LA DELIVRANCE DES PRODUITS SANGUINS LABILES Coordination Régionale d’Hémovigilance Docteur Mahdi TAZEROUT – Madame Yolande GALINIER Direction Régionale des Affaires Sanitaires et Sociales Midi-Pyrénées 10 Chemin du Raisin – 31050 TOULOUSE Cedex 9 Tél. 05.34.30.24.38 – Fax : 05.34.30.24.39 1 LA DELIVRANCE DES PRODUITS SANGUINS LABILES La délivrance est un acte médical consistant à trouver le « couple idéal » PATIENT PRODUIT SANGUIN. Il est nécessaire d’adapter le choix du produit sanguin aux produits disponibles bien sûr, mais aussi aux caractéristiques immunologiques du patient, à son âge, à sa pathologie. Ce choix, fatalement imparfait, du fait de la diversité génétique et immunologique des individus s’effectue selon des règles de compatibilité fondées sur les connaissances scientifiques mais aussi sur l’empirisme : « tel anticorps est dangereux, tel autre ne l’est généralement pas »… ; empirisme enrichi par des dizaines d’années d’observation des effets secondaires des transfusions plus ou moins compatibles et donc plus ou moins incompatibles. L’adéquation patient – produit sanguin labile (PSL) nécessite la réalisation d’examens immunohématologiques pré-transfusionnels, examens dont les délais de réalisation peuvent être longs, et peu adaptés aux situations d’urgence hémorragique. Il est donc nécessaire d’avoir, au préalable, défini des procédures « dégradées », permettant De délivrer des PSL en urgence vitale sans tenir compte des résultats de ces examens prétransfusionnels mais prenant en compte un raisonnement probabiliste sur la fréquence des antigènes (Ag) immunogènes dans la population, afin de sélectionner le PSL statistiquement « le moins incompatible possible » : mesure du bénéfice-risque comme toujours en Médecine ! Distribution de produits sanguins labiles = la fourniture de produits sanguins labiles par un établissement de transfusion sanguine à d’autres établissements de transfusion sanguine, aux établissements de santé gérant des dépôts de sang de délivrance et aux fabricants de produits de santé dérivés du sang humain ou de ses composants. Délivrance de produits sanguins labiles : la mise à disposition de produits sanguins labiles sur prescription médicale en vue de leur administration à un patient déterminé. Elle est effectuée en veillant à la compatibilité immunologique, dans le respect de la prescription médicale et de la mise en œuvre des règles d’hémovigilance. La délivrance se fait au vu d’une prescription médicale nominative. Celle-ci doit être particulièrement claire pour que le site de l’EFS ou le dépôt de délivrance puisse répondre à la demande de façon adaptée. Le contenu de l’ordonnance de PSL est défini réglementairement par l’article 37 du Code de déontologie médicale, l’arrêté du 04/08/1994 et la circulaire 03/582 du 15 décembre 2003 sur l’acte transfusionnel. ORDONNANCE DE PSL Le patient Le prescripteur L’acte transfusionnel Les PSL Nom de naissance DN Nom Service Nom marital ou usuel Sexe Signature E.S. Prénom(s) Date Date et heure prévue de la transfusion Nature et quantité Et degré d’urgence s’il y a lieu Il ne faut pas noter manuellement le groupe sanguin du patient sur l’ordonnance car le recopiage reste une source d’erreur pour une donnée capitale comme le groupe ABO. Le statut IH du patient doit être transmis au service de délivrance sous forme informatique plus sécuritaire, soit en mode dégradé sous forme papier (résultat de laboratoire signé du biologiste). Les transmissions par téléphones restent interdites. En l’absence 2 de résultats IH valides, il faut fournir les prélèvements et les demandes d’analyses permettant de réaliser les examens. RESULTATS D’EXAMENS IH VALIDES Groupe sanguin ABO RH1 et phénotype RH Kell Ø Ø Ø Ø RAI Ø deux prises de sang différentes ; carte de groupe sanguin ou résultats d’analyses datés et signés du biologiste, pour chaque détermination ; Pas de document manuscrit. « récente » : à titre indicatif < 72 H précisant la gamme d’hématies test utilisée ainsi que la technique ; datée et signée par le biologiste. I – LA DELIVRANCE DE CGR A – LES CGR PHENOTYPES La délivrance de CGR se fait prioritairement en phénotypé. B. – UNE POLITIQUE DE CHOIX Cette politique de choix de CGR phénotypés RH-Kell permet de se prémunir contre une grande partie des risques immunologiques courants : en effet, les antigènes immunogènes RH-K représentent 80 % des anticorps observés dans la population immunisée, d’où l’importance de sauvegarder le capital transfusionnel chez les sujets jeunes, surtout les femmes, ainsi que les patients polytransfusés ou susceptibles aux transfusions itératives. La conséquence d’une telle politique transfusionnelle ne nous met pas à l’abri de l’apparition d’incompatibilités dans les autres systèmes de groupe sanguin : Kidd, Duffy, Ss et autres. Une RAI post transfusionnelle s’avère nécessaire à 3 mois ou mieux, à 21 jours et à 3 mois, d’autant que certains anticorps présentent une fâcheuse tendance à « disparaître » assez rapidement du sérum pour devenir indétectables, sans pour autant cesser d’être dangereux lors d’une transfusion ultérieure. C. – L’ECUEIL MAJEUR L’approvisionnement des sites de distribution de l’EFS et des dépôts « délivrance » des ES avec la totalité des phénotypes RH-Kell représentatifs de la population des receveurs, en quantité suffisante devient l’écueil majeur d’une telle stratégie. Il y a là un effet de « taille critique » à respecter si l’on veut pouvoir offrir ces produits phénotypés à un maximum de patients. Par ailleurs, les disparités régionales en matière de don du sang font qu’une politique nationale d’approvisionnement reste nécessaire afin d’adapter les flux inter régionaux de produits phénotypés. D. – RAI et EDC La RAI et l’Epreuve de Compatibilité Directe (EDC) au laboratoire visent à mettre en évidence d’éventuels Ac irréguliers dans le sérum pré transfusionnel du patient. Ils présentent des performances différentes : la RAI se montre plus performante pour le dépistage et l’identification de la plupart des Ac irréguliers, par contre l’EDC permet de dépister des Ac anti privés pouvant se développer au cours de la grossesse essentiellement, mais extrêmement rares. 3 REGLES IMMUNOLOGIQUES DE LA DELIVRANCE DES CGR RESPECT DE LA COMPATIBILITE ABO RH KELL : Ø Isogroupe ABO le plus souvent mais il peut arriver que l’on privilégie le choix d’un phénotype RH Kell compatible et que l’on délivre un CGR non isogroupe ABO en respectant la règle de compatibilité ABO. Concentrés de Globules rouges A AB O B Ø Isogroupe Rh D (RH1) sauf parfois lors de transfusion massive et de stock en CGR RH-1 épuisé. La RAI post-transfusionnelle devient alors impérative. Ø Phénotype Rh-Kell compatible, c’est-à-dire antigène négatif pour un receveur antigène négatif. Sauf si le stock de CGR phénotypé est épuisé auquel cas le phénotype Rh-Kell sera approchant. RESPECT DE LA COMPATIBILITE : Antigène Négatif si Allo anticorps présent. Au niveau international deux grandes stratégies coexistent, l’EDC ou cross match systématique des anglo-saxons, et la politique « Type and screen » des pays européens, basée sur l’utilisation du phénotype RH K et de la RAI. En France, les indications de l’EDC ont fluctué au gré des différents textes législatifs et recommandations scientifiques au cours de ces dernières années. Aujourd’hui, les indications de l’EDC s’appliquent aux patients ayant une RAI positive (gain de l’EDC pour dépister d’éventuels Ac masqués), aux femmes enceintes (terrain immunitaire propice à l’apparition d’Ac anti privés), aux nouveaux nés (éven tuels Ac anti privés d’origine maternelle) et à certains polytransfusés RAI négatif, si le degré de « non urgence » le permet. En effet, l’EDC retarde considérablement le délai de délivrance des CGR. Cet examen n’est pas indiqué lors d’une transfusion urgente. E. – DELAI DE VALIDITE Quant au délai de validité de la RAI, le débat est toujours aussi passionné… Le texte réglementaire en vigueur préconise «le délai habituel de validité de la RAI est de 3 jours. Sur indication formelle du prescripteur ou dans le cadre d’un protocole transfusionnel préétabli, en l’absence d’antécédents transfusionnels ou d’autres épisodes immunisants (grossesse, greffe, …) dans les six mois précédents, le délai de validité d’une RAI négative pourra être porté à 21 jours ». 4 Certains ont proposé une attitude fondée sur les antécédents transfusionnels et obstétricaux, adaptée à chaque patient, certes plus défendable scientifiquement mais difficile à mettre en œuvre en pratique quotidienne. L’attitude sécuritaire serait de : 24H si transfusion < 3 semaines 72H si le patient a eu une transfusion il y a plus de 3 semaines et moins de 6 mois 3 semaines si pas de transfusion ou antécédents obstétricaux depuis moins de 6 mois LES 7 ETAPES DE LA DELIVRANCE DE CGR EN MILIEU INFORMATISE 1 Ø Ø Contrôle de conformité de l’ordonnance : des éventuels prélèvements associés des documents IH fournis ou déjà connus en informatique. 1. Saisie informatique de la demande de PSL, de son degré d’urgence, de la date et heure prévue de la transfusion, +/- saisie des demandes d’analyses associées. 2. Choix des CGR en fonction du statut IH du patient, de la prescription, du protocole transfusionnel éventuel, du degré d’urgence. 3. Contrôle de conformité des CGR : étiquette, aspect, date de péremption et intégrité. 4. Ø Ø Saisie des CGR sur le dossier patient (lecture code à barres) Vérification des qualifications Contrôle informatique des compatibilités IH donneur/receveur. 5. Edition de la fiche de délivrance. 6. Délivrance des produits. F. – DELIVRANCE DE CGR EN PERIODE NEO NATALE Spécificités de la délivrance de CGR, en période néo natale (enfant de moins de 3 mois). La transfusion du nouveau-né reste singulière à plusieurs titres : les prélèvements pour effectuer les analyses d’IH, difficiles à obtenir, doivent être limités afin d’éviter des prélèvements itératifs générateurs d’anémie. Il faut, d’autre part, favoriser l’utilisation de poches pédiatriques issues d’un donneur unique afin de limiter le risque transfusionnel. Le choix des CGR à transfuser doit tenir compte des éventuels Ac d’origine maternelle. Le bilan pré transfusionnel recherchera les Ac libres d’origine maternelle par une RAI, et d’éventuels Ac fixés par un Test Direct à l’Antiglobuline. Le délai de validité de la RAI peut être prolongé sans qu’un délai précis ait été établi, compte tenu de l’immaturité immunologique du nouveau-né. L’EDC peut être réalisée avec le sérum de la mère ou celui du bébé. En situation d’incompatibilié ABO mère/enfant, le choix de CGR O permet d’éviter toute réaction liée à d’éventuels anticorps maternels ABO de nature IgG et passant la barrière placentaire. CHOIX DES CGR SELON LES RESULTATS IH DU NOUVEAU-NE Ø Ø Ø Ø Ø Ø Ø 1 détermination ABO RH1 et phéno Rh K ? CGR O « non réservé à la transfusion iso groupe ». 2 déterminations ABO RH1 et phéno Rh K : ? Nné O = CGR O, ? Nné A, B ou AB = CGR O « non réservé à la transfusion iso groupe ». phénotype compatible avec : § le phénotype du bébé si RAI Négative. § le phénotype de la mère si RAI Positive. EDC : avec le sérum de la mère ou du bébé. CMV Négatif. Irradié. CGR prélevé depuis moins de 5 jours (capacité oxyphorique immédiate supérieure). 5 G. – DELIVRANCE DE CGR EN URGENCE VITALE Cette transfusion est très particulière puisqu’il faut délivrer au plus vite des CGR afin de ne pas laisser mourir d’anémie un patient, tout en limitant le risque immunologique, sans avoir le temps de réaliser les analyses IH. Cette transfusion par essence « grossière » doit répondre à des protocoles simples et efficaces. L’objectif est de faire réaliser au plus vite les analyses de sécurité transfusionnelle (2 groupes ABO RH1 et phéno RH-Kell et la RAI) afin de poursuivre la transfusion selon les règles habituelles. Les protocoles transfusionnels d’urgence vitale doivent être établis dans chaque établissement de santé en collaboration avec l’E.F.S. en fonction de l’existence ou non de dépôts d’urgence et du délai d’approvisionnement. Les protocoles d’urgence vitale sont fondés sur le principe que la transfusion de CGR O dépourvus d’hémolysines anti A ou anti B (non réservé la transfusion iso groupe) est compatible avec la totalité des receveurs pour le système ABO. Pour le système Rhésus, les CGR dd cc ee sont compatibles avec 99,9 % des receveurs Rhésus négatif et 75 % des receveurs Rhésus positif alors que les CGR D CC ee sont compatibles avec 81 % des receveurs Rhésus positif et permettent de se prémunir contre un éventuel anti c (RH4) présent chez environ 3 % des receveurs Rh positif. Par contre aucun de ces choix ne permet d’éviter un accident transfusionnel par incompatibilité dans les autres systèmes de groupe sanguin (Duffy, Kidd, Ss, etc.) puisque l’on n’attend pas le résultat de la RAI pour attribuer les CGR. EXEMPLE DE PROTOCOLE DELIVRANCE DE CGR EN URGENCE VITALE Ø Aucune détermination de groupe ABO RH1 et phéno RH KELL : CGR O « non réservé à la transfusion iso groupe » dd cc ee Kell nég (RH –1 –2 –3 +4 +5, KEL -1). Ø 1 détermination de groupe ABO RH1 et phéno RH KELL : CGR O « non réservé à la transfusion iso groupe » RH et RH KELL phéno compatible. 6 CHOIX DES QUALIFICATIONS DES CGR PHENOTYPE RH KELL COMPATIBILISE PHENO ETENDU RAI + Tout patient (selon disponibilité) Femme enceinte RAI + et ou antécédents d’Ac irréguliers autre que Rh Kell Dépranocytose ou Thalassémie (selon disponibilité) CMV NEGATIF IRRADIE Receveur immunodéprimé Receveur immunodéprimé Allogreffe moelle osseuse Nouveau-né ou transfusion in-utéro Nouveau-né ou transfusion in-utéro Greffe pulmonaire Certains polytransfusés Receveur CMV- d’un greffon CMV- pour les autres tissus Nouveau-né ou transfusion in-utéro Femme enceinte II – LA DELIVRANCE DE CONCENTRE PLAQUETTAIRE (CP) A – L’ORDONNANCE NOMINATIVE L’ordonnance nominative doit préciser, outre les mentions habituelles, le poids du patient, la numération plaquettaire pré-transfusionnelle et sa date de réalisation, la posologie souhaitée. Ceci permettra au service de délivrance de choisir le produit le plus adapté quantitativement aux caractéristiques du patient. Unité de mesure : L’Unité plaquettaire = 0,5x1011 plaquettes Posologie habituelle : 1 unité pour 5 à 10 kg de poids 7 B. – LES CONCENTRES PLAQUETTAIRES Le produit de référence à l’heure actuelle est le CPA (concentré plaquettaire d’aphérèse). Il permet de traiter un patient avec un P.S.L. venant d’un donneur unique et donc de limiter les risques immunologiques, virologiques et bactériens par rapport au M.C.P. (mélange de concentrés plaquettaires) issu de plusieurs dons rassemblés en une même poche. Chaque C.P.A. est étiqueté avec la quantité précise du contenu plaquettaire, ainsi que le groupe ABO RH KELL, l’existence ou non d’hémolysines Anti A ou Anti B (auquel cas il sera réservé à la transfusion iso groupe ABO), ainsi que le statut CMV du donneur. Les plaquettes expriment les Ag ABO, les Ag HLA et HPA (Human Platelet Antigen) mais pas les Ag d’autres systèmes. Les concentrés de plaquettes ont un contenu résiduel en GR très faible. Il n’y a donc pas de risque d’accident hémolytique. Par contre, cette faible quantité de GR peut être suffisante pour déclencher des allo immunisations contre les antigènes érythrocytaires, d’où la précaution habituelle d’injecter une dose d’Ig anti D après la transfusion de CP RH+1 chez un receveur RH–1 afin d’éviter l’apparition d’un anti D. Par contre, l’immunisation dirigée contre d’autres Ag érythrocytaires est possible ainsi que les immunisations contre les Ag plaquettaires (HLA, HPA). Les concentrés de plaquettes contiennent une grande quantité de plasma (300 ml environ) et il faut donc tenir compte d’éventuels Ac Anti A et/ou Anti B présents à titre élevé dans le plasma en cas de transfusion ABO non identique (ex : CPA O à un receveur A). C. – LES REGLES DE DELIVRANCE Les règles de délivrance qui en découlent sont les suivantes : ü Respect de la compatibilité ABO si possible car le rendement transfusionnel est meilleur. ü En cas de transfusion ABO incompatible, le rendement transfusionnel peut être diminué surtout chez les receveurs ayant un taux d’anti A et/ou B sérique élevé (ex. : CPA A à un receveur O). Des réactions transfusionnelles de type frissons -fièvre sont possibles. ü En cas de transfusion ABO compatible mais non iso groupe, il faut tenir compte de la quantité de plasma transfusée et sélectionner des unités dépourvues d’hémolysines voire déplasmatisées, en particulier chez le jeune enfant (ex. : CPA O à un receveur A). ü La transfusion de concentrés de plaquettes RH+1 est possible chez tous les receveurs, à condition d’effectuer la prévention de l’allo immunisation à l’Ag D chez les receveurs RH-1. ü Chez les patients polytransfusés en concentrés de plaquettes, l’étude du rendement plaquettaire à 1 h et à 24 h est utile afin de vérifier l’efficacité de la transfusion et de dépister un état réfractaire nécessitant des explorations complémentaires (Ac anti HLA et Anti HPA) et une stratégie transfusionnelle adaptée lors des transfusions ultérieures. III – LA DELIVRANCE DE PLASMA Le plasma thérapeutique est utilisé pour ses propriétés hémostatiques ou lors des échanges plasmatiques en remplacement d’un facteur plasmatique manquant (Purpura Thrombotique Thrombopénique). Pour qu’il puisse conserver ses qualités thérapeutiques, il doit être décongelé à température contrôlée (37°) puis utilisé rapidement (la demi-vie du facteur VII par exemple n’est que de 4 heures). Ce plasma contient les anticorps naturels ABO sauf le plasma AB : • Anti A : sujets B • Anti B : sujets A • Anti A + B : sujets O • Aucun : sujets AB. ainsi que des résidus membranaires érythrocytaires. Quelques rares cas d’immunisation aux Ag érythrocytaires ont été rapportés. Des études complémentaires sont nécessaires afin d’évaluer cette contamination dans les différents types de plasma thérapeutique et définir une stratégie de prévention. 8 REGLES DE DELIVRANCE DU PLASMA Ø Ordonnance avec l’indication précise : • CIVD. • Hémorragie massive avec chute des facteurs de coagulation. • Déficit complexe en facteurs de coagulation (Facteur V en particulier puisqu’il n’existe pas de fraction coagulante spécifique). • Echange plasmatique dans le cadre d’un purpura thrombotique thrombopénique. Ø Examens IH : 2 déterminations groupe phéno RH KELL + RAI (la RAI n’est pas obligatoire mais elle permet de comparer à la RAI post transfusionnelle). Ø Compatibilité ABO selon la règle inverse de celle des CGR : Plasma A O AB B Ø Décongélation au bain marie à 37°C. Ø Réétiquetage du PFC en Plasma frais décongelé. Ø Utilisation rapide dans un délai de moins de 6 heures. IV – LA DELIVRANCE DE PSL AUTOLOGUES La délivrance de PSL autologues répond aux mêmes règles que celles définies pour les produits homologues. La réalisation de groupe sanguin valide (2 déterminations) et d’une RAI récente < 72 h avant la transfusion permet de faire face rapidement à un complément de transfusion en PSL homologues. 9 CONCLUSION La transfusion de PSL est un acte médical parfois complexe qui nécessite une adaptation permanente à l’état du patient, au délai d’urgence et aux produits disponibles. Certaines étapes peuvent être sécurisées par l’utilisation de logiciels informatiques de délivrance qui « bloquent » les PSL incompatibles en fonction du statut IH du patient et des protocoles transfusionnels préétablis. Ces protocoles sont liés au patient et mis en place par le médecin responsable de la délivrance en concertation avec les médecins prescripteurs. La sécurité de cet acte dépend : • de la clarté de l’ordonnance ; • de la rigueur apportée au prélèvement, à l’identification des échantillons, et à la réalisation des analyses IH pré-transfusionnelles ; • de la transmission informatique des données IH au service de délivrance ; • du conseil transfusionnel adapté pour tous les cas particuliers ; • de l’informatisation de al délivrance avec absence de saisie manuelle des données, et du paramétrage des blocages informatiques ; Et bien sûr, au bout du compte : • de la qualité professionnelle des médecins, techniciens et personnels infirmiers impliqués dans cette chaîne. PHENOTYPES RHESUS ET LEUR FREQUENCE DCce 34,39 % dce 15,4 % DCe 19,94 % Dce 2,32 % DcEe 12,24 % dCce 0,95 % DCcEe 12,87 % dcEe 0,42 % DcE 0,95 % oOo 10 REFERENCES ème Ø Mollison P.L., Engelfriet C.P., Contreras M. : Blood Transfusion in Clinical Medecine 9 Blackwell ed. Ø L. Rugeri, S. Gross, V. Vannier et le groupe de travail en Hémobiologie de province. Etude des ème immunisations anti érythrocytaires dans 12 hôpitaux de province. 3 congrès de Sécurité Transfusionnelle et d’Hémovigilance – Lille, 09/99. Ø Arrêté du 09/11/93 : nomenclature des actes de biologie médicale. Ø Arrêté du 07/02/94 : Bonnes Pratiques de Préparation. Ø G. Andreu : Transfusion de sang et de produits dérivés du sang – La Revue du Praticien 15/02/2001, 51, p. 299-305. Ø Ludvigsen CW et coll: The failure of neonates to form red blood cell alloanibodies in response to multiple transfusion. An J. Clin Pathol 1987, 87 : 250-1. Ø Gallon Ph. Distribution de globules rouges en urgence vitale : La Gazette de la Transfusion n° 127 : 10/96. Ø Arrêté du 03/12/91 : Indications des transfusions de PFC. Ø Circulaire DGS/DHOS/AFSSAPS N°03/582 du 15/12/2003 relative à la réalisation de l’acte transfusionnel. Ø Arrêté du 26/04/2002 relatif à la bonne exécution des analyses de biologie médicale : Immunohématologie. Ø Recommandations de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, d’août 2002, sur la transfusion des globules rouges homologues, produits, indications, alternatives. Ø Recommandations de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, d’août 2002, sur la transfusion de plasma frais congelé : produits, indications. Ø Recommandations de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, de juin 2003, sur la transfusion granulocytes : produits, indications. Ø Recommandations de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, de juin 2003, sur la transfusion plaquettes : produits, indications. Ø Arrêté du 10/09/2003 portant homologation du règlement de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé définissant les Principes de Bonnes Pratiques dont doivent se doter les établissements de transfusion sanguine. oOo 11 édition, 12