SUIVI de la transition de phase de l`acide citrique par spectroscopie

SUIVI DE LA TRANSITION DE PHASE DE L’ACIDE CITRIQUE PAR
SPECTROSCOPIE RAMAN IN SITU
CAILLET Alexandre, PUEL François, FEVOTTE Gilles
LAGEP UMR CNRS 5007, 43 bld du 11 Novembre 1918, 69622 Villeurbanne Cedex
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Un grand nombre de solides peuvent apparaître sous différentes phases si les conditions
de cristallisation le permettent. Ces phases peuvent être des polymorphes, des solvates, des
amorphes, etc. Tous les secteurs d’activité où un solide pur ou formulé est délivré sont
confrontés à des difficultés liées au polymorphisme.
Lors de la mise au point au laboratoire d’un procédé d’obtention d’une matière active,
l’apparition non désirée et irréversible d’une forme polymorphique plus stable est un
problème grave auquel ont été confrontés tous les groupes pharmaceutiques. Une
compréhension plus fine des mécanismes élémentaires de cristallisation en solution et la
connaissance de leurs cinétiques pourront probablement apporter des outils d’analyse et des
solutions efficaces à ce problème. Les informations publiées à ce jour dans le domaine de la
maîtrise des transitions polymorphiques sont rares et montrent clairement que, l’essentiel des
problèmes rencontrés par les industriels est encore traité de façon "artisanale" [1]. La
difficulté tient en partie à la présence de mécanismes consécutifs et concomitants : nucléation
et croissance d’une phase stable simultanément à la dissolution de la phase métastable. Ces
mécanismes sur des molécules organiques ne sont devenus observables en temps réels que
récemment, notamment au moyen de spectroscopie Raman in situ [2,3].
Ce travail a pour objectif le suivi in situ des transitions polymorphiques en vue de
l’amélioration de la conduite des cristallisoirs industriels. La méthode est d’acquérir des
données expérimentales de transition d’un système modèle puis de mettre en place une
modélisation de cette transition. Le système d’étude est l’acide citrique dans l’eau, qui
présente une forme solide anhydre stable à haute température et une forme solide
monohydrate stable à basse température [4]. L’acide citrique est cristallisé dans un réacteur
agité et thermostaté, équipé d’une sonde Raman in situ. Au moyen d’un étalonnage à partir
des données spectrales Raman, il est possible de suivre simultanément l’évolution en
suspension de la composition de la phase solide (anhydre pur à monohydrate pur) ainsi que le
taux de solide. Des analyses de diffraction X sur du solide prélevé et de dosage pHmétrique
sur de la solution ont permis de valider la mesure in situ. Par bilan matière, la sursaturation est
calculée. Le suivi de la transition de l’acide citrique anhydre vers sa forme hydratée à 15°C en
suspension est ensuite réalisé. Les premiers résultats démontrent la faible influence de la
teneur initiale en solide (15% à 25%) sur la vitesse de transformation de l’anhydre en
monohydrate. Ces données seront disponibles pour alimenter un modèle cinétique de
transition de phase.
[1] Chemburkar S.R. et al. Organic Process Research and Development, (2000),4, 413-417
[2] Wang, F., et coll. Org. Proc. Res. Dev. (2000) 4, 391-395
[3] Starbuck C. et al. Crystal Growth & Design (2002) Vol 2 No 6 515-522
[4] Heidi Groen and K. J. Roberts J. Phys. Chem. B (2001), 105, 10723- 10730