes C19, et aux oestrogènes C18 (synthèse faible au
niveau des surrénales).
d. Les enzymes de la stéroïdogenèse
Au
niveau
mitochondrial
la
stéroïdogénèse
peut
commencer.
L'organisme
utilise
2
catégories
d’enzymes pour synthétiser les
hormones stéroïdes :
–
Les Cytochromes P450 (P :
pigment ; 450 : longueur d'onde en nm qui
donne par absorption la couleur à ce
cytochrome)
Ils représentent un groupe d'une
quarantaine d'enzymes, dont 6 sont
impliqués dans la stéroïdogénèse. Ces
enzymes sont localisées au niveau
mitochondrial mais également dans le
réticulum endoplasmique. Il existe de
nombreuses
interactions
médicamenteuses avec ces cytochromes CYP450.
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Ces enzymes présentent un groupement prosthétique hème, une chaîne de transport d'électrons et sont capables
de réaliser des hydroxylations et des réactions de clivage C-C.
Dans la chaîne de réactions de la stéroïdogénèse, les réactions catalysées par ces enzymes de type CYP450 sont
IRREVERSIBLES.
–
Les HSD = Hydroxy Stéroïde Déshydrogénases
Elles catalysent des réactions REVERSIBLES, avec un sens prédominant, mais variable et dépendant des
isoformes présentes. Par exemple pour la même réaction il existe des isoformes différentes selon l'organe (au
niveau des surrénales, des gonades) et cela modifie la réaction. En fonction du sens de la réaction, on aura une
oxydation ou une réduction. Le sens de la réaction dépend aussi des cofacteurs : NAD+ pour l’oxydation, NADPH
pour la réduction.
A retenir seulement les types (première colonne) : SCC, 17A, 21, 11, 3β, 17β
Pas besoin de retenir les isoformes (en gris clair dans le tableau)
e. Les voies majeures de la stéroïdogenèse
C'est un schéma général (dans
chaque organe ou région d'organes
on n'aura qu'une partie de ce schéma
général, où il y aura une synthèse
spécifique d'hormones stéroïdes, en
fonction des enzymes qui seront
présentes).
Il y a un enchainement de différentes
enzymes de type P450 et
déshydrogénases qui permettront la
formation des différentes hormones
(progestérone, aldostérone, cortisol,
testostérone, DHEA, estradiol..).
Dans la suite du cours on détaillera
la majorité des étapes de ce schéma
et il faudra les connaître.
III.Biosynthèse des hormones stéroïdes surrénaliennes
Il existe trois zones fonctionnelle au niveau des glandes surrénales,
chacune de ces zones synthétise une hormone particulières : le cortisol,
l'aldostérone et les androgènes. Les glandes surrénales (de couleur jaune
car remplies de molécules de cholestérol) possèdent une zone corticale et
une zone médullaire.
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a. Etape commune
Dans la corticosurrénale, la synthèse des
hormones stéroïdes est spécifique de chaque
zone :
– la zone glomérulée produit les
minéralocorticoïdes (aldostérone),
– la zone fasciculée produit les
glucocorticoïdes (cortisol)
– et la zone réticulée (la plus proche de
la médullaire) produit les androgènes
principalement sous forme de DHEAsulfate.
La 1ère étape est une étape commune : à partir du cholestérol (C27) on
obtient la prégnenolone (C21) par coupure de la chaîne latérale du
cholestérol par le cytochrome P450 scc (side chain cleavage).
Ce CYP450 scc a 3 activités enzymatiques : 20-hydroxylase, 22-hydroxylase et 20-22-desmolase (desmolase :
coupure de la chaîne latérale).
Il est situé au niveau de la face interne de la mitochondrie, c'est la 1ère enzyme à intervenir après que le cholestérol
ait été amené dans la mitochondrie par la protéine StAR.
Une mutation de ce CYP450 scc entraine un déficit de tous les stéroïdes et réalise un phénotype proche de celui
produit lors de la mutation de la protéine StAR, avec un tableau d'hyperplasie lipoïde congénitale des surrénales
(dans les deux cas on retrouve des grosses glandes surrénales qui sont plus grosses que dans les cas plus fréquents
de déficit en 21-hydroxylase).
La synthèse des hormones stéroïdes débute donc à partir de la prégnénolone qui donnera par la suite soit des
androgènes, soit des glucocorticoïdes, soit des minéralocorticoïdes.
b. Biosynthèse des androgènes surrénaliens (DHEA)
La biosynthèse des androgènes (C19) se passe
dans la zone réticulée.
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La DHEA est l'androgène surrénalien
majeur. La synthèse s'arrête à ce
niveau car l'organisme utilise une
enzyme (sulfatase) qui va mettre en
réserve la DHEA sous la forme de
DHEA sulfate (DHEAs).
En rajoutant le sulfate la DHEAs est
plus soluble que la DHEA, elle sort
ainsi du cycle et ne peut pas subir
d'autres modifications enzymatiques.
Il existe aussi la synthèse de 2 autres
androgènes au niveau surrénalien :
l'androstenedione et la testostérone.
Pour
la
surrénale,
la
voie
prédominante est la voie Δ5 (car liée à
la position de la double liaison, dans la testostérone on a une migration de Δ5 en Δ4 avec des androgènes un peu
plus puissant).
Action de l'enzyme P450c17 :
Elle permet l'élimination de 2 atomes de carbone : on passe de C21 à C19 (noyau androstane).
Les 2 étapes sont une hydroxylation en position 17 pour obtenir la 17-hydroxyprégnenolone, puis coupure de la
chaîne latérale (entre C17 et C20) pour obtenir la DHEA (déhydroépiandrostérone).
Cette enzyme P450c17 est localisée dans le réticulum endoplasmique : la prégnenolone qui a été synthétisée
dans la mitochondrie doit être transférée dans le réticulum endoplasmique pour poursuivre cette synthèse.
L'enzyme P450c17 possède des activités enzymatiques d'hydroxylation dont l'une est dépendante d'un cofacteur
cytochrome b5. En fonction de la présence ou non de ce cofacteur cytochrome b5, l'activité d'hydroxylation en
position 17 est suivie ou non de la coupure entre les 2 carbones.
Action de la 3ß HSD :
La 3β HSD a une activité plus faible que la 17-hydroxylase (P450c17), donc on obtient plutôt de la DHEA. Mais
elle permet quand même de transformer la DHEA en Δ4 androstenedione.
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La Δ4 androstenedione a une double action :
–
Déshydrogénation du groupement hydroxyle en position 3 qui devient une cétone en position 3.
–
Isomérisation (déplacement) de la double liaison qui passe d'une position 5-6 (Δ5) en position 4-5 (Δ4),
d'où la Δ4 androstenedione. Cette double liaison en position Δ4 est présente également dans la testostérone
(activité androgénique majeure).
Toutes les réactions de déshydrogénase étant réversible, il existe donc un équilibre entre les taux de DHEA et de
Δ4 androstenedione au niveau surrénalien. Au niveau surrénalien une partie de la Δ4 androstenedione est
également transformée en testostérone sous l'action d'une autre déshydrogénase 17-hydroxylase.
La 3ß HSD est une enzyme qui permet
aussi le passage de :
–
La
prégnenologne
en
progestérone
–
La 17OH prégnenologne en
17OH progestérone
–
et de l'androstenediol en
testostérone
Les spécificités de cette zone réticulée expliquent pourquoi dans la zone réticulée on a seulement la synthèse
des androgènes (Important à retenir) :
 Il y a une forte expression du cytochrome P450c17, qui possède 2 activités enzymatiques : une activité
hydroxylase (hydroxylation en position 17, soit à partir de la prégnenolone soit à partir de la
progestérone) et une activité lyase (coupure de la chaîne carbonée C21 → C19).
 Il y a forte expression de cytochrome b5. Ce dernier est un cofacteur du P450c17 et stimule son activité
lyase empêchant ainsi les précurseurs d'aller vers la synthèse des glucocorticoïdes ou des
minéralocorticoïdes.
 On obtient plus de DHEA que d'androstenedione car il y a une expression relativement faible de la
déshydrogénase 3β HSD (le Km de cette enzyme est plus faible que celui de la P450c17).
La prégnenolone peut passer en progestérone sous l'action de la déshydrogénase ou peut passer en 17hydroxyprégnenolone sous l'action de la P450c17. Or l'activité enzymatique de la P450c17 est plus forte que celle
de la déshydrogénase, donc on obtient plus de DHEA qui est l'androgène surrénalien majeur.
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 De plus, dans cette zone l’expression des enzymes responsables de la synthèse des glucocorticoïdes et
minéralocorticoïdes (CYP450c21 et CYP450c11b) est faible.
 Il a la présence de la sulfotransferase (SULT2A1) qui permet la sortie de la DHEA sous forme de DHEAs.
Il s'agit d'une réaction réversible mais pas totalement car elles ne sont pas catalysées par les mêmes
enzymes. Il existe la sulfotransférase qui transforme au niveau surrénalien le DHEA en DHEAs, les
enzymes qui réalisent la réaction inverse sont les sulfatases (DHEAs → DHEA).
 - La DHEA est importante au niveau quantitatif, c'est l'hormone majeure d'un point de vue quantitatif.
La quantité d'androgènes (DHEA) synthétisée par la surrénale est plus importante que celle du cortisol.
 Chez la femme, la quantité des androgènes (androstenedione et testostérone) produits par les surrénales
est similaire à la quantité produite par les ovaires. Très important d'un point de vue clinique car lors d'une
hyperandrogénie chez une jeune femme, il faut toujours se demander si l'hyperandrogénie vient des
surrénales ou des ovaires (critères de différenciation).
 Rôle physiologique de la DHEA : Lors du
développement on a une étape essentielle
qui s'appelle l'adrénarche.
L’adrénarche correspond à l'augmentation
des androgènes surrénaliens ainsi qu'à
l'apparition de la pilosité au niveau des
aisselles. Cette étape précède la puberté et
est indispensable à sa bonne réalisation aussi
bien chez le garçon que chez la fille.
Ce phénomène est déclenché par la DHEA
(augmentation du taux de DHEA vers l'âge
de 10 ans). Par la suite, on a une diminution de la quantité de DHE. A à partir de 40-50 ans : c'est
l'adrénopause.
Adrénopause : « traiter » avec DHEA ?
Aux Etats-Unis la DHEA est considéré comme un complément alimentaire (et non comme un médicament, donc
non soumis à réglementation) les doses peuvent varier de 5 à 200mg, c'est « une hormone de jouvence ».
En effet quelques études montrent une amélioration du bien-être.
Cependant il n'y a aucune preuve de l’efficacité de la DHEA au moins chez une personne n’ayant pas une vraie
insuffisance surrénalienne. En France on peut donner de la DHEA mais seulement dans les insuffisances
surrénaliennes globales mais ce qui est discuté, c'est de prescrire de la DHEA.
En cas d’insuffisance surrénalienne : on doit donner du cortisol, parfois de l’aldostérone, mais il n'y a pas de
consensus sur la DHEA.
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c. Biosynthèse des glucocorticoïdes (cortisol)
La
biosynthèse
des
glucocorticoïdes a lieu dans la
zone fasciculée de la surrénale.
On passe de la prégnenolone à la
progestérone, 17OH-progestérone,
11-désoxycortisol et cortisol.
On a l'activité 17-hydroxylase de
la P450c17 avec une hydroxylation
en position 17, mais cette fois-ci
cette hydroxylation n'est pas suivie
par une coupure de la chaîne
latérale.
On a une 2ème activité :
hydroxylation en position 21 (21hydroxylase).
Et enfin une dernière hydroxylation en position 11 (11-hydroxylase) : on aboutit à la synthèse du cortisol, qui est
l'hormone active.
La mise en réserve ou inactivation du cortisol se fait sous forme de cortisone. La 11β hydroxylase, présente à
faible au niveau surrénalien, mais présente en plus grande quantité au niveau du foie permet de transformer le
cortisol (actif) en cortisone (inactive) formant des petits stocks. Cette réaction est réversible et permet de réguler
la quantité de cortisol sécrété.
Quelles sont les spécificités de cette zone fasciculée ?

On a une expression de P450c17 (comme dans la zone réticulée) mais il n'y a pas le cofacteur
cytochrome b5 (qui stimule l'activité lyase de l'enzyme), c'est pourquoi on a seulement un effet d'hydroxylation
en position 17 (17OH).

On a une expression de P450c21 (comme dans la zone glomérulée) mais l'isoforme présent dans la zone
fasciculée a un substrat préféré : la 17-hydroxyprogestérone (plutôt que la progestérone allant vers la synthèse
des minéralocorticoïdes).

Elle comprend l'isoforme spécifique
P450c11b (différent de l'isoforme présent
dans la zone glomérulée, ce qui explique
qu'il n'y ait pas de synthèse d’aldostérone).

Les récepteurs MC2R (récepteurs de
l’ACTH) sont présents en quantité
importante car la zone fasciculée est la zone
la plus soumise à la régulation par l’ACTH
(hormone hypophysaire qui contrôle la
synthèse de cortisol au niveau surrénalien).
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Concernant la P450c11 (11-hydoxylase) : il s'agit en fait de 2 enzymes différentes codées par 2 gènes différents
(évolution dans le génome humain : à l'origine il n'y avait qu'un seul gène, et durant l'évolution, l’organisme a
dupliqué ce gène pour aboutir actuellement aux CYP11B2 et CYP11B1, gènes très similaires à 98% et localisés
très proches dans le génome). Les deux enzymes sont environ de même taille, sont localisées dans la
mitochondrie :
 L'aldosynthase (P450c11AS) est exprimée dans la zone glomérulée, et régulée par la rénine. Elle
possède une triple activité : activité C11-hydroxylase, activité C18-hydroxylase et activité C18déshydrogénase.
 La P450c11β est surtout présente dans la zone fasciculée, elle est régulée par l’ACTH, et possède une
double activité : activité prédominante de la C11-hydroxylase++, et activité de la C18-hydroxylase faible.
Cette duplication est fonctionnelle : on a un gène fonctionnel avec une fonction d'un côté, et un autre gène
fonctionnel avec une autre fonction de l'autre côté.
d. Biosynthèse des minéralocorticoïdes (aldostérone)
La biosynthèse des minéralocorticoïdes a lieu
dans la zone glomérulée.
3 étapes successives constituent la chaîne de
synthèse de l'aldostérone :
On part de la progestérone, on a directement
une hydroxylation en position 21 (21hydroxylase) (pas de 17-hydroxylase).
On a ensuite sous l'effet de l'aldosynthase une
hydroxylation
en
position
11
(11hydroxylase).
Et la dernière étape, qui est spécifique, est
l'hydroxylation en position 18 suivie d'une
oxydation en position 18
permettant
d'obtenir l'aldostérone.
Les spécificités de la zone glomérulée :
 Il y a une absence d’expression de P450c17 (17-hydroxylase), ce qui permet de ne pas avoir de produits
allant vers la synthèse d'androgènes ou de cortisol.
 Elle comprend l'isoforme spécifique P450c11AS (aldosynthase : isoforme spécifique de la 11hydroxylase), avec son activité 18-hydroxylase et 18-oxydase.
 La zone glomérulée est peu régulée par l'ACTH, mais elle est régulée par le système rénine angiotensine :
elle comprend donc les récepteurs de l’angiotensine II.
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