Lire l`article complet

mise au point
Chimioprophylaxie du paludisme
pour les séjours de longue durée
en zone d’endémie
Malaria chemoprophylaxis for long-term travelers
T. Ancelle*
L
a chimioprophylaxie antipalustre n’est pas
aussi bien codifiée pour les séjours de longue
durée en zone d’endémie que pour les voyages
brefs, pour lesquels il existe un consensus général.
Les recommandations publiées dans le Bulletin
épidémiologique hebdomadaire (1), comme celles
édictées par les autres pays occidentaux, restent
très succinctes. L’objet de cet article est de dégager
quelques règles concrètes de chimioprophylaxie
antipalustre à appliquer lors d’un séjour de longue
durée, dépassant 6 mois.
Population cible
* Faculté de médecine Paris Descartes ; consultation des maladies tropicales et parasitaires, hôpital
Cochin, Paris.
Elle est constituée de quatre grandes catégories.
➤➤ Les expatriés pour raisons professionnelles, dans le
cadre d’études scientifiques, de campagnes militaires,
de missions humanitaires et religieuses, les membres
d’ONG. Ils restent généralement dans un lieu de résidence stable où les risques de transmission sont connus,
ont une assez bonne connaissance des risques et acceptent bien les recommandations médicales.
➤➤ Les voyageurs itinérants, type routard. Ils se
caractérisent plutôt par leur jeunesse, leur sousévaluation des risques, par des passages en zones
de transmission et de chloroquino-résistance différentes, par un éloignement des centres de soins et
par un bagage et un budget limités.
➤➤ Les étrangers retournant provisoirement dans
leur pays d’origine pour une visite familiale. Leur
budget est limité, ils ne sont pas conscients d’avoir
perdu leur immunité protectrice, dont bénéficient
leurs proches restés au pays, et éprouvent parfois
une certaine gêne à prendre pour eux-mêmes des
mesures préventives.
216 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXIII - n° 6 - novembre-décembre 2008 ➤➤ Le personnel aérien navigant. Ils connaissent
des expositions discontinues mais pendant de très
longues périodes, dans des destinations aléatoires ;
une vigilance maximale est nécessaire chez les
pilotes.
Risque de paludisme au cours
des séjours de longue durée
Données statistiques générales
Environ 14 % à 16 % des cas de paludisme d’importation répertoriés chez des voyageurs originaires
de pays non endémiques sont observés chez des
personnes ayant séjourné plus de 6 mois en zone
d’endémie (2, 3). Ces chiffres sont sous-estimés
en raison des cas traités sur place. On estime
qu’environ 30 % des expatriés en zone d’endémie
contractent un paludisme dans les 2 ans suivant
leur installation (4, 5). Le risque de contracter un
paludisme augmente avec la durée d’exposition (4),
sans contre-effet dû à l’acquisition d’une éventuelle
immunité. Chez les expatriés, le risque de paludisme
est multiplié par un facteur 4 à 10 en l’absence de
chimioprophylaxie (6, 7).
En France, la létalité du paludisme s’élève à 10,1 décès
pour 1 000 expatriés ayant contracté un paludisme à
Plasmodium falciparum (8), quelle que soit la durée
du séjour. Elle est 3 fois plus élevée chez les Européens non immuns que chez les Africains, qu’ils
soient migrants récents ou de retour de voyage. La
longueur du séjour d’un expatrié initialement non
immun n’assure aucune garantie de protection visà-vis de la gravité de la maladie.
Résumé
Cet article passe en revue les risques de paludisme en fonction des groupes cibles et des zones géographiques, les effets
indésirables des médicaments antipaludiques observés au cours des prises de longue durée, les méthodes de remplacement
(autotraitement, autodiagnostic) et les stratégies de chimioprophylaxie en fonction des caractéristiques du séjour, chez l’adulte,
l’enfant et la femme enceinte. Une observance parfaite étant impossible, il importe d’informer le voyageur ou l’expatrié sur les
risques réels de paludisme dans les zones où il va résider et sur leur évolution saisonnière. Lorsque ces risques sont faibles, il est
possible de proposer un arrêt de la chimioprophylaxie. Les modalités de diagnostic et de traitement d’un accès palustre doivent
être longuement expliquées lors de la consultation avant le départ, qui doit devenir un véritable entretien de formation.
Risques liés à la zone d’endémie
Les risques les plus élevés sont observés en Afrique
subsaharienne, d’où proviennent près de 95 % des
cas de paludisme d’importation observés en France.
L’Inde et le sous-continent indien sont des zones
à risque moyen. L’Amérique centrale, l’Amérique
du Sud et l’Asie du Sud-Est sont des zones à risque
faible, même si certaines régions sont à haut risque,
comme l’Amazonie.
Risques liés à la densité vectorielle
Le risque de contracter le paludisme varie aussi très
fortement à l’intérieur même d’une zone d’endémie.
Cette variation est proportionnelle au taux de
piqûres infectantes, lié à la densité des anophèles,
qui croît avec l’éloignement des centres urbains (9).
En Afrique le taux d’attaque est 20 à 30 fois plus
important en zone rurale qu’au centre des villes
(10). Les risques croissent également en fonction
du climat : quasiment nuls à la saison sèche en
savane aride, ils sont multipliés par un facteur 10
à la saison des pluies en zone de savane humide et
en zone forestière. À l’intérieur d’un même “faciès”
épidémiologique, la transmission peut varier fortement en fonction de micro-environnements.
Schémas de chimioprophylaxie
La chimioprophylaxie antipalustre prescriptible en
France repose sur 5 médicaments : la chloroquine
(Nivaquine®), l’association chloroquine-proguanil
(Savarine®), la méfloquine (Lariam®) , le monohydrate
de doxycycline (Doxypalu® ou génériques) et l’association atovaquone-proguanil (Malarone®). L’association
sulfadoxine-pyriméthamine (Fansidar®), le proguanil
seul (Paludrine®) et l’amodiaquine (Flavoquine®) ne
sont plus indiqués. La primaquine n’a pas d’autorisation de mise sur le marché (AMM) en France. Les
autres antipaludiques (quinine, artémisinine, etc.) ont
des propriétés pharmacodynamiques qui ne sont pas
compatibles avec les contraintes de la prophylaxie.
Le choix d’un antipaludique dépend de la chimiorésis-
Tableau I. Schémas de chimioprophylaxie antipaludique (1, 29).
Zone
Molécules
Âge1
Posologie (mg)
Nom commercial
Retour2
Femme enceinte
Limité3
1
Chloroquine
A
E
100/j
1,5/kg/j
Nivaquine®
4 sem.
OK
2
Chloroquine proguanil
A
E
100/j-200/j
1,5/kg/j et 3/kg/j
Savarine®
Nivaquine® et
Paludrine®
4 sem.
OK
2 et 3
Atovaquone proguanil
A
250/j-100/j
Malarone®
7j
Possible
11 kg4
E
62,5/j-25/j
Malarone®
3
Doxycycline
A
100/j
4 sem.
Non
8 ans
E
100/j ou 50 /j si < 40 kg
Doxypalu®,
génériques5
3
Méfloquine
A
250/semaine
Lariam®6
3 sem.
Possible
15 kg7
E
5/kg/semaine
1, 2 et 3 Primaquine8
A
E
30/j
0,5/kg/j
1 sem.
Non
Mots-clés
Paludisme
Chimioprophylaxie
Antipaludiques
Longs séjours
Highlights
This paper reviews the risks
of malaria according to target
groups and geographical areas,
the side effects associated with
the prolonged use of antimalarial drugs, the alternatives
(self-treatment, self-diagnosis),
and strategies for chemoprophylaxis according to the characteristics of the long-term stay,
in adults, children and pregnant
women. A perfect compliance
is impossible to achieve. It is
thus important to inform the
traveler or expatriate about the
real risks of malaria in areas
where he will reside and its
seasonal patterns. Where the
risks are low, it is possible to
propose a discontinuation of
chemoprophylaxis. The methods
of diagnosis and treatment of
malaria must be explained
during the consultation before
departure, which must become
a real training session.
Keywords
Malaria
Chemoprophylaxis
Long-term travel
enfant
1. A : adulte, E : enfant. 2. Prolongation du traitement après le retour. 3. Limite inférieure d’âge ou de poids. 4. La Malarone® peut
être prescrite hors AMM à partir de 5 kg (½ cp pédiatrique/j de 5 à 7 kg et ¾ de cp pédiatrique/j de 7 à 11 kg) [24, 34, 43]. 5. Il existe de
nombreux génériques de monohydrate de doxycycline (Tolexine®, Granudoxy®, etc.). Seul le Doxypalu® possède l’AMM pour l’indication
de chimioprophylaxie antipaludique. 6. S’il s’agit de la première cure, commencer les prises 10 jours avant le départ pour vérifier la bonne
tolérance sur deux prises hebdomadaires. Pour un long séjour, on peut proposer 3 prises avant le départ, soit un début 17 jours avant. 7. Les
auteurs britanniques l’autorisent à partir de 6 kg (¼ cp à 250 mg/sem. de 6 à 15,9 kg) [4]. Les auteurs américains préconisent la dose de 5 mg/
kg/sem. en dessous de 9 kg quel que soit le poids (29). 8. Ce produit ne possède pas l’AMM en France. Prescriptible sous ATU en traitement
curatif, il est commercialisé dans de nombreux pays. Les auteurs américains admettent son utilisation en prophylaxie lorsque les autres produits sont contre-indiqués, et sous réserve de consultation spécialisée. Il est contre-indiqué en cas de déficit en G6PD, à vérifier avant usage.
Posologie d’après Hill et al. (29).
La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXIII - n° 6 - novembre-décembre 2008 | 217
mise au point
Chimioprophylaxie du paludisme pour les séjours
de longue durée en zone d’endémie
tance de P. falciparum vis-à-vis de la chloroquine et des
autres antipaludiques. Les pays d’endémie se répartissent
en 3 zones en fonction de la chloroquino-résistance (CR) ;
absence de CR présence de CR ou prévalence élevée
de CR et multirésistance (1). Le tableau I, page 217
résume les différents schémas de chimioprophylaxie
chez l’adulte et l’enfant en fonction de ces zones.
Effets indésirables des antipaludiques en prise prolongée
Chloroquine
Utilisé depuis plus de 50 ans, en chimioprophylaxie
du paludisme ou, à des doses plus fortes, dans le traitement du lupus et d’autres maladies systémiques,
ce produit bénéficie du recul le plus grand. Sa tolérance est excellente aux doses usuelles. Les mentions
légales n’indiquent pas de limite de durée d’utilisation.
Cependant, le risque de toxicité rétinienne apparaît
à partir d’une dose totale cumulée de 100 g, ce qui
correspond à une durée continue d’utilisation de 3 à
6 ans (selon la dose hebdomadaire, qui va de 300 à
600 mg/­semaine). Lorsque cette dose cumulée est
atteinte, il est recommandé de pratiquer un examen
de contrôle ophtalmologique bisannuel (10).
Proguanil
Utilisé depuis plus de 40 ans, le proguanil bénéficie
aussi d’un grand recul. La tolérance est bonne. Les
effets indésirables à type d’intolérance gastrique et
d’aphtose cèdent en général avec la durée. Aucune
des études réalisées, dont la plus significative portait
sur 96 personnes-années, n’a montré d’effets indésirables liés à la durée du traitement (11).
Savarine®
Il n’y a pas de limite de durée d’utilisation pour cette
association de la chloroquine et du proguanil. Les
effets indésirables propres à l’association (douleurs
abdominales) n’ont pas été reliés à la durée d’utilisation (12, 13).
Méfloquine
Les mentions légales n’indiquent pas de limite de
durée d’utilisation. Le recul le plus long publié porte
sur une période de 2,5 ans (13). On retrouve 7 cas de
survenue d’effets sévères pour 1 000 utilisateurs (14).
218 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXIII - n° 6 - novembre-décembre 2008 Les effets neuro-psychiatriques – principalement des
syndromes psychotiques et des crises d’angoisse
aiguë (17) – sont les plus fréquents, avec 1 cas sévère
pour 100 000 personnes-semaines (15, 16). Le risque
est plus élevé chez les femmes et en cas d’antécédents psychiatriques (18). Les effets apparaissent
précocement. La survenue d’effets tardifs est peu
probable si la tolérance a été bonne en début de
cure (13).
Doxycycline
Les risques de photosensibilisation ont été démontrés lors de prescription de longue durée (60 mois) à
des doses de 200 mg/j (19). Des études portant sur
des périodes de 1 an montrent une bonne tolérance
aux doses prophylactiques (100 mg/j) dans plus de
95 % des cas (20).
Atovaquone
Son utilisation en longue durée a été étudiée chez
des sujets atteints de sida dans la prophylaxie de
la pneumocystose et d’autres infections. Plusieurs
essais avec un recul de 6 mois à 3 ans (21-23)
montrent des fréquences d’effets indésirables obligeant à arrêter le traitement dans 19 à 24 % des cas
(22), mais à des doses 3 à 6 fois plus élevées que les
doses prophylactiques antipaludiques.
Malarone®
La durée d’administration maximale de l’association
atovaquone-proguanil est limitée à 3 mois dans
l’AMM française ; il n’y a pas de limite aux ÉtatsUnis (24). Trois essais contrôlés évaluant l’utilisation
combinée des deux molécules à des doses utilisées
pour la prévention du paludisme sur des périodes de
20 à 34 semaines ont montré une excellente tolérance (25-27). Néanmoins, la Malarone® est associée
dans 12 % des cas à des effets indésirables modérés
à type de vertiges et d’insomnie, nécessitant l’arrêt
de la prophylaxie chez 2,4 % des voyageurs (28).
Primaquine
La primaquine, non autorisée en France, est considérée par les auteurs américains (29) comme efficace et sans danger chez les patients ne présentant
pas de déficit en G6PD. Elle a une action radicale
sur les stades intrahépatiques. L’indication de sa
prescription réside plutôt dans le “déparasitage” du
retour, notamment après les séjours en zone d’en-
mise au point
démie à P. vivax. Un essai portant sur une période
de 52 semaines conclut à une bonne tolérance du
produit malgré une méthémoglobinémie moyenne
de 5,8 % à 50 semaines, diminuant de moitié dans
les 7 jours suivant l’arrêt de la prophylaxie (30).
De façon générale, le risque de survenue d’effets
indésirables dus à un antipaludéen plafonne au bout
d’un certain temps (4). En dehors de l’effet cumulatif
de la chloroquine, il n’y a pas d’augmentation de la
fréquence des effets indésirables en fonction de la
durée d’utilisation pour l’ensemble des molécules
utilisées à des doses de chimioprophylaxie. Dans les
zones de forte transmission, le risque de contracter
un paludisme reste beaucoup plus élevé que le risque
d’effets indésirables (31).
Attitudes et pratiques
de prévention et de traitement
du paludisme chez les expatriés
Spécificité de la population
Les expatriés appartiennent à une communauté
restreinte, souvent privée de référents médicaux
spécialisés et échangeant des informations en circuit
fermé. Progressivement, les conseils du prescripteur
vu en France avant le départ s’estompent, et les stratégies adoptées se calquent sur celles de l’entourage
local. Les expatriés ont en outre la possibilité de
se procurer des médicaments antipaludiques non
commercialisés en France, mais autorisés par les
autorités sanitaires d’autres pays. Il est donc nécessaire, pour le prescripteur, de connaître l’existence
de ces produits et d’informer le patient de leurs
caractéristiques. Il est prudent d’avertir également
le patient de l’existence de nombreuses contrefaçons
et de leurs dangers : absence de molécule active, date
de péremption dépassée, dosage erroné, adjuvants
toxiques ou allergisants, etc.
Observance
Elle est faible chez les voyageurs au long cours (32)
et diminue au cours du temps, s’effondrant à 29 %
chez les sujets effectuant des séjours de plus de
3 mois (33). Les causes de mauvaise observance
sont diverses (tableau II). L’abandon est encore
plus fréquent lorsque la prophylaxie est quotidienne
plutôt qu’hebdomadaire. En prenant acte de ce
phénomène, il est préférable, lors de la consultation
du départ, d’adopter une attitude réaliste et adaptée,
plutôt que d’appliquer avec rigidité un schéma qui
a toutes les chances de ne pas être suivi.
Autotraitement
ou traitement de réserve
Il s’agit du traitement décidé par le malade lui-même
ou par son entourage lorsqu’un accès de paludisme
est suspecté. Cette attitude est admise lorsqu’il est
impossible pour le malade d’être pris en charge par une
structure médicale dans les 24 heures suivant le début
d’un accès présumé et pour toutes les personnes qui
ne prennent pas de chimioprophylaxie et qui vivent
en zone d’endémie, quel que soit le niveau de risque.
L’autotraitement (tableau III, page 222) ne se conçoit
que par la prise, par voie orale, de médicaments d’action rapide, et vis-à-vis desquels les résistances sont
encore rares (atovaquone-proguanil, méfloquine,
artésunate-luméfantrine, quinine). Le patient doit
avoir sous les yeux l’ordonnance lui rappelant le
nombre de comprimés à prendre à chaque prise et les
conditions d’administration. Si le patient est déjà sous
chimioprophylaxie, il est logique et impératif qu’il
utilise un autre produit ; mais la Malarone® pourrait
être mise en échec chez des patients sous Savarine®
et l’halofantrine n’est pas recommandée en cas de
prise de méfloquine (résistances croisées). L’autotraitement est une attitude rationnelle et efficace mais
ses dangers sont nombreux (tableau IV, page 222).
Dès que la situation le permet, tout autotraitement
doit être complété par une consultation médicale,
ayant pour but d’évaluer son efficacité, de vérifier
a posteriori la nature palustre de l’accès (sérologie,
Tableau II. Causes de mauvaise observance d’une chimioprophylaxie de longue durée.
• Raisons justifiées
– Effets indésirables réels, cumulatifs pour certaines molécules (chloroquine)
– Coût élevé
– Absence de disponibilité des produits dans la région de résidence
– Limites de durée de prise selon les mentions légales (AMM)
– Recours à l’autotraitement en cas de crise
– Efficacité imparfaite (de 75 % à 95 % selon Chen et al. [32])
• Mauvaise information
– Difficulté d’évaluation du rapport bénéfices/risques
– Méconnaissance du risque de paludisme en zone de faible incidence
– Effets indésirables supposés, attribués à cause de symptômes dus à d’autres facteurs
– Survenue d’accès palustre chez des proches sous chimioprophylaxie
– Doutes sur l’efficacité, alimentés par des accès fébriles faussement étiquetés comme accès palustre
– Croyance en une meilleure immunité acquise en l’absence de chimioprophylaxie
– Avis divergents des médecins sur l’efficacité et les effets indésirables
– Avis fantaisistes glanés sur les forums Internet
• Attitudes néfastes
– Lassitude due à l’astreinte de prises régulières
– Insouciance quant au risque réel
– Mimétisme avec l’attitude de l’entourage indigène immun
– Refus de contrôles sanguins réguliers pour vérifier les fonctions hépatiques
La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXIII - n° 6 - novembre-décembre 2008 | 219
mise au point
Chimioprophylaxie du paludisme pour les séjours
de longue durée en zone d’endémie
Tableau III. Posologie des traitements de réserve du paludisme simple chez l’adulte.
Nom
commercial
DCI
Dosage
en mg/cp
Posologie adulte en comprimés
pour un poids de 60kg
Grossesse
Malarone®
Atovaquone-proguanil
250-100
4/j x 3 j
Oui 2e ligne
Lariam®
Méfloquine
250
3 à H0 + 2 à H8 + 1 à H161
Oui 2e ligne
Riamet®2
Artéméther-luméfantrine
20-120
4 à H0, H8, H24, H36, H48, H60
Non
Surquina®
Quinimax®4
Quinine3
Quinine3
250
500
2 x 3/j x 7 j
1 x 3/j x 7 j
Oui
Oui
Halfan®5
Halofantrine
250
2 à H0,H6, H12 + 2e cure à J7
Non
1. Si poids < 60 kg, ne pas administrer le dernier comprimé (H16). 2. Disponible dans de nombreux pays sous le nom de Coartem®. 3. 8 mg/kg
de quinine base toutes les 8 heures, soit 24 mg/kg/j. Ne pas dépasser 2,5 g/j. 4. Le dosage du Quinimax® comprend le total de l’ensemble
des alcaloïdes, soit pour un comprimé à 500 mg : quinine 480 mg, quinidine 13,2 mg, cinchonine 3,4 mg et cinchonidine 3,4 mg. Les autres
quinines utilisables par voie orale disponibles dans le commerce sont peu recommandées en autotraitement en raison de la difficulté d’adapter
la posologie en quinine base, dont la teneur varie en fonction des sels (quinine chlorhydrate Lafran® 1 cp à 500 mg = 449,50 mg de quinine
base ; quinine sulfate Lafran® 1 cp à 500 mg = 414 mg de quinine base). 5. Non indiqué a priori en autotraitement en raison du risque de
mort subite dû à l’allongement de l’intervalle QT chez les sujets prédisposés. Il est impératif de réaliser un électrocardiogramme préalable pour
vérifier la conduction auriculo-ventriculaire. Les modalités de la seconde cure (dose réduite) ne sont pas codifiées.
Tableau IV. Le traitement de réserve (ou autotraitement).
• Critères de choix
Absence de structure médicale accessible en moins de 24 heures
Zone de faible transmission à P. falciparum (Asie, Amérique, Inde du Nord et du Sud)
Zones d’endémie exclusive à P. vivax (Proche-Orient et Moyen-Orient)
Intersaisons à transmission diminuée
Expositions répétitives et fragmentées (personnel navigant)
Patient adulte, responsable, avec éducation préalable
Prescription écrite et détaillée
• Avantages
Diminution de l’imprégnation médicamenteuse
Diminution des effets indésirables cumulatifs
Coût très inférieur à celui de la chimioprophylaxie
Solution de remplacement d’une chimioprophylaxie impossible
• Inconvénients
Effets indésirables des fortes doses
Risque de retard au diagnostic de paludisme
Risque de faux diagnostic de paludisme et d’utilisation abusive
Méconnaissance d’une autre pathologie grave nécessitant une prise en charge rapide (fièvre
hémorragique, typhoïde, amibiase tissulaire, etc.)
Dosages mal adaptés, sous-dosage, surdosage
Inefficacité en cas de vomissements
Malabsorption de la Malarone®, si la prise n’accompagne pas un repas
Résistance locale au produit
test immunochromatographique) et de rechercher
d’autres causes si les symptômes persistent.
Chez l’enfant, sauf en cas de force majeure, l’autotraitement ne doit pas être conseillé aux parents comme
attitude systématique préalablement à un séjour.
L’autotraitement est actuellement recommandé
comme stratégie de remplacement de la chimioprophylaxie par les autorités sanitaires suisses et allemandes pour les séjours en zone de faible risque d’Asie
du Sud-Est et d’Amérique centrale et australe.
Autodiagnostic
Il existe sur le marché des trousses de diagnostics rapide
par immunochromatographie. Très maniables et peu
encombrants, ces tests ont des performances suffisam-
222 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXIII - n° 6 - novembre-décembre 2008 ment élevées en termes de sensibilité (> 90 %) et de
spécificité (> 95 %) [29] pour être utilisés maintenant
dans de nombreux dispensaires de zones d’endémie et
en complément au frottis et à la goutte épaisse dans
les laboratoires équipés. Néanmoins, leur utilisation par
des novices est loin d’être satisfaisante. La plupart du
temps, l’utilisateur isolé est en situation de stress dû à la
fièvre, aux céphalées, aux frissons, et ces circonstances
ne favorisent pas la réalisation de gestes techniques
précis ni une interprétation correcte. Par ailleurs, les
composés du test risquent de s’altérer s’ils sont conservés
dans de mauvaises conditions. Ces raisons ont conduit
à ne pas recommander leur pratique en autodiagnostic
(34). Néanmoins, il ne faut pas les rejeter totalement,
surtout dans les situations d’isolement de longue durée.
Les arguments en faveur de leur utilisation sont la stabilité du lieu de résidence qui permet la conservation des
trousses au froid ; la possibilité de faire réaliser le test
par l’entourage familial ou professionnel du malade ;
et surtout la formation initiale précédant le départ, qui
peut être réalisée dans le cadre du service médical de
l’entreprise. Ces tests sont disponibles dans la plupart
des pays européens et au Canada.
Quelle stratégie
de chimioprophylaxie pour
un séjour de longue durée ?
Les attitudes de prévention sont extrêmement
diverses selon les pays. La Suisse, l’Allemagne et
la Grande-Bretagne ont adopté le principe de ne
plus préconiser de chimioprophylaxie systématique
dans les zones de faible risque, considérant que le
risque d’effets indésirables des médicaments est
plus élevé que le risque de paludisme (29). Des
auteurs de plusieurs pays européens regroupés
mise au point
autour du réseau TropNet Europ ont récemment
proposé d’abandonner la chimioprophylaxie systématique pour les voyageurs en Inde, au Pakistan, au
Bangladesh et au Sri Lanka (35). La même attitude
a été proposée pour la plupart des pays d’Amérique
centrale et du Sud (hormis la Guyane et le Surinam)
[36]. À l’inverse, les recommandations américaines
préconisent une chimioprophylaxie systématique
quel que soit le risque. En France, les recommandations du Bulletin épidémiologique hebdomaire de
2008 (1) préconisent, pour les premiers séjours, une
chimioprophylaxie adaptée à la zone, pendant les
6 premiers mois, dans les pays où elle est recommandée pour les séjours brefs et, ensuite, de moduler
la prise ou de l’interrompre en fonction des risques.
Les propositions qui suivent sont des tentatives
d’approche pragmatique et ne font pas l’objet d’un
consensus formel.
Dans les villes
et zones sans transmission
La liste des pays indemnes de transmission palustre
peut être consultée sur les sites internet spécialisés
(1, 37). En outre, dans de nombreux pays d’endémie,
il existe des villes ou des zones entières où l’absence
de transmission locale est avérée. Des informations
plus fines sur ces zones peuvent être trouvées dans des
documents de référence (4, 38, 39). Il est donc légitime de ne prendre aucune chimioprophylaxie en cas
de séjour limité à ces lieux. Cette attitude peut être
adoptée également dans les pays à très faible risque
de transmission. En cas de voyage à l’extérieur de ces
zones, il est nécessaire de prendre une chimioprophylaxie classique de court séjour, en respectant les
durées de prise après le retour en zone protégée.
Dans les zones de transmission
saisonnière
Une chimioprophylaxie saisonnière ne se conçoit que
dans les zones de transmission fortement contrastée,
où la transmission disparaît presque complètement
pendant les saisons sèches. Cette stratégie nécessite
une connaissance du terrain et doit s’appuyer sur les
études épidémiologiques locales. Les sites de l’International Association for Medical Assistance to Travellers (IAMAT) [40] ou de l’Atlas du risque de la malaria
en Afrique (MARA/­ARMA) [41] permettent d’obtenir
une information précise sur les saisons à risque de
transmission. Mais ces informations reposent sur des
modèles théoriques, et la réalité du terrain peut varier
de façon aléatoire. Il ne faut pas arrêter la chimioprophylaxie saisonnière avant au moins 1 mois après la fin
de la période de transmission, et il faut la reprendre
sans tarder dès la reprise. Cette pratique nécessite le
plus haut degré d’éducation du patient.
Dans les zones de transmission pérenne
et à risque élevé de transmission
On peut distinguer deux périodes, avant et après
le 6e mois de séjour.
➤➤ Pendant les six premiers mois du séjour, un
consensus général préconise une chimioprophylaxie
systématique. Compte tenu des zones de résistance,
toutes les molécules du tableau I peuvent être prescrites pendant cette période. Le dépassement de
prise de Malarone® au-delà de 3 mois est admis,
bien que hors AMM, la seule limite étant son coût
prohibitif (environ 120 € par mois).
➤➤ Au-delà de 6 mois, plusieurs attitudes peuvent
être adoptées :
– soit continuer la chimioprophylaxie systématique, en proposant un contrôle médical annuel au
moment d’un renouvellement, avec bilan clinique et
biologique. Mieux vaut choisir le produit pour lequel
on prévoit la meilleure observance par le patient
(coût faible, simplicité de prise) que le produit
théoriquement le plus efficace. L’alternance entre
différents produits réduit les risques d’effets indésirables cumulatifs. En cas d’intolérance à un produit,
on changera de molécule en respectant les zones
de résistance, un antipaludique efficace en zone n
(2 ou 3) l’étant a fortiori en zone n-1 (1 ou 2). En
cas d’impossibilité d’utiliser un produit adapté à la
zone 3, il est raisonnable d’utiliser l’association chloroquine-proguanil, encore efficace sur une certaine
proportion de souches de Plasmodium (31) ;
– soit interrompre la chimioprophylaxie. Cette attitude peut être suivie sans trop de risque dans les pays
à niveau moyen de transmission (Amérique latine,
Asie) [4,38]. Dans les pays à niveau élevé de transmission, l’arrêt de la chimioprophylaxie nécessite la
plus grande vigilance : identification préalable d’un
médecin local ou d’une structure de soins capable
d’une prise en charge efficace et précoce, consultation dès la moindre poussée fébrile, traitement de
réserve à disposition en permanence, protections
antivectorielles strictes. Toutes ces mesures sont à
renforcer lors des différents déplacements hors du
domicile habituel, au cours desquels une reprise de
la chimioprophylaxie peut être envisagée.
La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXIII - n° 6 - novembre-décembre 2008 | 223
mise au point
Chimioprophylaxie du paludisme pour les séjours
de longue durée en zone d’endémie
Dans les régions d’endémie
à P. vivax et P. ovale
Dans les régions d’endémie exclusive à P. vivax ou
P. ovale, il est raisonnable de s’abstenir de chimioprophylaxie longue et de se contenter de traiter
les accès. Les auteurs américains préconisent la
pratique d’une “chimioprophylaxie finale” par la
primaquine pendant une semaine après le retour
(32, 39) [tableau I].
Éducation du patient
avant le départ
La consultation précédant un départ pour un long
séjour doit être une véritable séance d’éducation,
expliquant la physiopathogénie du paludisme,
le mode de contamination, leurs conséquences
pratiques en termes de prévention, la gravité de
l’infection à P. falciparum, ses grandes manifestations cliniques et la rapidité évolutive de la maladie
nécessitant une prise en charge précoce. Il est utile
de faire comprendre qu’aucune chimioprophylaxie, même correctement suivie, n’est efficace à
100 %. Si un traitement de réserve est prescrit, ses
limites et ses dangers doivent être soigneusement
détaillés.
Terrains particuliers
Femmes enceintes
Si une femme est enceinte avant son départ, les
recommandations, conseils de prudence et contreindications des antipaludiques sont les mêmes que
pour les voyages brefs. Le problème principal réside
dans la survenue d’une grossesse au cours du séjour.
Il est impératif qu’une femme enceinte ne pouvant
pas revenir en France bénéficie du maximum de
protection antivectorielle et d’une chimioprophylaxie
efficace. Si celle-ci avait été interrompue, elle doit
être reprise pour la durée de la grossesse, même hors
des zones de transmission élevée. Chloroquine et
proguanil sont autorisés sans restriction. En zone 3,
bien qu’elles ne soient pas formellement conseillées,
la méfloquine et l’atovaquone-proguanil peuvent
être utilisées quel que soit le terme de la grossesse
si le risque de paludisme est élevé (42). La doxycycline est formellement contre-indiquée à partir
du 2e trimestre de la grossesse et déconseillée au
1er trimestre.
224 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXIII - n° 6 - novembre-décembre 2008 Enfants
La prophylaxie de longue durée n’entraîne pas
d’effets indésirables plus fréquents ou plus graves
chez l’enfant que chez l’adulte. La méfloquine et la
Malarone® peuvent être utilisées hors AMM chez les
enfants en bas âge (voir doses et limites de poids
dans le tableau I).
Si la chimioprophylaxie est interrompue, il faut s’assurer que l’enfant puisse être pris en charge médicalement (laboratoire diagnostique, traitement)
très rapidement. L’autotraitement, non évalué chez
l’enfant, est déconseillé a priori et seulement utilisable en cas de force majeure.
Conclusion
La prophylaxie antipalustre pour un séjour de
longue durée est encore mal codifiée, et le juste
milieu entre négligence et excès de précaution est
difficile à trouver. La prescription de la chimioprophylaxie chez les voyageurs au long cours est
un acte qui doit être individualisé, au cours d’une
consultation spécialisée. Les effets indésirables des
produits imposent une réflexion et un calcul des
rapports bénéfices/risques. La connaissance fine
des risques de transmission dans le lieu de séjour
et les méthodes de protection antivectorielle bien
appliquées permettent de réduire la prescription
systématique et indifférenciée. En revanche, il est
des situations où le risque est tel qu’il est nécessaire
de se protéger par des médicaments. Quoi qu’il en
soit, la recommandation la plus efficace reste la
formation du sujet sur les risques encourus et sur
l’attitude à tenir en fonction de son environnement.
En définitive, il vaut mieux une absence de chimioprophylaxie bien assumée par un sujet responsable
et informé des risques qu’il court, connaissant bien
les signes annonciateurs d’un accès et maîtrisant
les modalités d’un traitement présomptif, qu’une
confiance aveugle dans la protection incomplète
apportée par une chimioprophylaxie négligente et
irrégulière. ■
Retrouvez les références bibliographiques
sur le site : www.edimark.fr
Chimioprophylaxie du paludisme pour les séjours
de longue durée en zone d’endémie
mise au point
Références bibliographiques
1. Recommandations sanitaires pour les voyageurs 2008. BEH
2008;25-26:225-36. www.invs.sante.fr/beh/2008/25_26/
beh_25_26_2008.pdf
2. Legros F, Vaugier I, L’Mimouni B, Arnaud A, Danis M.
Rapport d’activité 2005 (données 2004) CNREPIA 2005
www.med.univ-angers.fr/anofel/cnrepia/B18.pdf
3. Leder K, Black J, O’Brien D et al. Malaria in travelers: a
review of the GeoSentinel surveillance network. Clin Infect
Dis 2004;39:1104-12.
4. Chiodini P, Hill D, Lalloo D et al. Guidelines for malaria
prevention in travellers from the United Kingdom. Health
Protection Agency (Royaume-Uni), 2007. www.hpa.org.uk/
publications/2006/Malaria/Malaria_guidelines.pdf
5. Hughes C, Tucker R, Bannister B et al. Malaria prophylaxis for long-term travelers. Commun Dis Public Health
2003;6:200-8.
6. Adera T, Wolfe MS, McGuire-Rugh K, Calhoun N, Marum L.
Risk factors for malaria among expatriates living in Kampala,
Uganda: the need for adherence to chemoprophylactic
regimens. Am J Trop Med Hyg 1995;52:207-12.
7. Blanke CH. Increased malaria-morbidity of long-term
travelers due to inappropriate chemoprophylaxis recommendations. Trop Doct 2003;33:117-9.
8. Legros F, Bouchaud O, Ancelle T et al. Risk factors for
imported fatal Plasmodium falciparum malaria, France,
1996-2003. EID 2007;13:883-8. www.cdc.gov/eid.
9. Gazin P. Le paludisme dans les grandes villes d’Afrique
noire. Afrique Médecine et Santé 1990;49:22.
10. Toovey S, Moerman F et Van Gompel A. Special infectious
disease risks of expatriates and long-term travelers in tropical
countries. Part I: Malaria. J Travel Med 2007;14:42-9.
11. Saraux A, Taelman H, Van der Struyft P, Dabis F. Effectiveness of long-term malaria chemoprophylaxis among
French expatriates residing in Rwanda. Ann Soc Belg Med
Trop 1992;72:225-7.
12. Gozal D, Hengy C, Fadat G. Prolonged malaria prophylaxis with chloroquine and proguanil (chloroguanide) in a
nonimmune resident population of an endemic area with
a high prevalence of chloroquine resistance. Antimicrob
Agents Chemother 1991;35:373-6.
13. Lobel HO, Miani M, Eng T et al. Long-term malaria
prophylaxis with weekly mefloquine. Lancet 1993;341:84851.
14. Barrett PJ, Emmins PD, Clarke PD, Bradley DJ. Comparison of adverse events associated with use of mefloquine
and combination of chloroquine and proguanil as antimalarial prophylaxis: postal and telephone survey of travellers.
Br Med J 1996;313:525-8.
15. Croft AM , World MJ. Neuropsychiatric reactions with
mefloquine chemoprophylaxis. Lancet 1996;347:326.
16. Steffen R, Fuchs E, Schidknecht J et al. Mefloquine
compared with other malaria chemoprophylactic regimens in
tourists visiting East Africa. Lancet 1993;341:1299-303.
17. Meier CR, Wilcock K, Jick SS. The risk of severe depression,
psychosis or panic attacks with prophylactic antimalarials.
Drug Saf 2004;27:203-13.
18. Van Riemsdijk MM, Sturkenboom MC, Pepplinkhuizen L
et al. Mefloquine increases the risk of serious psychiatric
events during travel abroad: a nationwide case-control study
in the Netherlands. J Clin Psychiatry 2005;66:199-204.
19. Raoult D, Houpikian P, Tissot Dupont H et al. Treatment
of Q fever endocarditis: comparison of 2 regimens containing
doxycycline and ofloxacin or hydroxychloroquine. Arch
Intern Med 1999;159:167-73.
20. Shanks GD, Roessler P, Edstein MD et al. Doxycycline
for malaria prophylaxis in Australian soldiers deployed to
United Nations missions in Somalia and Cambodia. Mil Med
1995;160:443-5.
21. El-Sadr WM, Murphy RL, Yurik TM et al. Atovaquone
compared with dapsone for the prevention of Pneumocystis
carinii pneumonia in patients with HIV infection who cannot
tolerate trimethoprim, sulfonamides, or both. N Engl J Med
1998;339:1889-95.
22. Chan C, Montaner J, Lefebvre EA et al. Atovaquone
suspension compared with aerosolized pentamidine for
prevention of Pneumocystis carinii pneumonia in human
immunodeficiency virus-infected subjects intolerant of
trimethoprim or sulfonamides. J Infect Dis 1999 ;180:36976.
23. Hughes WT, Dankner WM, Yogev R et al. Comparison
of atovaquone and azithromycin with trimethoprimsulfamethoxazole for the prevention of serious bacterial
infections in children with HIV infection. Clin Infect Dis
2005;40:136-45.
24. Boggild AK, Parise ME, Lewis LS, Kain KC. Atovaquoneproguanil: report from the CDC expert meeting on malaria
chemoprophylaxis. Am J Trop Med Hyg 2007;72:208-23.
25. Ling J, Baird JK, Fryauff DJ et al. Randomized, placebocontrolled trial of atovaquone/proguanil for the prevention
of Plasmodium falciparum or Plasmodium vivax malaria
among migrants to Papua, Indonesia. Clin Infect Dis
2002;35:825-33.
26. Petersen E. The safety of atovaquone/proguanil in longterm malaria prophylaxis of nonimmune adults. J Travel Med
2003;10(Suppl. 1):S13-S15.
27. Overbosch D. Post-marketing surveillance: adverse
events during long-term use of atovaquone/proguanil
for travelers to malaria-endemic countries. J Travel Med
2003;10(Suppl. 1):S16-S20.
28. Van Genderen PJJ, Koene HRA, Spong K, Overbosh
D. Atovaquone-proguanil versus mefloquine for malaria
prophylaxis in nonimmune travelers: results from a rando-
mized, double-blind study. J Travel Med 2007;14:92-5.
29. Hill DR, Ericsson CD, Pearson RD et al. The practice of
travel medicine: guidelines by the Infectious Diseases Society
of America. Clin Infect Dis 2006;43:1499-539.
30. Fryauff DJ, Baird JK, Basri H et al. Randomised placebocontrolled trial of primaquine for prophylaxis of falciparum
and vivax malaria. Lancet 1995;346:1190-3.
31. Matzika-Claquin MD, Menard D, Fontanet A et al.
Efficacy of chloroquine-proguanil malaria prophylaxis
in a non-immune population in Bangui, Central African
Republic: a case-control study. Trans R Soc Trop Med Hyg
2006;100:381-6.
32. Chen LH, Wilson ME, Schlagenhauf P. Prevention of
malaria in long-term travelers. JAMA 2006;296:223444.
33. Steffen R, Heusser R, Machler R et al. Malaria chemoprophylaxis among European tourists in tropical Africa: use,
adverse reactions, and efficacy. Bull World Health Organ
1990;68:313-22.
34. SPILF. Prise en charge et prévention du paludisme
d’importation à Plasmodium falciparum. Révision 2007
de la Conférence de consensus 1999. Med Mal Inf 2008;
38:39-117.
35. Behrens RH, Bisoffi Z, Björkman A et al. Malaria prophylaxis policy for travellers from Europe to the Indian Subcontinent. Malar J 2006;5:7.
36. Behrens RH, Carroll B, Beran J et al. The low and declining
risk of malaria in travellers to Latin America: is there still an
indication for chemoprophylaxis? Malar J 2007;6: 114.
37. Santé Voyages. Liste des pays ou des régions indemnes
de paludisme ou ne nécessitant pas de traitement. www3.
chu-rouen.fr/Internet/services/sante_voyages/pathologies/
paludisme/protocole
38. Schlagenhauf-Lawlor P, Funk-Baumann M. PDQ travelers’ malaria. Hamilton. BC Decker Inc. 2005.
39. Recommandations canadiennes pour la prévention et
le traitement du paludisme (malaria) chez les voyageurs
internationaux. Supplément au Relevé des maladies transmissibles du Canada (RMTC) 2004;30S1: 1-66. www.phacaspc.gc.ca/publicat/ccdr-rmtc/04pdf/30s1_f.pdf
40. International Association for Medical Assistance to
Travellers (IAMAT). http://www.iamat.org/pdf/WorldMalariaRisk.pdf
41. www.mara.org.za/mapsinfo.htm
42. Centre de référence sur les agents tératogènes. Accessible sur le site : www.lecrat.org/articleSearchSaisie.php3
43. Arguin PM, Kozarsky PE, Reed C. CDC health information
for international travel 2008. Atlanta: CDC, US Department
of Health and Human Services, Public Health Service, 2007.
wwwn.cdc.gov/travel/ContentYellowBookAbout.aspx
La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXIII - n° 6 - novembre-décembre 2008 | 243