un paradoxe immunologique
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TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE : BASES GENERALES – Immunité materno-fœtale 04/11/2013 NGUYEN Jessica L2 TSSIBG Pr J-L. MEGE 6 pages Immunité materno-fœtale Plan A. La grossesse : un paradoxe immunologique B. Organisation de la réponse immunologique au cours de la grossesse C. Les interfaces fœto-maternelles D. Les cellules trophoblastiques E. Les cellules immunitaires placentaires I. Les cellules Natural Killer (NK) II. Les macrophages III.Les cellules dendritiques F. La tolérance fœto-maternelle I. Anticorps cytotoxiques maternels II. Les cellules T CD8+ cytotoxiques III.Rôle des molécules HLA-G IV. Les mécanismes d'immunosuppression G. Conclusion A. La grossesse : un paradoxe immunologique - Durant la grossesse, l'expression par le fœtus des antigènes paternels les rendent étrangers. - Le système immunitaire maternel doit tolérer le fœtus semi allogénique tout en évitant d’accroître la susceptibilité de la mère aux infections, qui de toute façon compromettrait la survie du fœtus. (C'est un système d’équilibre). - Ce paradoxe a été décrit en 1953 par P.B. MEDAWAR qui a montré que des jumeaux bovins dizygotes naissent et conservent longtemps les cellules de l’autre jumeau : Ils acceptent longtemps après la naissance une greffe de peau provenant de l’autre jumeau comme donneur. Il existe donc un système de tolérance acquis durant la grossesse. - Les souris femelles gestantes acceptent une tumeur allogénique (d’origine paternelle). Les tumeurs sont rejetées après la délivrance. - Il y a donc une tolérance immunologique - On a proposé des premières hypothèses, qui n’ont pas été vérifiées : o Immaturité antigénique du tissu fœtal o Non réactivité immunologique de la mère o Séparation des tissus maternels et fœtaux, ils ne communiquent pas. - En réalité, il y a reconnaissance du fœtus par le système immunitaire maternel 1/6 TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE : BASES GENERALES – Immunité materno-fœtale - Qu’est-ce qui est reconnu par le système immunitaire de la mère ? o Les antigènes paternels o Les antigènes du soi comme l'antigène carcinoembryonnaire par exemple (durant le développement embryonnaire). o Les antigènes extérieurs, en particulier les agents infectieux ou les cellules infectées (qui mettent en danger de la grossesse) B. Organisation de la réponse immunologique au cours de la grossesse - Fœtus et système immunitaire maternel ne sont pas en contact direct ; le placenta est l’interface entre le fœtus et le système immunitaire de la mère. - Si le fœtus était retiré du milieu placentaire et transféré dans un tissu maternel, il serait immédiatement rejeté. - L’organisation de la réponse immunitaire au niveau du placenta est donc essentielle à la mise en place d'une tolérance, mais le système immunitaire doit rester compétent pour protéger la mère et l'enfant des infections. C. Les interfaces fœto-maternelles On trouve plusieurs interfaces fœto-maternelles : – L'interface syncitiotrophoblaste - espace intervilleux sanguin maternelle – L'interface chorion (cytotrophoblaste extravilleux) - espace intervilleux sanguin maternelle – L'interface cytotrophoblaste extravilleux (endovasculaire) - sang des artères spiralées maternelles – L'interface cytotrophoblaste extravilleux (cellules géantes, cellules placentaires géantes) → decidua basalis (c'est le milieu où il y a le système immunitaire placentaire) C'est un système de contact permanent entre la mère et le système immunitaire placentaire. La decidua basalis est le milieu où on retrouve le système immunitaire placentaire. 2/6 TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE : BASES GENERALES – Immunité materno-fœtale D. Les cellules trophoblastiques → Les trophoblastes ont-ils un rôle dans la réponse immune placentaire ? - Dans l’utérus en absence de grossesse, l’épithélium de l‘endomètre constitue une barrière contre les micro organismes présents dans l’appareil reproducteur. - Durant la grossesse, les trophoblastes expriment des récepteurs TOLL (en particulier TLR2 et TLR4 dans les placenta à terme alors que ceux ci sont absents des cellules du syncytiotrophoblaste en début de grossesse) pour reconnaître les micro organismes comme les bactéries présentes dans le tractus génital mais la réponse à l’infection ne compromet pas la grossesse (car ils ne sont pas trop réactifs). On a proposé que les récepteurs de reconnaissance des micro organismes, en particulier les récepteurs TOLL (TLR) sont exprimés à l’intérieur des cellules, et non à la membrane comme dans les cellules immunitaires. Ainsi, les bactéries commensales n’accèdent pas aux trophoblastes alors que les bactéries pathogènes pénètrent dans les trophoblastes et sont reconnues par les TLR intracellulaires conduisant au déclenchement d'une réponse inflammatoire et anti-infectieuse. - Les trophoblastes attirent les monocytes et les cellules Natural Killer via la sécrétion de facteurs chimioattractants. - Face à une agression infectieuse, le trophoblaste se comporte comme une cellule de l'immunité innée E. Les cellules immunitaires placentaires La distribution des cellules immunitaires maternelles dans la decidua basalis est différente du sang périphérique : o Les cellules NK représentent 70% des cellules immunitaires maternelles dans la decidua basalis. o Les cellules macrophagiques représentent 20% de ces cellules. o Les cellules dendritiques correspondent à 1% du total des cellules immunitaires maternelles dans la decidua basalis. o Les lymphocytes T représentent10%. o Les autres cellules immunitaires (Polynucléaires basophiles, mastocytes, lymphocytes B...) en représentent moins d'1%. o On notera qu'il y a peu de lymphocytes B dans placenta, ce qui est une des particularités de ce tissu. I. Les cellules Natural Killer (NK) - Les cellules NK sont présentes dans la muqueuse utérine. Après implantation embryonnaire, leur nombre augmente rapidement pour représenter 70% des cellules lymphoïdes présentes dans la decidua basalis. Puis, au cours de la grossesse, leur nombre diminue jusqu'à arriver à environ 15-20% à la fin du 3ème trimestre. - Les cellules NK utérines expriment fortement CD56 contrairement aux cellules NK circulantes. - Les cellules NK utérines ne sont pas cytotoxiques contrairement aux cellules NK circulantes. - Les cellules NK utérines ont une forte activité de production de cytokines (supérieure aux NK circulants). → Ces particularités ne favorisent pas l'induction de réponse toxique par les cellules NK utérines. - Les cellules NK utérines expriment une grande variété de récepteurs : o Les récepteurs CD94/NKG2A (inhibiteur) et CD94/NKG2C (activateur) reconnaissant HLA-E o Les récepteurs ILT2 et KIR2DL4 (activateur-inhibiteur) reconnaissent les formes solubles et membranaires d’HLA-G. o Les récepteurs KIR (activateur et inhibiteur) reconnaissent les molécules HLA-C (L’interaction des récepteurs KIR des cellules NK utérines et des molécules HLA-C exerce un effet positif sur la grossesse.) 3/6 TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE : BASES GENERALES – Immunité materno-fœtale o Il existe un certain nombre de polymorphisme au niveau de ces récepteurs et des pathologies peuvent y être associées. Les mères dont le génotype KIR est de type AA (perte de la plupart des récepteurs de type activateur) et qui porte un fœtus homozygote pour HLA-C2 ont un risque de pré éclampsie augmenté. (La pré éclampsie est une pathologie de la grossesse qui se caractérise par une hypertension artérielle et perte fœtale importante). - Les cellules NK utérines peuvent avoir un rôle positif au cours de la grossesse. En effet, au cours de la grossesse, elles permettent le développement de la vascularisation du placenta (d'où leur apparition précoce lors du développement placentaire), en participant à la création de vaisseaux spiralés qui forment l'axe principale de la vascularisation placentaire. II. Les macrophages - Ils infiltrent la decidua au site d’implantation. - Leur taux reste constant au cours de la grossesse. - Ce sont des cellules qui exprime les molécules CD14 et CD68 (CD68 étant caractéristique des macrophages) - Les macrophages placentaires produisent moins de cytokines inflammatoires que les macrophages d’autre origine mais ils produisent plus de molécules suppressives que les autres macrophages ( ces molécules suppressives étant IL-10, TGF-β, PGE2, IDO). - Ils contribuent à l’angiogenèse en phagocytant les cellules apoptotiques (en leur absence, on observe une réaction inflammatoire nocive pour le fœtus. Mais cette phagocytose accrue engendre un état de tolérance pour le macrophage). - Leur diminution accroît le risque de pré-éclampsie, ce qui est l’inverse d’une réaction inflammatoire classique, où il y a augmentation de macrophages. III. Les cellules dendritiques - Les cellules dendritiques contrôlent la présentation de l’antigène et l’induction de la tolérance. - On trouve 3 sous populations de cellules dendritiques dans la decidua au début de la grossesse (il y a peu de cellules et ce sont des populations hétérogènes) (Il est inutile de savoir qu'il ya des matures et des immatures, ce qui est important, c'est qu'il y en a peu et qu'elles sont hétérogènes): o Cellules dendritiques matures (exprimant CD83) o Cellules dendritiques immatures exprimant DC-SIGN o Cellules dendritiques immatures exprimant DC-205 (la plus minoritaire) - Normalement, les cellules dendritiques matures présentent les antigènes fœtaux dérivés du trophoblaste invasif au système immunitaire maternel. - Pour qu'il y ait tolérance, il faut que la maturation des cellules dendritiques soit ralentie par des cytokines comme l'IL-10, le TGF-β ou les prostaglandines E2. Ces médiateurs sont retrouvés en abondance dans la decidua basalis. F. La tolérance fœto-maternelle - Lors de la grossesse, le fœtus (et les cellules trophoblastiques) doit faire face à 3 réponses immunitaires dirigées contre les antigènes paternels : o Les anticorps cytotoxiques fixant le complément o Les cellules T cytotoxiques o Les cellules NK - En l’absence de toute pathologie ou infection, le fœtus déjoue les différentes menaces par la mise en place de différents mécanismes moléculaires protecteurs, spécifiques et transitoires. 4/6 TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE : BASES GENERALES – Immunité materno-fœtale I. Les anticorps cytotoxiques maternels - Il existe des alloanticorps cytotoxiques contre les molécules CMH de classe I chez 15% des primipares et 75% des multipares. - Le placenta humain résiste à la lyse par les anticorps cytotoxiques anti-paternels en inhibant l’activation du complément par des molécules régulatrices (MCP, DAF). - Dans le modèle de la souris, l’inactivation de la protéine Crry régulatrice des composants C3 et C4 du complément se traduit par 100% d’avortements. (C'est le mécanisme principal) - Les cellules B anti-paternelles sont partiellement délétées durant la gestation (ce sont les lymphocytes B transitoires qui sont la cible principale) (mécanisme plus général) II. Les cellules T CD8+ cytotoxiques - Les cellules CD8+ reconnaissent les molécules CMH classe I paternels et sont potentiellement cytotoxiques. - Plusieurs mécanismes permettent de neutraliser cette cytotoxicité. - Les cellules trophoblastiques n’expriment pas les molécules CMH classe I les plus polymorphes (HLA A et B) - Les molécules HLA-C sont moins polymorphes et leur expression à la surface du trophoblaste villeux est faible : les cellules T CD8+ spécifiques de HLA-C sont rares après transplantation. III. Rôle des molécules HLA-G Les molécules HLA-G sont exprimées par les cytotrophoblastes villeux. Il en existe 6 isoformes : • 4 sont membranaires • 2 sont solubles. Ces isoformes solubles sont très efficaces. Elles ont un polymorphisme très réduit (à la différence des HLA-A et des HLA-B) • Leurs récepteurs sont exprimés sur les cellules NK et les macrophages et sont reconnus par ILT4 et ILT2. Les molécule HLA-G ont plusieurs rôles : - Diminution de l’activité des cellules NK et des lymphocytes T - Modulation de la production de cytokines - Blocage de la prolifération des lymphocytes alloréactifs - Développement embryonnaire favorisé - Les molécules HLA-G solubles induisent l’apoptose des cellules CD8+ activées en se fixant à la molécule CD8 (faible nombre de CD8 au niveau de la decidua basalis) IV. Mécanisme d’immunosuppression - On retrouve une sécrétion de molécules immunosuppressives à l’interface fœto-maternelle capables de contrôler les cellules T : o IL-10 o TGF-β (transforming grow factor 1) o IDO (indolamine 2,3 dioxygénase) o PIBF (progestérone induced blocking factor 1) - L'interleukine 10 est produite au cours de la grossesse (atténuation à terme) par les cellules immunes (lymphocytes T et B, macrophages et cellules dendritiques, cellules NK) et les trophoblastes. 5/6 TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE : BASES GENERALES – Immunité materno-fœtale - Dans le modèle de la souris où l'IL-10 est génétiquement supprimée, il existe des anomalies placentaires (augmentation de la taille du placenta et plus grande invasivité des cytotrophoblastes) et des anomalies retardées chez les nouveaux-nés. - Les femmes ayant des antécédents d'avortements spontanés à répétition ont moins d'IL-10 produite par les cellules immunes et dans le placenta et la decidua. Idem pour le retard de croissance intrautérin et la pré éclampsie. - Il a été proposé que le succès de la grossesse est due à un passage d’une réponse lymphocytaire de type TH1 à une réponse lymphocytaire de type TH2. La réponse de type TH1 est retrouvée au moment du travail. - Dans la polyarthrite rhumatoïde qui est une maladie de type TH1, la grossesse améliore les symptômes dans 70% des cas. - Dans le lupus érythémateux qui est une réponse de type TH2, la grossesse est un facteur aggravant. - Les cellules T régulatrices jouent un rôle important dans la tolérance fœto-maternelle. o Chez les souris gestantes on a observé une expansion des cellules T régulatrices CD4+ et C25+ dans la circulation maternelle, la rate et les ganglions drainants. Si les cellules T régulatrices sont absentes, la gestation à terme est impossible, elles inhibent la prolifération lymphocytaire. o On note une augmentation des cellules T régulatrices dans la circulation périphérique des femmes enceintes. o Les cellules T régulatrices sont augmentées dans la decidua. o Elles sont diminuées dans la décidua provenant d’avortement spontanés à répétition. o Un des mécanismes de suppression est représenté par la voie de l’indolamine 2,3-dioxygénase (IDO) qui agit en captant le tryptophane, nécessaire à la multiplication cellulaire. Cette voie serait induite par les T régulatrices dans les cellules dendritiques. o De plus, les lymphocytes T régulatrices produisent de l'IL-10. - Le TGF β est une molécule immunorégulatrice qui déprime les capacités inflammatoires des macrophages et la réponse lymphocytaire T. L’administration d’anti-TGF β à des souris inhibe l’implantation embryonnaire. Le TGF β a un effet inhibiteur spécifique sur les lymphocytes CD8 et les cellules NK. - Le PIBF bloque l’activité des cellules NK (inhibition de la dégranulation), supprime l’activité cytotoxique des lymphocytes T déciduaux, induit la sécrétion de cytokines th2 et est une protéine anti-abortive: absence est un facteur prédictif d’avortements spontanés précoces - IDO est exprimée par macrophages et syncytiotrophoblaste ; elle déplète le tryptophane d’où inhibition de la prolifération lymphocytaire T. L’inhibition de IDO entraîne un dépôt de complément à l’interface fœto-maternelle et un rejet par les cellules T des fœtus semi-allogéniques (mais pas syngeniques) G. Conclusion - Le système immunitaire est essentiel au développement fœtal via son rôle dans l’implantation. - Il permet la mise en place d’une tolérance vis-à-vis du fœtus via les cellules NK et les molécules du CMH d'une part et les cellules T régulatrices d’autre part. - Il permet la défense vis-à-vis des infections par les cellules de l'immunité innée et de l'immunité adaptative, la grossesse reste une période de plus grande susceptibilité aux infections bactériennes et virales. Je rajoute juste que le prof a bien insisté sur le fait qu'il fallait apprendre les listes (du type « les premières hypothèses qui n'ont pas été vérifiées ») en sous entendant que c'est ça qui allait tomber aux exams ! 6/6
