ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT AGGRASTAT/AGRASTAT* solution à diluer pour perfusion 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 1 ml de concentré pour solution à diluer pour perfusion contient 0,281 mg de chlorhydrate de tirofiban monohydraté (équivalent à 0,25 mg de tirofiban). 3. FORME PHARMACEUTIQUE Solution à diluer pour perfusion. 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques AGGRASTAT/AGRASTAT est indiqué pour la prévention d'un infarctus du myocarde précoce chez les patients souffrant d'angor instable ou d'infarctus du myocarde sans onde Q, dont le dernier épisode de douleur thoracique est survenu au cours des 12 heures précédentes et s'accompagne de modifications électrocardiographiques et/ou d'une élévation des enzymes cardiaques . Les patients les plus susceptibles de bénéficier du traitement par AGGRASTAT/AGRASTAT sont ceux qui ont un risque élevé de développer un infarctus du myocarde dans les 3 - 4 jours après le début des symptômes de l'épisode angineux aigu, par exemple ceux susceptibles de subir une angioplastie coronaire précoce (voir également 4.2 Posologie et mode d'administration et 5.1 Propriétés pharmacodynamiques). L'utilisation d'AGGRASTAT/AGRASTAT est préconisée en association avec l'aspirine et l'héparine non fractionnée. 4.2 Posologie et mode d’administration Ce médicament est réservé à l'usage hospitalier, aux médecins spécialistes ayant une expérience de la prise en charge des syndromes coronariens aigus. AGGRASTAT/AGRASTAT solution à diluer pour perfusion doit être dilué avant utilisation. AGGRASTAT/AGRASTAT est administré par voie intraveineuse à une vitesse de perfusion initiale de 0,4 µg/kg/min pendant 30 minutes. A la fin de la perfusion initiale, l’administration d’AGGRASTAT/AGRASTAT doit être poursuivie à une vitesse d’entretien de 0,1 µg/kg/min. AGGRASTAT/AGRASTAT doit être administré simultanément avec l'héparine non fractionnée (généralement en bolus intraveineux de 5000 unités (U) au début du traitement par AGGRASTAT/AGRASTAT, puis à raison de 1000 U par heure environ, en ajustant en fonction du temps de céphaline activé (TCA) qui doit être environ le double de la valeur témoin), et en association avec l'aspirine (voir 5.1 Propriétés pharmacodynamiques, Etudes cliniques), en l'absence de contreindication. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir également 4.4. Mises en garde et précautions particulières d'emploi). ∗ Dans ce qui suit, AGGRASTAT/AGRASTAT désigne AGGRASTAT/AGRASTAT solution à diluer pour perfusion. Patients présentant une insuffisance rénale sévère En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la posologie d'AGGRASTAT/AGRASTAT doit être réduite de 50 % (voir également 4.4 Mises en garde et précautions particulières d'emploi et 5.2 Propriétés pharmacocinétiques). Le tableau ci-dessous est fourni à titre d'indication pour l'ajustement de la posologie en fonction du poids: La plupart des patients Poids du patient (kg) 30-37 38-45 46-54 55-62 63-70 71-79 80-87 88-95 96 - 104 105 - 112 113 - 120 121 - 128 129 - 137 138 - 145 146 - 153 Vitesse de perfusion initiale pendant 30 min (ml/h) 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 Vitesse de perfusion d'entretien (ml/h) 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Insuffisance rénale sévère Vitesse de perfusion initiale pendant 30 min (ml/h) 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Vitesse de perfusion d'entretien (ml/h) 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 9 9 Début et durée du traitement avec AGGRASTAT/AGRASTAT De façon optimale, l'administration d'AGGRASTAT/AGRASTAT doit débuter dans les 12 heures après le dernier épisode de douleur angineuse. La durée recommandée du traitement est d'au moins 48 heures. La perfusion d'AGGRASTAT/AGRASTAT et d'héparine non fractionnée peut être poursuivie au cours d'une coronarographie, et doit être maintenue pendant au moins 12 heures, sans dépasser 24 heures après une angioplastie ou une athérectomie. La perfusion doit être arrêtée lorsque le patient est cliniquement stable et qu'aucune intervention coronarienne n'est prévue par le médecin traitant. La durée totale du traitement ne doit pas dépasser 108 heures. Traitements concomitants (héparine non fractionnée, aspirine) Le traitement par l'héparine non fractionnée doit être débuté avec un bolus intraveineux de 5000 U, relayé par une perfusion d'entretien à un débit de 1000 U par heure. La posologie d'héparine est ajustée afin de maintenir le TCA à deux fois environ la valeur témoin. En l'absence de contre-indication, tous les patients doivent recevoir de l'aspirine par voie orale avant le début du traitement par AGGRASTAT/AGRASTAT (voir 5.1 Propriétés pharmacodynamiques, Etudes cliniques). L'aspirine doit être poursuivie au moins pendant la durée de la perfusion d'AGGRASTAT/AGRASTAT. Si une angioplastie coronaire est nécessaire, l'héparine doit être arrêtée après l'angioplastie , et la gaine protectrice du cathéter doit être retirée lorsque la coagulation est redevenue normale, par exemple lorsque le TCA est inférieur à 180 secondes (habituellement 2 à 6 heures après l'arrêt de l'héparine). Instructions concernant la manipulation Le concentré d'AGGRASTAT/AGRASTAT doit être dilué avant utilisation : 1. Prélever 50 ml d'un flacon de 250 ml contenant une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucosé à 5 % et les remplacer par 50 ml d'AGGRASTAT/AGRASTAT (provenant d'un flacon perforable de 50 ml) afin d'obtenir une concentration de 50 µg/ml. Bien mélanger avant utilisation. 2. Administrer selon la posologie indiquée dans le tableau ci-dessus. Dans la mesure où la nature du conditionnement et de la solution le permettent, les médicaments à usage parentéral doivent être examinés avant utilisation afin de rechercher la présence de particules visibles ou d'une décoloration. AGGRASTAT/AGRASTAT doit être administré uniquement par voie intraveineuse, et peut être injecté par la même tubulure de perfusion que l'héparine non fractionnée. Il est recommandé d'administrer AGGRASTAT/AGRASTAT avec un système de perfusion à débit contrôlé, en utilisant du matériel stérile. Il convient de s'assurer que la perfusion de la dose de charge ne soit pas poursuivie au-delà de la durée recommandée, et d'éviter toute erreur dans le calcul du débit de la perfusion d'entretien en fonction du poids du patient. 4.3 Contre-indications AGGRASTAT/AGRASTAT est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité à l'un des composants de la préparation, ou qui ont développé une thrombopénie lors de l'administration antérieure d'un antagoniste des récepteurs GP IIb/IIIa. Comme l'inhibition de l'agrégation plaquettaire augmente le risque hémorragique, AGGRASTAT/AGRASTAT est contre-indiqué chez les patients avec: • Antécédent d'accident vasculaire cérébral datant de moins de 30 jours ou tout antécédent d'accident vasculaire cérébral hémorragique. • Antécédents connus de pathologie intracrânienne (par exemple tumeur, malformation artérioveineuse, anévrisme). • Saignement en cours ou récent (dans les 30 jours précédant le traitement), cliniquement significatif (par exemple saignement digestif). • Hypertension artérielle maligne. • Traumatisme important ou intervention chirurgicale majeure dans les six dernières semaines. • Thrombopénie (numération plaquettaire < 100.000/mm3), ou troubles de la fonction plaquettaire. • Troubles de la coagulation (par exemple taux de prothrombine > 1,3 fois la normale ou INR (International Normalized Ratio) > 1,5). • Insuffisance hépatique sévère. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi L'administration d'AGGRASTAT/AGRASTAT seul sans héparine non fractionnée n'est pas recommandée. L'efficacité et la sécurité d'emploi d'AGGRASTAT/AGRASTAT n'ont pas été étudiées en association avec des héparines de bas poids moléculaire. On ne dispose pas d'un recul suffisant concernant l'utilisation du chlorhydrate de tirofiban dans les pathologies et circonstances suivantes, où une majoration du risque de saignement est néanmoins suspectée. En conséquence, le chlorhydrate de tirofiban n'est pas recommandé dans les situations suivantes : • Réanimation cardio-respiratoire post-traumatique ou prolongée, biopsie d'organe ou lithotripsie dans les deux dernières semaines. • Traumatisme sévère ou chirurgie majeure datant de plus de 6 semaines mais de moins de 3 mois. • Ulcère gastro-duodénal évolutif dans les 3 derniers mois. • Hypertension artérielle non contrôlée (> 180/110 mm Hg). • Péricardite aiguë. • Vascularite évolutive ou antécédents connus de vascularite. • Suspicion de dissection aortique. • Rétinopathie hémorragique. • Saignement occulte dans les selles ou hématurie. • Traitement thrombolytique concomitant ou dans les 48 heures précédant l'administration de chlorhydrate de tirofiban. • Utilisation concomitante de médicaments majorant de façon substantielle le risque hémorragique (par exemple dérivés coumariniques, autres inhibiteurs GP IIb/IIIa par voie parentérale, solutions de dextran). On ne dispose pas d'expérience thérapeutique avec le chlorhydrate de tirofiban chez les patients pour lesquels un traitement thrombolytique est indiqué (par exemple infarctus du myocarde transmural avec apparition d'ondes Q pathologiques, d'un sus-décalage du segment ST ou d'un bloc de branche gauche à l'ECG). En conséquence, l'utilisation de chlorhydrate de tirofiban n'est pas recommandée dans ces situations. La perfusion d'AGGRASTAT/AGRASTAT doit être interrompue immédiatement en cas de survenue d'un événement imposant un traitement thrombolytique (y compris une occlusion aiguë lors d'une angioplastie coronaire) ou si le patient doit bénéficier d'un pontage aortocoronarien en urgence ou d’une contre-pulsion par ballonnet intra-aortique. Les données d'efficacité sont limitées chez les patients bénéficiant immédiatement d'une angioplastie coronaire. Il n'existe pas d'expérience avec AGGRASTAT/AGRASTAT chez l'enfant. Par conséquent, l'utilisation d'AGGRASTAT/AGRASTAT n'est pas recommandée chez ces patients. Autres remarques et mesures de précaution On ne dispose pas de données suffisantes concernant la réadministration d'AGGRASTAT/AGRASTAT. Les patients traités par AGGRASTAT/AGRASTAT doivent faire l'objet d'une surveillance étroite à la recherche d'un saignement. En cas d'hémorragie nécessitant un traitement, l'arrêt d'AGGRASTAT/AGRASTAT doit être envisagé (voir également 4.9 Surdosage). En cas de saignement majeur ou incontrôlable, le chlorhydrate de tirofiban doit être arrêté immédiatement. Le traitement par AGGRASTAT/AGRASTAT impose une prudence particulière dans les situations et les groupes de patients suivants: • Saignement récent (moins d'un an) cliniquement significatif • Ponction d'un vaisseau ne pouvant pas être comprimé, dans les 24 heures avant l'administration d'AGGRASTAT/AGRASTAT • Insuffisance cardiaque aiguë ou chronique sévère • Choc cardiogénique • Insuffisance hépatique légère à modérée • Numération plaquettaire < 150000/mm3, antécédents connus de coagulopathie ou de troubles de la fonction plaquettaire ou de thrombopénie • Taux d'hémoglobine inférieur à 11 g/dl ou hématocrite < 34 %. Une attention particulière s'impose en cas d'administration concomitante de ticlopidine, de clopidogrel, d'adénosine, de dipyridamole, de sulfinpyrazone, et de prostacycline. Patients âgés, femmes et patients de faible poids corporel Le taux des complications à type de saignement est plus élevé chez les patients âgés et/ou les femmes que, respectivement, chez les patients plus jeunes et les hommes. Le taux de saignement est plus élevé chez les patients de faible poids corporel que chez les patients dont le poids corporel est plus important. Pour ces raisons, AGGRASTAT/AGRASTAT doit être utilisé avec précaution chez ces patients et l'effet de l'héparine sera étroitement surveillé . Insuffisance rénale Des études cliniques ont indiqué que la diminution de la clairance de la créatinine et, de ce fait, la diminution de la clairance plasmatique du tirofiban s'est accompagnée d'une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, la survenue d'un saignement doit être recherchée avec soin chez les patients ayant une diminution de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min) et traités avec AGGRASTAT/AGRASTAT; les effets de l'héparine doivent également être étroitement contrôlés. En cas d'insuffisance rénale sévère, la posologie d'AGGRASTAT/AGRASTAT doit être réduite (voir également 4.2 Posologie et mode d'administration). Voie d'abord fémorale Au cours du traitement par AGGRASTAT/AGRASTAT, il existe une augmentation significative de la fréquence des saignements en particulier au niveau de l'artère fémorale où la gaine protectrice du cathéter est introduite. On doit s'assurer que seule la paroi antérieure de l'artère fémorale est ponctionnée. La gaine protectrice du cathéter peut être retirée lorsque la coagulation est redevenue normale, par exemple lorsque le TCA est inférieur à 180 secondes (habituellement 2 à 6 heures après l'arrêt de l'héparine). Après le retrait de la gaine protectrice, l'hémostase doit être étroitement surveillée . Mesures thérapeutiques générales Le nombre des ponctions vasculaires et des injections intramusculaires doit être réduit au minimum pendant le traitement avec AGGRASTAT/AGRASTAT. Les voies d'abord intraveineuses doivent être installées uniquement à des sites compressibles. Les sites de ponction vasculaire doivent être vérifiés et étroitement surveillés. L'utilisation de sondes urinaires, d'intubation nasotrachéale, et de sondes nasogastriques doit être envisagée avec prudence. Surveillance biologique La numération plaquettaire, le taux d'hémoglobine et l'hématocrite doivent être déterminés avant le traitement par AGGRASTAT/AGRASTAT, dans les 2 à 6 heures après le début du traitement par AGGRASTAT/AGRASTAT, et ensuite au moins une fois par jour au cours du traitement (ou plus souvent en cas de diminution importante manifeste). Si la numération plaquettaire est inférieure à 90000/mm3, des numérations supplémentaires doivent être effectuées afin d'éliminer une pseudothrombopénie. Si la thrombopénie est confirmée, AGGRASTAT/AGRASTAT et l'héparine doivent être interrompus. Les patients devront être surveillés à la recherche d'un éventuel saignement et traités si nécessaire (voir également 4.9 Surdosage). 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction Par rapport à l'aspirine seule, l'administration concomitante d'AGGRASTAT/AGRASTAT et d'aspirine majore de manière importante l'inhibition ex vivo de l'agrégation plaquettaire induite par l'adénosine diphosphate (ADP). Par rapport à l'héparine non fractionnée seule, l'administration concomitante d'AGGRASTAT/AGRASTAT et d'héparine non fractionnée allonge de manière plus importante le temps de saignement. L'administration simultanée d'AGGRASTAT/AGRASTAT, d'héparine non fractionnée et d'aspirine augmente l'incidence des saignements par rapport à ce qui est observé avec l'association héparine non fractionnée et aspirine (voir également 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi et 4.8 Effets indésirables). L'administration concomitante d'AGGRASTAT/AGRASTAT (à une posologie d'environ la moitié de la dose recommandée) et de ticlopidine augmente significativement l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP et par le collagène. AGGRASTAT/AGRASTAT allonge le temps de saignement mais cet allongement n'est pas majoré par l'association d'AGGRASTAT/AGRASTAT et de ticlopidine. L'administration simultanée de ticlopidine ne modifie pas la pharmacocinétique du chlorhydrate de tirofiban. L'administration simultanée de warfarine et d'AGGRASTAT/AGRASTAT plus héparine non fractionnée a été associée à un risque accru de saignement. 4.6 Grossesse et allaitement Grossesse Il n'existe pas de données cliniques concernant des grossesses exposées au chlorhydrate de tirofiban. Les données chez l'animal donnent des informations limitées quant aux effets sur la grossesse, le développement embryonnaire/foetal, la mise bas et le développement post-natal. AGGRASTAT/AGRASTAT ne doit être utilisé pendant la grossesse que si vraiment nécessaire. Allaitement Il n'existe pas de donnée concernant le passage d'AGGRASTAT/AGRASTAT dans le lait maternel mais on sait qu'il passe dans le lait chez le rat. La possibilité d'effets secondaires chez le nourrisson nourri au sein impose de faire un choix entre l'interruption de l'allaitement ou du traitement, en fonction de l'importance du médicament chez la mère. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Il n'y a pas de données montrant qu'AGGRASTAT/AGRASTAT modifie la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. 4.8 Effets indésirables Saignements Les saignements constituent l'événement indésirable lié au traitement le plus fréquemment signalé lors de l'utilisation d'AGGRASTAT/AGRASTAT (en association avec l'héparine non fractionnée et l'aspirine). Ils ont été généralement modérés. Dans l'étude PRISM-PLUS, l'incidence globale des saignements majeurs d'après les critères TIMI (définis par une chute de l'hémoglobine de plus de 50 g/l avec ou sans site de saignement identifié, une hémorragie intracrânienne ou une tamponade cardiaque) chez les patients traités par AGGRASTAT/AGRASTAT en association à l'héparine n'a pas été significativement plus élevée que dans le groupe contrôle. L'incidence des saignements majeurs d'après les critères TIMI a été de 1,4 % avec AGGRASTAT/AGRASTAT en asssociation à l'héparine et 0,8 % dans le groupe contrôle (qui a reçu l'héparine). L'incidence des saignements mineurs d'après les critères TIMI (définis par une chute de l'hémoglobine de plus de 30 g/l avec site de saignement identifié, une hématurie spontanée macroscopique, une hématémèse ou une hémoptysie) a été de 10,5 % avec AGGRASTAT/AGRASTAT en association à l'héparine et 8,0 % dans le groupe contrôle. Il n'y a eu aucune observation de saignement intracrânien avec AGGRASTAT/AGRASTAT en association à l'héparine ou dans le groupe contrôle. L'incidence des saignements rétropéritonéaux rapportée avec AGGRASTAT/AGRASTAT en association à l'héparine a été de 0,0 % et de 0,1 % dans le groupe contrôle. Le pourcentage de patients qui ont reçu une transfusion ( incluant les concentrés de globules rouges, le plasma frais congelé, le sang total et le concentré de plaquettes) a été de 4,0 % avec AGGRASTAT/AGRASTAT et 2,8 % dans le groupe contrôle. L'association d'AGGRASTAT/AGRASTAT à l'héparine non fractionnée et l'aspirine a été associé à des saignements digestifs, hémorroïdaires et postopératoires, des épistaxis, des gingivorragies et des saignements cutanés superficiels, ainsi que des suintements hémorragiques des sites de ponction vasculaire (par exemple lors de cathétérisme cardiaque) de manière significativement plus fréquente que sous la bithérapie par l'héparine non fractionnée et l'aspirine. Effets indésirables autres que les saignements Avec l'association d'AGGRASTAT/AGRASTAT et d'héparine, les effets indésirables liés au traitement (autres que les saignements), les plus fréquemment observés (incidence supérieure à 1 %), ont été: nausées (1,7 %), fièvre (1,5 %), et céphalées (1,1 %); les nausées, la fièvre et les céphalées sont survenues avec des incidences de 1,4 %, 1,1 % et 1,2 %, respectivement, dans le groupe contrôle. L'incidence des effets indésirables non hémorragiques était plus élevée chez les femmes (par rapport aux hommes) et chez les patients âgés (par rapport aux patients plus jeunes). Cependant, l'incidence des effets indésirables non hémorragiques était comparable dans le groupe traité avec AGGRASTAT/AGRASTAT plus héparine et dans le groupe avec héparine seule. Paramètres biologiques Les modifications biologiques les plus fréquemment observées sous AGGRASTAT/AGRASTAT étaient liées aux saignements: diminution du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite, et augmentation des cas de saignements occultes dans les urines et les fèces. Une chute brutale de la numération plaquettaire ou une thrombopénie est apparue de façon occasionnelle au cours du traitement par AGGRASTAT/AGRASTAT. Le pourcentage des patients chez lesquels la numération plaquettaire est descendue en dessous de 90000/mm3 était de 1,5 %. Le pourcentage des patients chez lesquels la numération plaquettaire est descendue en dessous de 50000/mm3 était de 0,3 %. Ces diminutions ont été réversibles après l'arrêt d'AGGRASTAT/AGRASTAT. 4.9 Surdosage Des cas de surdosage accidentel au chlorhydrate de tirofiban ont été observés au cours des études cliniques jusqu'à 50 µg/kg en bolus de 3 minutes ou 1,2 µg/kg/min en perfusion initiale. Un surdosage allant jusqu'à 1,47 µg/kg/min au cours d'une perfusion d'entretien a également été observé. a) Symptômes de surdosage Les symptômes de surdosage les plus fréquemment signalés étaient des saignements, généralement des saignements des muqueuses et des saignements localisés aux sites de ponction du cathétérisme cardiaque. Mais il a également été observé des cas isolés d'hémorragie intracrânienne et de saignements rétropéritonéaux (voir également 4.4 Mises en garde et précautions particulières d'emploi et 5.1 Propriétés pharmacodynamiques, Études cliniques). b) Prise en charge Le surdosage par le chlorhydrate de tirofiban doit être traité en fonction de l'état du patient et de l'évaluation du médecin traitant. Si le traitement de l'hémorragie est nécessaire, la perfusion d'AGGRASTAT/AGRASTAT doit être arrêtée. Des transfusions de sang et/ou de plaquettes doivent également être envisagées. AGGRASTAT/AGRASTAT peut être éliminé par hémodialyse. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Code ATC : B01A C17 Le chlorhydrate de tirofiban est un antagoniste non peptidique du récepteur GP IIb/IIIa, un important récepteur de surface plaquettaire essentiel dans l'agrégation plaquettaire. Le chlorhydrate de tirofiban empêche la liaison du fibrinogène au récepteur GP IIb/IIIa, inhibant ainsi l'agrégation plaquettaire. Le chlorhydrate de tirofiban entraîne une inhibition de la fonction plaquettaire, mise en évidence par sa capacité à inhiber ex vivo l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, et à prolonger le temps de saignement. La fonction plaquettaire revient à son niveau initial dans les huit heures après l'arrêt. Le degré de cette inhibition évolue en parallèle à la concentration plasmatique de chlorhydrate de tirofiban. Dans la population étudiée, la posologie recommandée d'AGGRASTAT/AGRASTAT, en association avec l'héparine non fractionnée et l'aspirine, a entraîné une inhibition de plus de 70 % (médiane 89 %) de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP ex vivo chez 93 % des patients, et un allongement du temps de saignement d'un facteur de 2,9 au cours de la perfusion. L'inhibition est obtenue rapidement avec la dose de charge en perfusion de 30 minutes, et elle se maintient pendant toute la durée de la perfusion. Etude PRISM PLUS L'étude PRISM PLUS multicentrique, contrôlée et en double insu, a comparé l'efficacité du tirofiban et de l'héparine non fractionnée (n=773) à l'héparine non fractionnée (n=797) chez des patients ayant un angor instable ou un infarctus aigu du myocarde sans onde Q. Les patients devaient avoir une douleur angineuse prolongée, répétée, ou un angor post-infarctus dans les 12 heures précédant la randomisation, accompagnée de nouvelles modifications transitoires ou persistantes de ST-T (sous-décalage ou sus-décalage du segment ST ≥ 0,1 mV; inversions de l'onde T ≥ 0,3 mV) ou des enzymes cardiaques élevées (CPK ≥ 2 fois la limite supérieure de la normale, ou une fraction CK-MB élevée au moment de l'inclusion [> 5 % ou supérieure à la limite supérieure de la normale]). Dans cette étude, les patients ont été randomisés et ont reçu: - soit AGGRASTAT/AGRASTAT (perfusion d'une dose de charge initiale de 0,4 µg/kg/min pendant 30 minutes suivie par une perfusion d'une dose d'entretien de 0,10 µg/kg/min) et de l'héparine (bolus de 5.000 unités (U) suivie par une perfusion de 1.000 U/hr avec ajustement pour maintenir un TCA à environ deux fois celui du témoin), - soit héparine seule (bolus de 5.000 U suivi par une perfusion de 1,000 U/hr avec ajustement pour maintenir un TCA à environ deux fois celui du témoin). Tous les patients ont reçu de l'aspirine, en l'absence de contre-indication: 300 à 325 mg/jour par voie orale étaient recommandés pendant les premières 48 heures et ensuite 80 à 325 mg/jour par voie orale (déterminé par le médecin). L'administration du médicament étudié a débuté dans les 12 heures après le dernier épisode de douleur angineuse. Les patients ont été traités pendant 48 heures, après quoi ils ont bénéficié d'une coronarographie et, éventuellement, d'une angioplastie ou d'une athérectomie si l'indication était retenue; l'administration du chlorhydrate de tirofiban étant poursuivie pendant l'intervention. La durée moyenne de perfusion du chlorhydrate de tirofiban était de 71,3 heures. Le critère composite d'évaluation principal de l'étude était la survenue d'une ischémie réfractaire, d'un infarctus du myocarde ou d'un décès, 7 jours après le début de l'administration de chlorhydrate de tirofiban. L'âge moyen de la population était de 63 ans; 32 % des patients étaient des femmes. A l'inclusion, environ 58 % des patients avaient un sous-décalage du segment ST; 53 % avaient une inversion de l'onde T; 46 % des patients avaient des enzymes cardiaques élevées. Pendant l'étude, environ 90 % des patients ont eu une angiographie coronarienne; 30 % une angioplastie précoce et 23 % un pontage coronarien précoce. Concernant l'évaluation du critère principal, la réduction du risque (RR) était de 32 % (12,9 % vs 17,9 %) dans le groupe chlorhydrate de tirofiban pour le critère composite (p=0,004):cela représente environ 50 événements évités pour 1.000 patients traités. Les résultats du critère principal sont essentiellement liés à l'incidence des infarctus du myocarde et des manifestations d'ischémie réfractaire. A 30 jours, la réduction du risque pour le critère composite (décès/infarctus du myocarde/manifestations d'ischémie réfractaire/réadmissions pour angor instable) était de 22 % (18,5 % vs 22,3 %; p=0,029) A 6 mois, le risque du critère composite (décès/infarctus du myocarde/manifestations d'ischémie réfractaire/réadmissions pour angor instable) était réduit de 19 % (27,7 % vs 32,1 %; p=0,024). Concernant le critère double d'évaluation le plus couramment utilisé, décès ou infarctus du myocarde, les résultats à 7 jours, 30 jours et 6 mois étaient les suivants: à 7 jours pour le groupe tirofiban, la réduction du risque était de 43 % (4,9 % vs 8,3 %; p=0,006); à 30 jours la réduction du risque était de 30 % (8,7 % vs 11,9 %; p=0,027) et à 6 mois la réduction du risque était de 23 % (12,3 % vs 15,3 %; p=0,063). La réduction de l'incidence des infarctus du myocarde chez les patients recevant AGGRASTAT/AGRASTAT est apparue précocément pendant le traitement (dans les premières 48 heures) et cette réduction a été maintenue pendant 6 mois, sans effet significatif sur la mortalité. Chez les 30 % de patients ayant bénéficié d'une angioplastie ou d'une athérectomie lors de l'hospitalisation initiale, la réduction du risque pour le critère composite d'évaluation principal était de 46 % (8,8 % vs 15,2 %) à 30 jours, et de 43 % (5,9 % vs 10,2 %) pour le critère "infarctus du myocarde ou décès". Les patients les plus susceptibles de bénéficier du traitement par AGGRASTAT/AGRASTAT sont ceux qui ont un risque élevé de développer un infarctus du myocarde dans les 3 - 4 jours après le début des symptômes de l'épisode angineux aigu. D'après les données épidémiologiques, une incidence plus élevée d'événements cardiovasculaires a été associée à certains paramètres, par exemple: âge, fréquence cardiaque ou pression artérielle élevées, douleur cardiaque ischémique persistante ou récidivante, modifications importantes à l'ECG (en particulier anomalies du segment ST), élévation des enzymes cardiaques ou des marqueurs (par exemple, CK-MB, troponines) et insuffisance cardiaque. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Distribution Le tirofiban n'est pas fortement lié aux protéines plasmatiques, et cette liaison est indépendante de la concentration dans les limites de 0,01 à 25 µg/ml. Chez l'homme, la fraction non liée dans le plasma est de 35 %. Le volume de distribution du tirofiban à l'état d'équilibre est d'environ 30 litres. Biotransformation Les études avec le tirofiban marqué au 14C ont montré que la radioactivité dans les urines et dans les selles est principalement émise sous forme de tirofiban inchangé. La radioactivité dans le compartiment plasmatique provient essentiellement du tirofiban sous forme inchangée (jusqu'à 10 heures après administration). Ces données suggèrentun métabolisme limité du tirofiban. Élimination Après administration intraveineuse de tirofiban marqué au 14C chez des sujets sains, 66 % de la radioactivité est retrouvée dans les urines, et 23 % dans les féces. La récupération totale de la radioactivité est d'environ 91 %. L'excrétion rénale et biliaire contribue de manière significative à l'élimination du tirofiban. Chez les sujets sains, la clairance plasmatique du tirofiban est d'environ 250 ml/min. La clairance rénale représente 39 à 69 % de la clairance plasmatique. La demi-vie est d'environ 1,5 heures. Sexe La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients ayant une coronaropathie est similaire chez l'homme et chez la femme. Patients âgés La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients âgés (> 65 ans) ayant une coronaropathie, est d'environ 25 % inférieure aux valeurs observées chez les patients plus jeunes (≤ 65 ans). Groupes ethniques Aucune variabilité de la clairance plasmatique n'a été observée entre les patients de groupes ethniques différents. Maladie coronarienne Chez les patients ayant un angor instable ou un IDM sans onde Q, la clairance plasmatique est d'environ 200 ml/min, et la clairance rénale représente 39 % de la clairance plasmatique. La demi-vie est d’environ 2 heures. Insuffisance rénale Dans les études cliniques, il a été constaté que, en cas de diminution de la fonction rénale, la diminution de la clairance plasmatique du tirofiban est fonction du degré d'altération de la clairance de la créatinine. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, y compris les patients sous hémodialyse, la clairance plasmatique du tirofiban est diminuée de façon cliniquement significative (plus de 50 %) (voir également 4.2 Posologie et mode d'administration). Le tirofiban est éliminé par hémodialyse. Insuffisance hépatique Il n'existe pas d'élément en faveur d'une réduction cliniquement significative de la clairance plasmatique du tirofiban en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée. On ne dispose pas de données chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Effets d'autres médicaments La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients recevant l'un des médicaments suivants a été comparée à celle des patients qui n'ont pas reçu ce médicament dans un sous-groupe de patients (n=762) de l'étude PRISM. Aucun effet notable (> 15 %) des médicaments suivants sur la clairance plasmatique du tirofiban n'a été observé : acébutolol, paracétamol, alprazolam, amlodipine, préparations à base d'aspirine, aténolol, bromazépam, captopril, diazépam, digoxine, diltiazem, docusate sodique, énalapril, furosémide, glyburide, héparine non fractionnée, insuline, isosorbide, lorazépam, lovastatine, métoclopramide, métoprolol, morphine, nifédipine, dérivés nitrés, oxazépam, chlorure de potassium, propranolol, ranitidine, simvastatine, sucralfate et témazépam. 5.3 Données de sécurité précliniques Les données précliniques ne montrent pas de risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité à doses répétées et de génotoxicité. Le tirofiban traverse le placenta chez le rat et le lapin. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Chlorure de sodium, citrate de sodium dihydraté, acide citrique anhydre, eau pour préparation injectable, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH). 6.2 Incompatibilités La compatibilité d'AGGRASTAT/AGRASTAT a été évaluée avec les médicaments intraveineux suivants: héparine, dopamine, lidocaïne, chlorure de potassium, et famotidine injectable. Aucune incompatibilité n'a été trouvée avec ces médicaments. 6.3 Durée de conservation 2 ans. D'un point de vue microbiologique, la solution diluée pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Si elle ne l'est pas, les conditions de conservation sont la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas normalement excéder 24 heures à 2-8°C, sauf si la reconstitution a eu lieu dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées. 6.4 Précautions particulières de conservation Ne pas congeler, conserver le flacon dans le suremballage. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur Flacon en verre de type I de 50 ml. 6.6 Instructions pour l’utilisation et la manipulation AGGRASTAT/AGRASTAT solution à diluer pour perfusion doit être dilué avant utilisation. Voir 4.2 Posologie et mode d'administration. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ 8. NUMÉRO(S) AU REGISTRE DES MÉDICAMENTS 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT AGGRASTAT/AGRASTAT* solution pour perfusion 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 1 ml de solution pour perfusion contient 0,056 mg de chlorhydrate de tirofiban monohydraté (équivalent à 0,05 mg de tirofiban). 3. FORME PHARMACEUTIQUE Solution pour perfusion. 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques AGGRASTAT/AGRASTAT est indiqué pour la prévention d'un infarctus du myocarde précoce chez les patients souffrant d'un angor instable ou d'infarctus du myocarde sans onde Q, dont le dernier épisode de douleur thoracique est survenu au cours des 12 heures précédentes et s'accompagne de modifications électrocardiographiques et/ou d'une élévation des enzymes cardiaques . Les patients les plus susceptibles de bénéficier du traitement par AGGRASTAT/AGRASTAT sont ceux qui ont un risque élevé de développer un infarctus du myocarde dans les 3 - 4 jours après le début des symptômes de l'épisode angineux aigu, par exemple ceux susceptibles de subir une angioplastie coronaire précoce (voir également 4.2 Posologie et mode d'administration et 5.1 Propriétés pharmacodynamiques). L'utilisation d'AGGRASTAT/AGRASTAT est préconisée en association avec l'aspirine et l'héparine non fractionnée. 4.2 Posologie et mode d’administration Ce médicament est réservé à l'usage hospitalier uniquement, aux médecins spécialistes ayant une expérience de la prise en charge des syndromes coronariens aigus. AGGRASTAT/AGRASTAT est administré par voie intraveineuse à une vitesse de perfusion initiale de 0,4 µg/kg/min pendant 30 minutes. A la fin de la perfusion initiale, l’administration d’AGGRASTAT/AGRASTAT doit être poursuivie à une vitesse de perfusion d’entretien de 0,1 µg/kg/min. AGGRASTAT/AGRASTAT doit être administré simultanément avec l'héparine non fractionnée (généralement en bolus intraveineux de 5000 unités (U) au début du traitement par AGGRASTAT/AGRASTAT, puis à raison de 1000 U par heure environ, en ajustant en fonction du temps de céphaline activé (TCA) qui doit être environ le double de la valeur témoin), et en association avec l'aspirine (voir 5.1 Propriétés pharmacodynamiques, Etudes cliniques), en l'absence de contreindication. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir également 4.4. Mises en garde et précautions particulières d'emploi). Patients présentant une insuffisance rénale sévère * dans ce qui suit, AGGRASTAT/AGRASTAT désigne AGGRASTAT/AGRASTAT solution pour perfusion. En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la posologie d'AGGRASTAT/AGRASTAT doit être réduite de 50 % (voir également 4.4 Mises en garde et précautions particulières d'emploi et 5.2 Propriétés pharmacocinétiques). Le tableau ci-dessous est fourni à titre d'indication pour l'ajustement de la posologie en fonction du poids: Poids du patient (kg) 30-37 38-45 46-54 55-62 63-70 71-79 80-87 88-95 96 - 104 105 - 112 113 - 120 121 - 128 129 - 137 138 - 145 146 - 153 La plupart des patients Vitesse de Vitesse de perfusion initiale perfusion pendant 30 min d'entretien (ml/h) (ml/h) 16 4 20 5 24 6 28 7 32 8 36 9 40 10 44 11 48 12 52 13 56 14 60 15 64 16 68 17 72 18 Insuffisance rénale sévère Vitesse de Vitesse de perfusion initiale perfusion pendant 30 min d'entretien (ml/h) (ml/h) 8 2 10 3 12 3 14 4 16 4 18 5 20 5 22 6 24 6 26 7 28 7 30 8 32 8 34 9 36 9 Début et durée du traitement avec AGGRASTAT/AGRASTAT De façon optimale, l'administration d'AGGRASTAT/AGRASTAT doit débuter dans les 12 heures après le dernier épisode de douleur angineuse. La durée recommandée du traitement est d'au moins 48 heures. La perfusion d'AGGRASTAT/AGRASTAT et d'héparine non fractionnée peut être poursuivie au cours d'une coronarographie, et doit être maintenue pendant au moins 12 heures, sans dépasser 24 heures après une angioplastie ou une athérectomie. La perfusion doit être arrêtée lorsque le patient est cliniquement stable et qu'aucune intervention coronarienne n'est prévue par le médecin traitant. La durée totale du traitement ne doit pas dépasser 108 heures. Traitements concomitants (héparine non fractionnée, aspirine) Le traitement par l'héparine non fractionnée doit être débuté avec un bolus intraveineux de 5000 U, relayé par une perfusion d'entretien à un débit de 1000 U par heure. La posologie d'héparine est ajustée afin de maintenir le TCA à deux fois environ la valeur témoin. En l'absence de contre-indication, tous les patients doivent recevoir de l'aspirine par voie orale avant le début du traitement par AGGRASTAT/AGRASTAT (voir 5.1 Propriétés pharmacodynamiques, Etudes cliniques). L'aspirine doit être poursuivie au moins pendant la durée de la perfusion d'AGGRASTAT/AGRASTAT. Si une angioplastie coronaire est nécessaire, l'héparine doit être arrêtée après l'angioplastie , et la gaine protectrice du cathéter doit être retirée lorsque la coagulation est redevenue normale, par exemple lorsque le TCA est inférieur à 180 secondes (habituellement 2 à 6 heures après l'arrêt de l'héparine). Instructions concernant la manipulation Ne pas prélever la solution directement de la poche avec une seringue. Mode d'emploi des poches IntraVia** Pour ouvrir : déchirer le protecteur anti-poussière au niveau de l'encoche située sur le bord, et retirer la poche IntraVia. Le plastique peut présenter une certaine opacité due à l'absorption de l'humidité au cours du processus de stérilisation. Ce phénomène est normal et n'affecte pas la qualité ou la sécurité d'emploi de la solution. L'opacité s'estompera progressivement. Vérifier l'absence de fuite en pressant fermement la poche interne. En cas de fuite, jeter la solution, car la stérilité peut être compromise. N'utiliser que si la solution est limpide et la poche scellée. Ne pas ajouter d'autre médicament, et ne pas prélever de solution directement de la poche avec une seringue. ATTENTION: ne pas utiliser de poches plastiques montées en série. Une telle utilisation pourrait entraîner une embolie gazeuse due à l'air résiduel prélevé de la première poche, avant que l'administration de la solution de la deuxième poche soit achevée. Préparation pour l'administration 1. Suspendre la poche par l'œillet prévu à cet effet. 2. Retirer la protection en plastique de l'orifice de sortie situé au bas de la poche. 3. Raccorder le dispositif d'administration. Se référer aux instructions complètes jointes à ce dispositif. Administrer selon la posologie indiquée dans le tableau ci-dessus. Dans la mesure où la nature du conditionnement et de la solution le permettent, les médicaments à usage parentéral doivent être examinés avant utilisation afin de rechercher la présence de particules visibles ou d'une décoloration. AGGRASTAT/AGRASTAT doit être administré uniquement par voie intraveineuse, et peut être injecté par la même tubulure de perfusion que l'héparine non fractionnée. Il est recommandé d'administrer AGGRASTAT/AGRASTAT avec un système de perfusion à débit contrôlé, en utilisant du matériel stérile. Il convient de s'assurer que la perfusion de la dose de charge ne soit pas poursuivie au-delà de la durée recommandée, et d'éviter toute erreur dans le calcul du débit de la perfusion d'entretien en fonction du poids du patient. 4.3 Contre-indications AGGRASTAT/AGRASTAT est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité à l'un des composants de la préparation, ou qui ont développé une thrombopénie lors de l'administration antérieure d'un antagoniste des récepteurs GP IIb/IIIa. Comme l'inhibition de l'agrégation plaquettaire augmente le risque hémorragique, AGGRASTAT/AGRASTAT est contre-indiqué chez les patients avec: • Antécédent d'accident vasculaire cérébral datant de moins de 30 jours ou tout antécédent d'accident vasculaire cérébral hémorragique. • Antécédents connus de pathologie intracrânienne (par exemple tumeur, malformation artérioveineuse, anévrisme). • Saignement en cours ou récent (dans les 30 jours précédant le traitement), cliniquement significatif (par exemple saignement digestif). • Hypertension artérielle maligne. ** Nom de marque de Baxter International, Inc. • Traumatisme important ou intervention chirurgicale majeure dans les six dernières semaines. • Thrombopénie (numération plaquettaire < 100.000/mm3), ou troubles de la fonction plaquettaire. • Troubles de la coagulation (par exemple taux de prothrombine > 1,3 fois la normale ou INR (International Normalized Ratio) > 1,5). • Insuffisance hépatique sévère. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi L'administration d'AGGRASTAT/AGRASTAT seul sans héparine non fractionnée n'est pas recommandée. L'efficacité et la sécurité d'emploi d'AGGRASTAT/AGRASTAT n'ont pas été étudiées en association avec des héparines de bas poids moléculaire. On ne dispose pas d'un recul suffisant concernant l'utilisation du chlorhydrate de tirofiban dans les pathologies et circonstances suivantes, où une majoration du risque de saignement est néanmoins suspectée. En conséquence, le chlorhydrate de tirofiban n'est pas recommandé dans les situations suivantes : • Réanimation cardio-respiratoire post-traumatique ou prolongée, biopsie d'organe ou lithotripsie dans les deux dernières semaines. • Traumatisme sévère ou chirurgie majeure datant de plus de 6 semaines mais de moins de 3 mois. • Ulcère gastro-duodénal évolutif dans les 3 derniers mois. • Hypertension artérielle non contrôlée (> 180/110 mm Hg). • Péricardite aiguë. • Vascularite évolutive ou antécédents connus de vascularite. • Suspicion de dissection aortique. • Rétinopathie hémorragique. • Saignement occulte dans les selles ou hématurie. • Traitement thrombolytique concomitant ou dans les 48 heures précédant l'administration de chlorhydrate de tirofiban. • Utilisation concomitante de médicaments majorant de façon substantielle le risque hémorragique (par exemple dérivés coumariniques, autres inhibiteurs GP IIb/IIIa par voie parentérale, solutions de dextran). On ne dispose pas d'expérience thérapeutique avec le chlorhydrate de tirofiban chez les patients pour lesquels un traitement thrombolytique est indiqué (par exemple infarctus du myocarde transmural avec apparition d'ondes Q pathologiques, d'un sus-décalage du segment ST ou d'un bloc de branche gauche à l'ECG). En conséquence, l'utilisation de chlorhydrate de tirofiban n'est pas recommandée dans ces situations. La perfusion d'AGGRASTAT/AGRASTAT doit être interrompue immédiatement en cas de survenue d'un événement imposant un traitement thrombolytique (y compris une occlusion aiguë lors d'une angioplastie coronaire ), ou si le patient doit bénéficier d'un pontage aortocoronarien en urgence ou d’une contre-pulsion par ballonnet intra-aortique. Les données d'efficacité sont limitées chez les patients bénéficiant immédiatement d'une angioplastie coronaire. Il n'existe pas d'expérience avec AGGRASTAT/AGRASTAT chez l'enfant. Par conséquent, l'utilisation d'AGGRASTAT/AGRASTAT n'est pas recommandée chez ces patients. Autres remarques et mesures de précaution On ne dispose pas de données suffisantes concernant la réadministration d'AGGRASTAT/AGRASTAT. Les patients traités par AGGRASTAT/AGRASTAT doivent faire l'objet d'une surveillance étroite à la recherche d'un saignement. En cas d'hémorragie nécessitant un traitement, l'arrêt d'AGGRASTAT/AGRASTAT doit être envisagé (voir également 4.9 Surdosage). En cas de saignement majeur ou incontrôlable, le chlorhydrate de tirofiban doit être arrêté immédiatement. Le traitement par AGGRASTAT/AGRASTAT impose une prudence particulière dans les situations et les groupes de patients suivants: • Saignement récent (moins d'un an) cliniquement significatif • Ponction d'un vaisseau ne pouvant pas être comprimé dans les 24 heures avant l'administration d'AGGRASTAT/AGRASTAT • Insuffisance cardiaque aiguë ou chronique sévère • Choc cardiogénique • Insuffisance hépatique légère à modérée • Numération plaquettaire < 150000/mm3, antécédents connus de coagulopathie ou de troubles de la fonction plaquettaire ou de thrombopénie • Taux d'hémoglobine inférieur à 11 g/dl ou hématocrite < 34 %. Une attention particulière s'impose en cas d'administration concomitante de ticlopidine, de clopidogrel, d'adénosine, de dipyridamole, de sulfinpyrazone, et de prostacycline. Patients âgés, femmes et patients de faible poids corporel Le taux des complications à type de saignement est plus élevé chez les patients âgés et/ou les femmes que, respectivement, chez les patients plus jeunes et les hommes. Le taux de saignement est plus élevé chez les patients de faible poids corporel que chez les patients dont le poids corporel est plus important. Pour ces raisons, AGGRASTAT/AGRASTAT doit être utilisé avec précaution chez ces patients et l'effet de l'héparine sera étroitement surveillé . Insuffisance rénale Des études cliniques ont indiqué que la diminution de la clairance de la créatinine et, de ce fait, la diminution de la clairance plasmatique du tirofiban s'est accompagnée d'une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, la survenue d'un saignement doit être recherchée avec soin chez les patients ayant une diminution de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 60 mL/min) et traités avec AGGRASTAT/AGRASTAT; les effets de l'héparine doivent également être étroitement contrôlés. En cas d'insuffisance rénale sévère, la posologie d'AGGRASTAT/AGRASTAT doit être réduite (voir également 4.2 Posologie et mode d'administration). Voie d'abord fémorale Au cours du traitement par AGGRASTAT/AGRASTAT, il existe une augmentation significative de la fréquence des saignements en particulier au niveau de l'artère fémorale où la gaine protectrice du cathéter a été introduite. On doit s'assurer que seule la paroi antérieure de l'artère fémorale est ponctionnée. La gaine protectrice du cathéter peut être retirée lorsque la coagulation est redevenue normale, par exemple lorsque le TCA est inférieur à 180 secondes (habituellement 2 à 6 heures après l'arrêt de l'héparine). Après le retrait de la gaine protectrice , l'hémostase doit être étroitement surveillée. Mesures thérapeutiques générales Le nombre des ponctions vasculaires et des injections intramusculaires doit être réduit au minimum pendant le traitement avec AGGRASTAT/AGRASTAT. Les voies d'abord intraveineuses doivent être installées uniquement à des sites compressibles. Les sites de ponction vasculaire doivent être vérifiés et étroitement surveillés. L'utilisation de sondes urinaires, d'intubation nasotrachéale, et de sondes nasogastriques doit être envisagée avec prudence. Surveillance biologique La numération plaquettaire, le taux d'hémoglobine et l'hématocrite doivent être déterminés avant le traitement par AGGRASTAT/AGRASTAT, dans les 2 à 6 heures après le début du traitement par AGGRASTAT/AGRASTAT, et ensuite au moins une fois par jour au cours du traitement (ou plus souvent en cas de diminution importante manifeste). Si la numération plaquettaire est inférieure à 90000/mm3, des numérations supplémentaires doivent être effectuées afin d'éliminer une pseudothrombopénie. Si la thrombopénie est confirmée, AGGRASTAT/AGRASTAT et l'héparine doivent être interrompus. Les patients devront être surveillés à la recherche d'un éventuel saignement et traités si nécessaire (voir également 4.9 Surdosage). 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction Par rapport à l'aspirine seule, l'administration concomitante d'AGGRASTAT/AGRASTAT et d'aspirine majore de manière importante l'inhibition ex vivo de l'agrégation plaquettaire induite par l'adénosine diphosphate (ADP). Par rapport à l'héparine non fractionnée seule, l'administration concomitante d'AGGRASTAT/AGRASTAT et d'héparine non fractionnée allonge de manière plus importante le temps de saignement. L'administration simultanée d'AGGRASTAT/AGRASTAT, d'héparine non fractionnée et d'aspirine augmente l'incidence des saignements par rapport à ce qui est observé avec l'association héparine non fractionnée et aspirine (voir également 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi et 4.8 Effets indésirables). L'administration concomitante d'AGGRASTAT/AGRASTAT (à une posologie d'environ la moitié de la dose recommandée) et de ticlopidine augmente significativement l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP et par le collagène. AGGRASTAT/AGRASTAT allonge le temps de saignement mais cet allongement n'est pas majoré par l'association d'AGGRASTAT/AGRASTAT et de ticlopidine. L'administration simultanée de ticlopidine ne modifie pas la pharmacocinétique du chlorhydrate de tirofiban. L'administration simultanée de warfarine et d'AGGRASTAT/AGRASTAT plus héparine non fractionnée a été associée à un risque accru de saignement. 4.6 Grossesse et allaitement Grossesse Il n'existe pas de données cliniques concernant des grossesses exposées au chlorhydrate de tirofiban. Les données chez l'animal donnent des informations limitées quant aux effets sur la grossesse, le développement embryonnaire/foetal, la mise bas, et le développement post-natal. AGGRASTAT/AGRASTAT ne doit être utilisé pendant la grossesse que si vraiment nécessaire. Allaitement Il n'existe pas de donnée concernant le passage d'AGGRASTAT/AGRASTAT dans le lait maternel mais on sait qu'il passe dans le lait chez le rat. La possibilité d'effets secondaires chez le nourrisson nourri au sein impose de faire un choix entre l'interruption de l'allaitement ou du traitement, en fonction de l'importance du médicament chez la mère. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Il n'y a pas de données montrant qu'AGGRASTAT/AGRASTAT modifie la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. 4.8 Effets indésirables Saignements Les saignements constituent l'événement indésirable lié au traitement le plus fréquemment signalé lors de l'utilisation d'AGGRASTAT/AGRASTAT (en association avec l'héparine non fractionnée et l'aspirine). Ils ont été généralement modérés. Dans l'étude PRISM-PLUS, l'incidence globale des saignements majeurs d'après les critères TIMI (définis par une chute de l'hémoglobine de plus de 50 g/l avec ou sans site de saignement identifié, une hémorragie intracrânienne ou une tamponade cardiaque) chez les patients traités par AGGRASTAT/AGRASTAT en association à l'héparine n'a pas été significativement plus élevée que dans le groupe contrôle. L'incidence des saignements majeurs d'après les critères TIMI a été de 1,4 % avec AGGRASTAT/AGRASTAT en asssociation à l'héparine et 0,8 % dans le groupe contrôle (qui a reçu l'héparine). L'incidence des saignements mineurs d'après les critères TIMI (définis par une chute de l'hémoglobine de plus de 30 g/l avec site de saignement identifié, une hématurie spontanée macroscopique, une hématémèse ou une hémoptysie) a été de 10,5 % avec AGGRASTAT/AGRASTAT en association à l'héparine et 8,0 % dans le groupe contrôle. Il n'y a eu aucune observation de saignement intracrânien avec AGGRASTAT/AGRASTAT en association à l'héparine ou dans le groupe contrôle. L'incidence des saignements rétropéritonéaux rapportée avec AGGRASTAT/AGRASTAT en association à l'héparine a été de 0,0 % et de 0,1 % dans le groupe contrôle. Le pourcentage de patients qui ont reçu une transfusion ( incluant les concentrésde globules rouges , le plasma frais congelé, le sang total et le concentré de plaquettes) a été de 4,0 % avec AGGRASTAT/AGRASTAT et 2,8 % dans le groupe contrôle. L'association d'AGGRASTAT/AGRASTAT à l'héparine non fractionnée et l'aspirine a été associé à des saignements digestifs, hémorroïdaires et postopératoires, des épistaxis, des gingivorragies et des saignements cutanés superficiels, ainsi que des suintements hémorragiques des sites de ponction vasculaire (par exemple lors de cathétérisme cardiaque) de manière significativement plus fréquente que sous la bithérapie par l'héparine non fractionnée et l'aspirine. Effets indésirables autres que les saignements Avec l'association d'AGGRASTAT/AGRASTAT et d'héparine, les effets indésirables liés au traitement (autres que les saignements), les plus fréquemment observés (incidence supérieure à 1 %), ont été: nausées (1,7 %), fièvre (1,5 %), et céphalées (1,1 %); les nausées, la fièvre et les céphalées sont survenues avec des incidences de 1,4 %, 1,1 % et 1,2 %, respectivement, dans le groupe contrôle. L'incidence des effets indésirables non hémorragiques était plus élevée chez les femmes (par rapport aux hommes) et chez les patients âgés (par rapport aux patients plus jeunes). Cependant, l'incidence des effets indésirables non hémorragiques était comparable dans le groupe traité avec AGGRASTAT/AGRASTAT plus héparine et dans le groupe avec héparine seule. Paramètres biologiques Les modifications biologiques les plus fréquemment observées sous AGGRASTAT/AGRASTAT étaient liées aux saignements: diminution du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite, et augmentation des cas de saignements occultes dans les urines et les fèces. Une chute brutale de la numération plaquettaire ou une thrombopénie est apparue de façon occasionnelle au cours du traitement par AGGRASTAT/AGRASTAT. Le pourcentage des patients chez lesquels la numération plaquettaire est descendue en dessous de 90000/mm3 était de 1,5 %. Le pourcentage des patients chez lesquels la numération plaquettaire est descendue en dessous de 50000/mm3 était de 0,3 %. Ces diminutions ont été réversibles après l'arrêt d'AGGRASTAT/AGRASTAT. 4.9 Surdosage Des cas de surdosage accidentel au chlorhydrate de tirofiban ont été observés au cours des études cliniques jusqu'à 50 µg/kg en bolus de 3 minutes ou 1,2 µg/kg/min en perfusion initiale. Un surdosage allant jusqu'à 1,47 µg/kg/min au cours d'une perfusion d'entretien a également été observé. a) Symptômes de surdosage Les symptômes de surdosage les plus fréquemment signalés étaient des saignements, généralement des saignements des muqueuses et des saignements localisés aux sites de ponction du cathétérisme cardiaque. Mais il a également été observé des cas isolés d'hémorragie intracrânienne et de saignements rétropéritonéaux (voir également 4.4 Mises en garde et précautions particulières d'emploi et 5.1 Propriétés pharmacodynamiques, Études cliniques). b) Prise en charge Le surdosage par le chlorhydrate de tirofiban doit être traité en fonction de l'état du patient et de l'évaluation du médecin traitant. Si le traitement de l'hémorragie est nécessaire, la perfusion d'AGGRASTAT/AGRASTAT doit être arrêtée. Des transfusions de sang et/ou de plaquettes doivent également être envisagées. AGGRASTAT/AGRASTAT peut être éliminé par hémodialyse. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Code ATC : B01A C17 Le chlorhydrate de tirofiban est un antagoniste non peptidique du récepteur GP IIb/IIIa, un important récepteur de surface plaquettaire essentiel dans l'agrégation plaquettaire. Le chlorhydrate de tirofiban empêche la liaison du fibrinogène au récepteur GP IIb/IIIa, inhibant ainsi l'agrégation plaquettaire. Le chlorhydrate de tirofiban entraîne une inhibition de la fonction plaquettaire, mise en évidence par sa capacité à inhiber ex vivo l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, et à prolonger le temps de saignement. La fonction plaquettaire revient à son niveau initial dans les huit heures après l'arrêt. Le degré de cette inhibition évolue en parallèle à la concentration plasmatique de chlorhydrate de tirofiban. Dans la population étudiée, la posologie recommandée d'AGGRASTAT/AGRASTAT, en association avec l'héparine non fractionnée et l'aspirine, a entraîné une inhibition de plus de 70 % (médiane 89 %) de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP ex vivo chez 93 % des patients, et un allongement du temps de saignement d'un facteur de 2,9 au cours de la perfusion. L'inhibition est obtenue rapidement avec la dose de charge en perfusion de 30 minutes, et elle se maintient pendant toute la durée de la perfusion. Etude PRISM PLUS L'étude PRISM PLUS multicentrique contrôlée et en double insu a comparé l'efficacité du tirofiban et de l'héparine non fractionnée (n=773) à l'héparine non fractionnée (n=797) chez des patients ayant un angor instable ou un infarctus aigu du myocarde sans onde Q. Les patients devaient avoir une douleur angineuse prolongée, répétée ou un angor post-infarctus dans les 12 heures précédant la randomisation, accompagnée de nouvelles modifications transitoires ou persistantes de ST-T (sous-décalage ou sus-décalage du segment ST ≥ 0,1 mV; inversions de l'onde T ≥ 0,3 mV) ou des enzymes cardiaques élevées (CPK ≥ 2 fois la limite supérieure de la normale, ou une fraction CK-MB élevée au moment de l'inclusion [> 5 % ou supérieure à la limite supérieure de la normale]). Dans cette étude, les patients ont été randomisés et ont reçu: - soit AGGRASTAT/AGRASTAT (perfusion d'une dose de charge initiale de 0,4 µg/kg/min pendant 30 minutes suivie par une perfusion d'une dose d'entretien de 0,10 µg/kg/min) et de l'héparine (bolus de 5.000 unités (U) suivie par une perfusion de 1.000 U/hr avec ajustement pour maintenir un TCA à environ deux fois celui du témoin), - soit héparine seule (bolus de 5.000 U suivi par une perfusion de 1,000 U/hr avec ajustement pour maintenir un TCA à environ deux fois celui du témoin). Tous les patients ont reçu de l'aspirine, en l'absence de contre-indication; 300 à 325 mg/jour par voie orale étaient recommandés pendant les premières 48 heures et ensuite 80 à 325 mg/jour par voie orale (déterminé par le médecin). L'administration du médicament étudié a débuté dans les 12 heures après le dernier épisode de douleur angineuse. Les patients ont été traités pendant 48 heures, après quoi ils ont bénéficié d'une angiographie et, éventuellement, d'une coronarographie ou d'une athérectomie si l'indication était retenue; l'administration du chlorhydrate de tirofiban étant poursuivie pendant l'intervention. La durée moyenne de perfusion du chlorhydrate de tirofiban était de 71,3 heures. Le critère composite d'évaluation principal de l'étude était la survenue d'une ischémie réfractaire, d'un infarctus du myocarde ou d'un décès, 7 jours après le début de l'administration de chlorhydrate de tirofiban. L'âge moyen de la population était de 63 ans; 32 % des patients étaient des femmes. A l'inclusion, environ 58 % des patients avaient un sous-décalage du segment ST; 53 % avaient une inversion de l'onde T; 46 % des patients avaient des enzymes cardiaques élevées. Pendant l'étude, environ 90 % des patients ont eu une angiographie coronarienne; 30 % une angioplastie précoce et 23 % un pontage coronarien précoce. Concernant l'évaluation du critère principal, la réduction du risque (RR) était de 32 % (12,9 % vs 17.9 %) dans le groupe chlorhydrate de tirofiban pour le critère composite (p=0,004): cela représente environ 50 événements évités pour 1.000 patients traités. Les résultats du critère principal sont essentiellement liés à l'incidence des infarctus du myocarde et les manifestations d'ischémie réfractaire. A 30 jours, la réduction du risque pour le critère composite (décès/infarctus du myocarde/manifestations d'ischémie réfractaire/réadmissions pour angor instable) était de 22 % (18,5 % vs 22,3 %; p=0,029). . A 6 mois, le risque du critère composite (décès/infarctus du myocarde/manifestions d'ischémie réfractaire/réadmissions pour angor instable) était réduit de 19 % (27,7 % vs 32,1 %; p=0,024). Concernant le critère double d'évaluation le plus couramment utilisé, décès ou infarctus du myocarde, les résultats à 7 jours, 30 jours et 6 mois étaient les suivants: à 7 jours pour le groupe tirofiban, la réduction du risque était de 43 % (4,9 % vs 8,3 %; p=0,006); à 30 jours la réduction du risque était de 30 % (8,7 % vs 11,9 %; p=0,027) et à 6 mois, la réduction du risque était de 23 % (12,3 % vs 15,3 %; p=0,063). La réduction de l'incidence des infarctus du myocarde chez les patients recevant AGGRASTAT/AGRASTAT est apparue précocément pendant le traitement (dans les premières 48 heures) et cette réduction a été maintenue pendant 6 mois, sans effet significatif sur la mortalité. Chez les 30 % de patients ayant bénéficié d'une angioplastie ou d'une athérectomie lors de l'hospitalisation initiale, la réduction du risque pour le critère composite d'évaluation principal était de 46 % (8,8 % vs 15,2 %) à 30 jours, et de 43 % (5,9 % vs 10,2 %) pour le critère "infarctus du myocarde ou décès". Les patients les plus susceptibles de bénéficier du traitement par AGGRASTAT/AGRASTAT sont ceux qui ont un risque élevé de développer un infarctus du myocarde dans les 3 - 4 jours après le début des symptômes de l'épisode angineux aigu. D'après les données épidémiologiques, une incidence plus élevée d'événements cardiovasculaires a été associée à certains paramètres, par exemple: âge, fréquence cardiaque ou pression artérielle élevées, douleur cardiaque ischémique persistante ou récidivante, modifications importantes à l'ECG (en particulier anomalies du segment ST), élévation des enzymes cardiaques élevées ou des marqueurs (par exemple, CK-MB, troponines) et insuffisance cardiaque. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Distribution Le tirofiban n'est pas fortement lié aux protéines plasmatiques, et cette liaison est indépendante de la concentration dans les limites de 0,01 à 25 µg/ml. Chez l'homme, la fraction non liée dans le plasma est de 35 %. Le volume de distribution du tirofiban à l'état d'équilibre est d'environ 30 litres. Biotransformation Les études avec le tirofiban marqué au 14C ont montré que la radioactivité dans les urines et dans les selles est principalement émise sous forme de tirofiban inchangé. La radioactivité dans le compartiment plasmatique provient essentiellement du tirofiban sous forme inchangée (jusqu'à 10 heures après administration). Ces données suggèrent un métabolisme limité du tirofiban. Élimination Après administration intraveineuse de tirofiban marqué au 14C chez des sujets sains, 66 % de la radioactivité est retrouvée dans les urines, et 23 % dans les féces. La récupération totale de la radioactivité est d'environ 91 %. L'excrétion rénale et biliaire contribue de manière significative à l'élimination du tirofiban. Chez les sujets sains, la clairance plasmatique du tirofiban est environ 250 ml/min. La clairance rénale représente 39 à 69 % de la clairance plasmatique. La demi-vie est d'environ 1,5 heures. Sexe La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients ayant une coronaropathie est similaire chez l'homme et chez la femme. Patients âgés La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients âgés (> 65 ans) ayant une coronaropathie, est d'environ 25 % inférieure aux valeurs observées chez les patients plus jeunes (≤ 65 ans). Groupes ethniques Aucune variabilité de la clairance plasmatique n'a été observée entre les patients de groupes ethniques différents. Maladie coronarienne Chez les patients ayant un angor instable ou un IDM sans onde Q, la clairance plasmatique est d'environ 200 ml/min, et la clairance rénale représente 39 % de la clairance plasmatique. La demi-vie est d’environ 2 heures. Insuffisance rénale Dans les études cliniques, il a été constaté que, en cas de diminution de la fonction rénale, la diminution de la clairance plasmatique du tirofiban est fonction du degré d'altération de la clairance de la créatinine. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, y compris les patients sous hémodialyse, la clairance plasmatique du tirofiban est diminuée de façon cliniquement significative (plus de 50 %) (voir également 4.2 Posologie et mode d'administration). Le tirofiban est éliminé par hémodialyse. Insuffisance hépatique Il n'existe pas d'élément en faveur d'une réduction cliniquement significative de la clairance plasmatique du tirofiban en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée. On ne dispose pas de données chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Effets d'autres médicaments La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients recevant l'un des médicaments suivants a été comparée à celle des patients qui n'ont pas reçu ce médicament dans un sous-groupe de patients (n =762) de l'étude PRISM. Aucun effet notable (> 15 %) des médicaments suivants sur la clairance plasmatique du tirofiban n'a été observé: acébutolol, paracétamol, alprazolam, amlodipine, préparations à base d'aspirine, aténolol, bromazépam, captopril, diazépam, digoxine, diltiazem, docusate sodique, énalapril, furosémide, glyburide, héparine non fractionnée, insuline, isosorbide, lorazépam, lovastatine, métoclopramide, métoprolol, morphine, nifédipine, dérivés nitrés, oxazépam, chlorure de potassium, propranolol, ranitidine, simvastatine, sucralfate et témazépam. 5.3 Données de sécurité précliniques Les données précliniques ne montrent pas de risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité à doses répétées et de génotoxicité. Le tirofiban traverse leplacenta chez le rat et le lapin. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Chlorure de sodium, citrate de sodium dihydraté, acide citrique anhydre, eau pour préparation injectable, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH). 6.2 Incompatibilités La compatibilité d'AGGRASTAT/AGRASTAT a été évaluée avec les médicaments intraveineux suivants: héparine, dopamine, lidocaïne, chlorure de potassium, et famotidine injectable. Aucune incompatibilité n'a été trouvée avec ces médicaments. 6.3 Durée de conservation 18 mois. Jeter la solution qui n'a pas été utilisée dans les 24 heures après le début de la perfusion. 6.4 Précautions particulières de conservation Ne pas congeler. Conserver la poche dans le suremballage. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur Poche IntraVia de 500 ml (en plastique PL 2408), incolore, constituée d'un film de polyoléfine 3 couches avec orifice de sortie et tubulure PVC avec extrémité bleue. Elle est enveloppée dans un étui anti-poussière constitué de polyoléfine transparente sans texte imprimé. Taille des conditionnements : 1 poche de 500 ml solution pour perfusion. 6.6 Instructions pour l’utilisation et la manipulation Voir 4.2. Posologie et mode d'administration. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ 8. NUMÉRO(S) AU REGISTRE DES MÉDICAMENTS 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
