TSSI Pr JL. MEGE 8 pages IMMUNITE MATERNO-FOETALE
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TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE Immunité Materno-Fœtale 16/10/14 FOUCHERE Elise L2 (CR Julie Chabert) TSSI Pr J-L. MEGE 8 pages IMMUNITE MATERNO-FOETALE Plan A. La grossesse : un paradoxe immunologique B. Organisation de la réponse immunologique au cours de la grossesse C. Les interfaces foeto-maternelles D. Les cellules trophoblastiques E. Les cellules immunitaires placentaires I. Les cellules Natural Killer (NK) II. Les macrophages III. Les cellules dendritiques F. La tolérance foeto-maternelle I. Anticorps cytotoxiques maternels II. Les cellules T CD8+ cytotoxiques III. Rôle des molécules HLA-G IV. Les mécanismes d'immunosuppression G. Conclusion A. La grossesse : un paradoxe immunologique La grossesse repose sur un phénomène de tolérance d'une structure semi-allogénique : le fœtus. Celui-ci exprime des antigènes paternels qui le rendent étranger. Le système immunitaire de la mère doit tolérer le fœtus tout en évitant d'accroître la susceptibilité de la mère aux infections. Ce paradoxe immunologique a été décrit en 1953 par P.B. MEDAWAR, qui a montré que des jumeaux bovins dizygotes naissent et conservent longtemps les cellules de l’autre jumeau. Ils acceptent longtemps après la naissance une greffe de peau provenant de l’autre jumeau comme donneur. Il existe donc un système de tolérance acquis durant la grossesse. Les souris femelles gestantes acceptent une tumeur allogénique (d’origine paternelle). Les tumeurs sont rejetées après la délivrance. Il y a donc une tolérance immunologique, transitoire durant la grossesse. On a proposé des hypothèses, qui n’ont pas été vérifiées : – Immaturité antigénique du tissu fœtal – Non réactivité immunologique de la mère – Séparation des tissus maternels et fœtaux, par une membrane, ne communiquant pas. En réalité, il y a reconnaissance du fœtus par le système immunitaire maternel ! 1/8 TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE Immunité Materno-Fœtale Qu’est-ce qui est reconnu par le système immunitaire de la mère ? – Les antigènes paternels – Les antigènes du soi, comme par exemple l’antigène carcino-embryonnaire durant le développement embryonnaire. – Les antigènes extérieurs, en particulier les agents infectieux ou les cellules infectées (qui mettent en danger la grossesse). B. Organisation de la réponse immunologique au cours de la grossesse Fœtus et système immunitaire maternel ne sont pas en contact direct ; le placenta est l’interface entre le fœtus et le système immunitaire de la mère. Si le fœtus était retiré du milieu placentaire et transféré dans un tissu maternel, il serait immédiatement rejeté. L’organisation de la réponse immunitaire au niveau du placenta est donc essentielle à la mise en place d'une tolérance, mais le système immunitaire doit rester compétent pour protéger la mère et l'enfant des infections. C. Les interfaces foeto-maternelles Le placenta est un tissu en croissance extrêmement vascularisé, en particulier par les artères spiralées qui vont entraîner le développement du fœtus. Ce tissu est basé sur une angiogenèse extrêmement active. On y trouve plusieurs interfaces foeto-maternelles : – L'interface syncitiotrophoblaste / espace intervilleux sanguin maternel – L'interface chorion (cytotrophoblaste extravilleux) / espace intervilleux sanguin maternel – L'interface cytotrophoblaste extravilleux (endovasculaire) / sang des artères spiralées maternelles – L'interface cytotrophoblaste extravilleux (cellules géantes, cellules placentaires géantes) → decidua basalis (c'est le milieu où il y a le système immunitaire placentaire) C'est un système de contact permanent entre la mère et le système immunitaire placentaire. La decidua basalis est le milieu où on retrouve le système immunitaire placentaire. 2/8 TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE Immunité Materno-Fœtale D. Les cellules trophoblastiques Les trophoblastes ont-ils un rôle dans la réponse immune placentaire ? Les trophoblastes constituent le tissu placentaire. Durant la grossesse les trophoblastes vont jouer un rôle de tissu de soutien mais aussi de reconnaissance des éléments étrangers. Dans l’utérus en absence de grossesse, l’épithélium de l’endomètre constitue une barrière contre les microorganismes présents dans l’appareil reproducteur. Durant la grossesse, les trophoblastes expriment des récepteurs TOLL (en particulier TLR2 et TLR4 dans les placenta à terme alors que ceux ci sont absents des cellules du syncytiotrophoblaste en début de grossesse) pour reconnaître les micro-organismes, comme les bactéries présentes dans le tractus génital, mais la réponse à l’infection ne compromet pas la grossesse (car ils ne sont pas trop réactifs).On a proposé que les récepteurs de reconnaissance des micro-organismes, en particulier les récepteurs TOLL (TLR) sont exprimés à l’intérieur des cellules, et non à la membrane comme dans les cellules immunitaires. Le placenta peut distinguer les micro-organismes pathogènes des micro-organismes commensaux. Les bactéries commensales n’accèdent pas aux trophoblastes alors que les bactéries pathogènes pénètrent dans les trophoblastes et sont reconnues par les TLR intracellulaires conduisant au déclenchement d'une réponse inflammatoire et anti-infectieuse. Les trophoblastes attirent les monocytes et les cellules Natural Killer, via la sécrétion de facteurs chimioattractants. Face à une agression infectieuse, le trophoblaste se comporte comme une cellule de l’immunité innée. Les trophoblastes ne sont pas des cellules immunitaires mais ont un rôle sentinelle indispensable ! E. Les cellules immunitaires placentaires La distribution des cellules immunitaires maternelles dans la decidua basalis est différente du sang périphérique : – Les cellules NK représentent 70% des cellules immunitaires maternelles dans la decidua basalis. – Les cellules macrophagiques représentent 20% de ces cellules. – Les cellules dendritiques correspondent à 1% du total des cellules immunitaires maternelles dans la decidua basalis. – Les lymphocytes T représentent 10%. – Les autres cellules immunitaires (Polynucléaires basophiles, mastocytes, lymphocytes B...) en représentent moins d'1%. On notera qu'il y a peu de lymphocytes B dans le placenta, ce qui est une des particularités de ce tissu. La grossesse peut être divisée en 3 trimestres au cours desquels sera observée une variation de la cellularité du placenta. I. Les cellules Natural Killer (NK) Les cellules NK sont présentes dans la muqueuse utérine. Après implantation embryonnaire, leur nombre augmente rapidement pour représenter 70% des cellules lymphoïdes présentes dans la decidua basalis. Les cellules NK utérines expriment fortement CD56 contrairement aux cellules NK circulantes. Elles ne sont pas cytotoxiques contrairement aux cellules NK circulantes. De plus, elles ont une forte activité de production de cytokines (supérieure aux NK circulants). Ces particularités ne favorisent pas l'induction de réponse toxique par les cellules NK utérines. 3/8 TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE Immunité Materno-Fœtale Les cellules NK utérines expriment une grande variété de récepteurs : – Les récepteurs CD94/NKG2A (inhibiteur) et CD94/NKG2C (activateur) reconnaissant HLA-E – Les récepteurs ILT2 et KIR2DL4 (activateur-inhibiteur) reconnaissent les formes solubles et membranaires d’HLA-G. – Les récepteurs KIR (activateur et inhibiteur) reconnaissent les molécules HLA-C L’interaction des récepteurs KIR des cellules NK utérines et des molécules HLA-C exerce un effet positif sur la grossesse. (pas besoin de retenir les détails de tous les récepteurs) Il existe un certain nombre de polymorphisme au niveau de ces récepteurs et des pathologies peuvent y être associées. Les mères dont le génotype KIR est de type AA (perte de la plupart des récepteurs de type activateur) et qui portent un fœtus homozygote pour HLA-C2 ont un risque de pré-éclampsie augmenté. La pré-éclampsie est une pathologie survenant durant la grossesse qui se caractérise par une hypertension artérielle et qui est due à une anomalie de l’angiogenèse placentaire. Cette pathologie peut engendrer un avortement du fœtus et des complications pour la mère. II. Les macrophages Ils infiltrent la decidua au site d’implantation. Leur taux reste constant au cours de la grossesse. Ce sont des cellules qui expriment les molécules CD14 (marqueur monocytaire) et CD68 (CD68 étant caractéristique des macrophages). Les macrophages placentaires produisent moins de cytokines inflammatoires que les macrophages d’autres origines mais ils produisent plus de molécules suppressives que les autres macrophages, ces molécules suppressives étant IL10, TGF-β, PGE2, IDO. Ils contribuent à l’angiogenèse en phagocytant les cellules apoptotiques (en leur absence, on observe une réaction inflammatoire nocive pour le fœtus). Mais cette phagocytose accrue engendre un état de tolérance pour le macrophage. Leur diminution accroît le risque de pré-éclampsie, ce qui est l’inverse d’une réaction inflammatoire classique, où il y a augmentation de macrophages. III. Les cellules dendritiques Les cellules dendritiques contrôlent la présentation de l’antigène et l’induction de la tolérance. Elles vont présenter les antigènes paternels aux LT. On trouve 3 sous populations de cellules dendritiques dans la decidua au début de la grossesse (il y a peu de cellules et ce sont des populations hétérogènes) : – – – Cellules dendritiques matures exprimant CD83 (marqueur de maturité) Cellules dendritiques immatures exprimant DC-SIGN Cellules dendritiques immatures exprimant DEC-205 (la plus minoritaire) Pour induire une tolérance, il faut que les cellules dendritiques soient dans un état de moindre maturité Normalement, les cellules dendritiques matures présentent les antigènes fœtaux dérivés du trophoblaste invasif au système immunitaire maternel. Pour qu'il y ait tolérance, il faut que la maturation des cellules dendritiques soit ralentie par des cytokines comme l'IL-10, le TGF-β ou les prostaglandines E2. Ces médiateurs sont retrouvés en abondance dans la decidua basalis. 4/8 TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE Immunité Materno-Fœtale F. La tolérance fœto-maternelle Lors de la grossesse, le fœtus (et les cellules trophoblastiques) doit faire face à 3 réponses immunitaires dirigées contre les antigènes paternels : – Les anticorps cytotoxiques fixant le complément – Les cellules T cytotoxiques – Les cellules NK En l’absence de toute pathologie ou infection, le fœtus déjoue les différentes menaces par la mise en place de différents mécanismes moléculaires protecteurs, spécifiques et transitoires. I. Les anticorps cytotoxiques maternels Il existe des allo-anticorps cytotoxiques contre les molécules CMH de classe I chez 15% des primipares et 75% des multipares. Donc plus le nombre de grossesses augmente plus il y aura développement d'anticorps cytotoxiques. Le placenta humain résiste à la lyse par les anticorps cytotoxiques anti-paternels en inhibant l’activation du complément par des molécules régulatrices (MCP, DAF). Ces molécules régulatrices vont bloquer l'activation du complément. Dans le modèle de la souris, l’inactivation de la protéine Crry régulatrice des composants C3 et C4 du complément se traduit par 100% d’avortements. Les cellules B anti-paternelles sont partiellement délétées durant la gestation (ce sont les lymphocytes B transitoires qui sont la cible principale). II. Les cellules T CD8+ cytotoxiques Les cellules CD8+ reconnaissent les molécules CMH classe I paternels et sont potentiellement cytotoxiques. Plusieurs mécanismes permettent de neutraliser cette cytotoxicité. Les cellules trophoblastiques n’expriment pas les molécules CMH classe I les plus polymorphes (HLA-A et HLA-B). Les molécules HLA-C sont moins polymorphes et leur expression à la surface du trophoblaste villeux est faible : les cellules T CD8+ spécifiques de HLA-C sont rares après transplantation. III. Rôle des molécules HLA-G Les molécules HLA-G sont exprimées par les cytotrophoblastes extravilleux. Il existe 6 isoformes : 4 sont membranaires et 2 sont solubles. Ces isoformes solubles sont très efficaces. Elles ont un polymorphisme très réduit (à la différence des HLA-A et des HLA-B). De plus, la queue cytoplasmique est courte. Leurs récepteurs sont exprimés par les cellules NK et les macrophages. Pour les macrophages, les récepteurs ILT4 et ILT2 (moins spécifiques) reconnaissent HLA-G. Les molécules HLA-G ont plusieurs rôles : – la diminution de l’activité des cellules NK et des lymphocytes T – la modulation de la production de cytokines – le blocage de la prolifération des lymphocytes allo-réactifs – elles favorisent le développement embryonnaire – les molécules solubles HLA-G induisent l’apoptose des cellules CD8+ activées en se fixant à la molécule CD8 (faible nombre de CD8 au niveau de la decidua basalis) 5/8 TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE Immunité Materno-Fœtale Il y a donc différentes façon d'agir sur les cellules CD8+ : – limiter le nombre de molécules CMH classe 1 – limiter leur activation via les molécules HLA-G – induire la mort programmée via les molécules HLA-G solubles IV. Mécanisme d’immunosuppression On retrouve une sécrétion de molécules immunosuppressives à l’interface foeto-maternelle capables de contrôler les cellules T : -IL-10 -TGF-β (transforming grow factor 1) -IDO (indolamine 2,3 dioxygenase) -PIBF (progesterone induced blocking factor 1) 1. Interleukine 10 Elle est produite au cours de la grossesse (atténuation à terme) par les cellules immunes (lymphocytes T et B, macrophages et cellules dendritiques, cellules NK) et les trophoblastes. Dans le modèle de la souris où l'IL10 est génétiquement supprimée, il existe des anomalies placentaires (augmentation de la taille du placenta et plus grande invasivité des cytotrophoblastes) et des anomalies retardées chez les nouveaux-nés. Les femmes ayant des antécédents d'avortements spontanés à répétition ont moins d'IL10 produite par les cellules immunes et dans le placenta et la decidua. Idem pour le retard de croissance intra-utérin et la prééclampsie. La présence d'IL10 est importante ! 2. TGF β C'est est une molécule immunorégulatrice qui déprime les capacités inflammatoires des macrophages et la réponse lymphocytaire T. L’administration d’anti-TGF β à des souris inhibe l’implantation embryonnaire. Le TGF β a un effet inhibiteur spécifique sur les lymphocytes CD8 et les cellules NK. 3. PIBF Le PIBF bloque l’activité des cellules NK (inhibition de la dégranulation), supprime l’activité cytotoxique des lymphocytes T déciduaux, induit la sécrétion de cytokines Th2 et est une protéine anti-abortive. Son absence est un facteur prédictif d’avortements spontanés précoces. 4. IDO Elle est exprimée par les macrophages et le syncytiotrophoblaste ; elle déplète le tryptophane d’où l'inhibition de la prolifération lymphocytaire T. L’inhibition de l'IDO entraîne un dépôt de complément à l’interface foetomaternelle et un rejet par les cellules T des fœtus semi-allogéniques (mais pas syngéniques). 6/8 TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE Immunité Materno-Fœtale Lors de la grossesse il n'y a pas que des mécanismes humoraux médiés par des cytokines, il y a aussi des mécanismes cellulaires. Globalement la grossesse est une réponse de type Th2 et la réponse Th1 est neutralisée durant la grossesse. C'est au moment de l'accouchement que l'on retrouve une réponse Th1 dominant sur Th2. Il a été proposé que le succès de la grossesse est dû à un passage d’une réponse lymphocytaire de type 1 à une réponse lymphocytaire de type 2. La réponse de type 1 est retrouvée au moment du travail. Argument clinique : Dans la polyarthrite rhumatoïde, qui est une maladie de type 1, la grossesse améliore les symptômes dans 70% des cas. Dans le lupus érythémateux qui est une réponse de type 2, la grossesse est un facteur aggravant. Il existe un troisième type de cellule nommée « cellules T régulatrices ». Les cellules T régulatrices jouent un rôle important dans la tolérance fœto-maternelle. Chez les souris gestantes, on a observé une expansion des cellules T régulatrices CD4+ et CD25+ dans la circulation maternelle, la rate et les ganglions drainants. Si les cellules T régulatrices sont absentes, la gestation à terme est impossible, elles inhibent la prolifération lymphocytaire. On note une augmentation des cellules T régulatrices dans la circulation périphérique des femmes enceintes. Les cellules T régulatrices sont augmentées dans la decidua. Elles sont diminuées dans la decidua provenant d’avortements spontanés à répétition. Un des mécanismes de suppression est représenté par la voie de l’indolamine 2,3-dioxygénase (IDO) (qui agit en captant le tryptophane, nécessaire à la multiplication cellulaire). Cette voie serait induite par les T régulatrices dans les cellules dendritiques. G. Conclusion Le système immunitaire est essentiel au développement fœtal via son rôle dans l’implantation. Il permet la mise en place d’une tolérance vis-a-vis du fœtus via les cellules NK et les molécules du CMH, d'une part et les cellules T régulatrices, d’autre part. Il permet la défense vis-a-vis des infections par les cellules de l’immunité innée et de l’Immunité adaptative, la grossesse reste une période de plus grande susceptibilité aux infections bactériennes et virales. Ce risque infectieux est globalement bien contrôlé sinon le risque d'avortement serait particulièrement important. 7/8 TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE Immunité Materno-Fœtale 8/8
