Préservation de fertilité et cancer. CECOS FRANCHE-COMTE – BOURGOGNE Site Besançon Dr Oxana Blagosklononov Responsable CECOS Service de Biologie de la Reproduction –Cryobiologie, CECOS Franche-Comté Les effets de la chimiothérapie sur la fertilité dépendent de : • • • • • • Type de molécule ++ Doses cumulées ++ Fréquence des cures Associations médicamenteuses Susceptibilité individuelle Etat initial de la fonction gonadique (homme/femme) Le cancer lui-même peut également altérer la gamétogenèse indépendamment de tout traitement potentiellement stérilisant préalable (Van Casteren, 2010, Bujanet al, 2012, 2014) • Amélioration de la survie après cancer Survie à 5 ans > 80 % cancer du sein, Hodgkin et KT • 1 enfant sur 460 aura un cancer au cours des quinze premières années de sa vie. Préparer l’après-cancer Tentative de préservation de fertilité Infertilité = pathologie à part entière pour l’OMS OBJECTIF • Sensibiliser tous les soignants sur la PF avant ttt potentiellement stérilisant • Obligation médico-légale d’information des patient(e)s • Orienter si besoin les patients vers un centre référent de préservation de la fertilité. • Développer un travail en réseau entre les soignants et les centres de préservation de la fertilité Mise en place de RCP multidisciplinaire spécifique. loi relative à la bioéthique 2004 Article L 2141-11 En vue de la réalisation ultérieure d’une assistance à la procréation, toute personne peut bénéficier du recueil et de la conservation de ses gamètes ou du tissu germinal, avec son consentement et, le cas échéant, celui de l’un des titulaires de l’autorité parentale, ou du tuteur…., lorsqu’une prise en charge médicale est susceptible d’altérer sa fertilité, ou lorsque sa fertilité risque d’être prématurément altérée. Obligation de moyens…? Conditions générales L’information sur la possibilité de PF pour tout patient Quel que soit : • son sexe, • son âge (enfant, adulte), • sa situation familiale (célibataire, en couple avec ou sans désir d’enfant), • son pronostic vital et le handicap éventuel, • Avant tout traitement potentiellement stérilisant et/ou mutagène. Conditions préalables à la préservation de fertilité Compréhension de la maladie Compréhension des risques d’infertilité Acceptation d’une AMP (IIU,FIV, ICSI) Consentement éclairé Bilan sanitaire avant la congélation HIV 1 et 2 HTLV 1 et 2 Hépatite B Hépatite C CMV (IgG + IgM) Syphilis Le consentement du patient "consentement éclairé" loi de Bioéthique de 1994: La demande de conservation est strictement personnelle, Les gamètes ne seront remises qu’au patient(e) lui(elle)-même, présent(e) et consentant(e). Le patient (la patiente) est informé qu'il(elle) sera interrogé tous les ans sur son souhait de continuer ou d'annuler la cryoconservation. Si le(a) patient(e) est mineur, l'autorisation parentale est nécessaire. Le(a) patient(e) doit être revu(e) à 18 ans. Possibilités actuelles de préservation de fertilité en fonction du sexe et de l’âge des patients : - Après la puberté (+ simple) - Avant la puberté 1- Autoconservation de gamètes: - dès la puberté (Spermatozoïdes, ovocytes) 2 sexes inégaux : congélation ovocytaire donne des résultats très inferieurs à la congélation du sperme en terme de survie à la décongélation et de potentiel de fécondation 2- Autoconservation de tissus gonadiques: - ovaire (adulte ou prépubère) - testicule (adulte ou prépubère) Prise en charge à 100% pour toute la durée de conservation Le coût de la cryoconservation gamètes / embryons tissus germinaux B 150 BHN 250 40,50 € par an 67,50 € par an relances annuelles Le coût de la congélation sperme ovocytes embryons tissus ovarien tissus testiculaire B 350 BHN 800 BHN 800 BHN 1000 BHN 700 94,5 € 216 € 216 € ou B 350 270 € 189 € 1. CONGELATION DE GAMETES 1.1 -AUTOCONSERVATION DE SPERME Pratiquée en France depuis 1973. • en 1980 < 400 patients/ an • à partir de 2010 > 4000 patients/ an (toutes indications comprises, dont > 50% ttt de cancer) Autoconservation avant un traitement potentiellement stérilisant et /ou gonadotoxique depuis 1974 70 (CECOS Besançon) 60 50 40 30 20 0 1974 1975 1976 1977 1978 1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 10 18-20 ans 15-17 ans 11-14 ans Préservation de fertilité dans le cadre des traitements anticancéreux : Bilan Fédération des CECOS 2013 308 16 Pat = patients qui se sont présentés pat pat Azoo Hogkin 14 202 Echec Rec. pat. 7 pat Azoo LMNH 16 228 10 Echec Rec. pat. pat Azoo 13 1035 42 Echec Rec. Indications hémato : autres pat. pat Azoo K test. 22 341 21 Echec Rec. pat. pat Azoo 20 Echec Rec. Autres Cancers En France, 2 114 patients ont demandé une préservation de fertilité en 2013 Echec de préservation de fertilité pour ~ 10% de patients A Besançon En cours de conservation au 01/01/2015: plus de 1700 spermes - 41 700 « paillettes » : dont ¾ de prélèvements dans le cadre de préservation de fertilité 2015 : 1085 patients – 32 075 paillettes conservation à long terme: 10% de réutilisation - une grossesse après 17 ans de conservation -une demande après 24 ans de conservation (19862010) > de 100 naissances Indications de préservation de fertilité masculine. CECOS de Besançon (2009-2014) 180 165 160 140 120 100 80 60 40 20 0 38 39 10 6 11 5 3 Diagnostic et programmation d’un ttt ttt non stérilisant, mais génotoxique Changement de protocole de ttt ? Contraception indispensable pendant 12 à 24mois ttt à haut risque stérilisant Diagnostic et programmation d’un ttt ttt non stérilisant, mais génotoxique Changement de protocole de ttt ? Autoconservation déconseillé +++ Autoconservation Contraception indispensable pendant 12 à 24mois Spermogramme de contrôle 2 ans après arrêt du ttt ttt à haut risque stérilisant Récupération de la fonction reproductive ou réutilisation des spermatozoïdes congelés Cryoconservation de sperme • QUI? Tout homme jeune, devant subir un traitement stérilisant quel que soit son statut matrimonial • QUAND? Avant tout ttt potentiellement stérilisant et dès l'évocation du diagnostic protéger la fertilité masculine protéger le patrimoine génétique paternel du futur embryon d'effets mutagènes, clastogènes de la chimiothérapie et/ou de la radiothérapie. • COMMENT? RdV au CECOS 03.81.21.80.21 Fiche de renseignement rempli par le médecin Accompagné d’un parent si patient mineur Site de la fédération CECOS.org Urgence : patients toujours reçus rapidement, pour permettre plusieurs prélèvements si nécessaire. Mais pas d’astreinte ! NB. Risque de difficultés pour le prélèvement en raison d'une fatigue liée à la maladie, ou barrage psychologique Si la thérapeutique ne peut attendre, un seul prélèvement sera congelé (le conditionnement de plvt adaptée au volume, à la concentration des gamètes et la technique de réutilisation éventuelle) Démarche psychologiquement TRES importante pour le patient! Quelles informations sont données au patient ? • Information sur le risque d'infertilité Risque d'hypofertilité / stérilité Risque de transmissions d'anomalies à l'enfant conçu pendant le traitement (1 à 2 ans de contraception) • Spermogramme de contrôle 2 ans après arrêt du ttt • Moyen de réutilisation du prélèvement autoconservé sperme normal IIU, FIV sperme déficient FIV avec ICSI Il est important de se rappeler que l'on ne sait pas et ne peut savoir quel patient risque une stérilité définitive. La Cryoconservation de sperme est la "PRÉCAUTION" nécessaire. Le conditionnement du sperme • cryoprotecteur à base de glycérol. • paillettes de plastique: identifiées au nom du patient. • La congélation par paliers dans un congélateur programmable Constitution d'un stock de paillettes Stockage à - 196°C (Azote liquide) CRYOBANQUE et SECURITE AZOTE, CECOS BESANCON, Juillet 2013 I- Module S170 II- Module S300 La durée de la conservation est sans influence sur la mobilité après décongélation, ni sur le pouvoir fécondant du sperme conservé III- PC industriel: Logiciels • Enfant : préservation de la fertilité A partir de 13-14 ans : spermatozoïdes Avant 13-14 ans • Risque de ne pas avoir de spermatozoïdes éjaculés • Cellules souches germinales mâles : spermatogonies Cryoconservation du tissus testiculaire des garçons pré pubères Techniques en cours de validation et protocoles de recherches • Vitrification des ovocytes (autorisé par la loi de bioéthique du 7 juillet 2011 – dans le cadre de l’AMP et de la préservation de fertilité) 2016 - Premières naissances en France suite à la réutilisation des ovocytes vitrifiés dans le cadre de préservation de fertilité • Cryoconservation du tissus ovarien • Cryoconservation du tissus testiculaire des garçons pré pubères - replacement de spermatogonies, - spermatogenèse in vitro... (non encore validée dans l’espèce humaine) Plusieurs options permettent de préserver la fertilité chez les patientes dont la réserve ovarienne est menacée: • blocage ovarien par analogues de la GnRH • transposition des ovaires ( si > 6Gy au niveau des ovaires) • vitrification des embryons • vitrification des ovocytes • cryopréservation du tissu ovarien Le choix dépend de plusieurs paramètres : • le type et l'urgence de la chimiothérapie • l'âge de la patiente et la présence ou non d'un partenaire. • le type de cancer 1min 2min 2min 10min VS Equilibration avec CP 30 sec Dilution sucrose 2 min Suc 0.125M Suc 0.25M Suc 0.5M Cancer du sein non métastatique chimiothératie ou non < 39 ans Diagnostic et programmation d’un ttt RCP Cancer du sein Cs préservation de fertilité: ttt potentiellement stérilisant Cs avec le gynécologue du centre d’AMP CF + AMH Bilan sérologique Information sur la préservation fertilité et les différentes techniques Consultation initiale avec l'Oncologue / le Chirurgien Information sur l’existence d’une prise en charge pour la préservation de fertilité Cs avec le biologiste de CECOS Explication de la technique de congélation et conservation des ovocytes et des embryons Informations sur les limites techniques Signatures de consentements Ponction ovocytaire Traitement de stimulation ovarienne (2 semaines) follow up Fertilité chez les survivantes d’un cancer du sein Incidence des grossesses • 8% chez des femmes de moins de 35 ans Blakely et al., Cancer 2004 • 6% chez des femmes de moins de 40 ans Oven Ustaalioglu et al., J BUON 2011 • 3% chez des femmes de moins de 45 ans Mueller et al., Cancer 2004 Age, CF et BH important +++ Cryopréservation du tissu ovarien Principales indications: -irradiation corporelle totale (dose > 14GY) -agents alkylants à doses importantes -association radio-chimiothérapie (Hodgkin…) -ovariectomies bilatérales QQ PROBLEMES PRATIQUES • AGE:<35 ans Au-delà: CF ↓↓ Prévoir un laps de temps pour la programmation de la réutilisation +++ • Balance perte folliculaire liée au traitement/ perte liée à la cryopréservation • Possibilité de réaliser une greffe : risque de réintroduction de la maladie? • Possibilité de mener à terme une grossesse • Quantité ovaire à prélever? Grande variabilité interindividuelle post traitement Femme:1 ovaire entier Enfant : 1/2 ovaire Enfant: technique très intéressante L’ après cancer… Evaluer la reprise de la fonction de reproduction Homme : un spermogramme de contrôle / grossesse spontanée dans le couple Femme : Reprise des cycles /grossesse spontanée; BH, CF +/- Traitement hormonal substitutif. +/- vitrfication ovo avant une IOP Enfant : Adresser au Référent endocrinologue pédiatre pour évaluation et prise en charge du déficit. Surveillance /si besoin, induction pubertaire. si puberté spontanée discuter une cryoconservation des ovocytes si signes biologiques et échographiques d’IOP en voie d’installation. Merci de votre attention