Plan de gestion de risque de la spécialité pharmaceutique
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REPUBLIQUE FRANÇAISE Octobre 2009 Plan de gestion de risque de la spécialité pharmaceutique Thalidomide Celgene Dénomination Thalidomide Celgene 50 mg gélule Substance active Thalidomide Statut d’enregistrement Procédure centralisée (Rapporteur : France /Co-rapporteur : Suède) AMM : 16 avril 2008 Date de Commercialisation en France : 19 octobre 2009 Indications Le thalidomide présente des propriétés anti-inflammatoires, immunomodulatrices et potentiellement antitumorales. Il est indiqué, en association avec le melphalan et la prednisone, pour le traitement de première ligne des patients âgés de plus de 65 ans présentant un myélome multiple non traité ou présentant une contre-indication à la chimiothérapie à haute dose. Il est à noter qu’une prise en charge dérogatoire, définie par arrêté ministériel sur avis de la HAS et de l’Afssaps, sera possible dans certaines situations cliniques ayant précédemment fait l’objet d’Autorisation temporaires d’utilisation (ATU). Le plan de gestion des risques, notamment le plan de prévention des grossesses et l’observatoire de prescription, s’applique à chacune de ces indications. Thalidomide Celgene est soumis à prescription hospitalière, réservée aux spécialistes en oncologie, en hématologie en médecine interne, en dermatologie, en gastro-entérologie, en néphrologie ou en stomatologie, ou aux médecins compétents en cancérologie. Ce médicament nécessite une surveillance particulière pendant le traitement. Sa dispensation est en outre réservée aux pharmaciens hospitaliers (rétrocession). Le traitement doit être administré, de préférence le soir en prise unique, pendant ou en dehors des repas, à la posologie de 200 mg par jour, par voie orale. Un nombre maximum de 12 cycles de 6 semaines doit être pratiqué. La durée maximale du traitement pour une prescription est de 4 semaines pour les femmes susceptibles de procréer et de 12 semaines pour les hommes et les femmes non susceptibles de procréer. Thalidomide Celgene doit toujours être prescrit et délivré conformément au programme de prévention des grossesses en raison de son caractère tératogène chez l’Homme. Profil de sécurité d’emploi Historique : Le Thalidomide a été commercialisé dans de nombreux pays dans les années 1950 en tant que sédatif, et il a été prescrit à des femmes enceintes comme anti-nauséeux. A la suite de la survenue de malformations congénitales graves, le thalidomide a été retiré du marché en 1962. A l’époque, environ 12 000 enfants sont nés avec des malformations congénitales sévères causées par thalidomide. Le thalidomide est depuis identifié comme un tératogène puissant, induisant une fréquence élevée (environ 30 %) d’anomalies congénitales graves, potentiellement létales telles que des anomalies des membres supérieurs et / ou inférieurs, des atteintes oculaires et auriculaires, des cardiopathies congénitales, des anomalies rénales. D’autres anomalies ont pu être également rapportées. Ces atteintes sont très variables et dépendent de la période d’exposition au thalidomide au cours de la grossesse. Toutefois, le thalidomide a été réintroduit sur le marché international, associé à des mesures strictes de prévention des grossesses, d’abord en 1998 aux Etats-Unis, puis dans d’autres pays, et il est utilisé en Europe depuis 2003 dans le cadre d'une utilisation compassionnelle. En France, Thalidomide est utilisé depuis 1997 dans le cadre d’une Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) de cohorte et d’ATU nominatives. 143/147, bd Anatole France - F-93285 Saint-Denis cedex - tél. +33 (0)1 55 87 30 00 - www.afssaps.sante.fr Le profil de sécurité d’emploi de Thalidomide Celgene a été évalué, spécifiquement en association avec le melphalan et la prednisone, sur la base d’une étude de phase III multicentrique, en groupe parallèle, ouverte et randomisée versus melphalan et prednisone parmi lesquels 125 patients ont été traités par l’association thalidomide + melphalan + prednisone. Il a également été évalué plus globalement sur la base de l’ensemble des données de pharmacovigilance issues de l’utilisation en post-AMM, de l’utilisation en usage compassionnel et en ATU (soit plus de 21 000 patients) ainsi que sur les données issues de la littérature (environ 4 500 patients). Thalidomide Celgene est contre-indiqué chez la femme enceinte ou susceptible de procréer à moins que toutes les mesures ne soient prises pour confirmer l’absence de grossesse à l’initiation du traitement et éviter toute grossesse pendant le traitement et le mois suivant son arrêt (contraception efficace et tests sérologiques). Des exemples de méthode efficace de contraception dans le cadre du traitement figurent dans le RCP. Chez les femmes susceptibles de procréer, l’utilisation des oestroprogestatifs n’est pas recommandée. Chez les hommes, en raison du passage dans le sperme, le port du préservatif est obligatoire en cas de rapport sexuel avec une femme susceptible de procréer ne suivant pas de traitement contraceptif efficace ou une femme enceinte. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10%), imputables au thalidomide, sont des troubles hématologiques (neutropénie, leucopénie, lymphopénie, thrombopénie, anémie), une somnolence, une constipation, des troubles de la sensibilité (dysesthésie, paresthésie), des tremblements, des vertiges, des œdèmes périphériques et des neuropathies périphériques de type sensitive (dysesthésie, paresthésie). Les effets indésirables les plus graves observés ont été des accidents thromboemboliques veineux (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire), des neuropathies périphériques, des réactions cutanées graves (syndrome de Stevens Johnson et syndrome de Lyell), des syncopes, des bradycardies, des vertiges. La neuropathie périphérique est un effet indésirable très fréquent, potentiellement grave, associé au traitement par thalidomide, pouvant entraîner des lésions irréversibles et survenant généralement à la suite d’un traitement prolongé. Un examen clinique et neurologique avant le début du traitement par thalidomide et une surveillance régulière pendant le traitement afin de détecter tout symptôme de neuropathie sont recommandés. En cas de survenue de neuropathies périphériques, la posologie doit être adaptée selon les recommandations du RCP ou le traitement interrompu si les troubles sont invalidants ou s’il existe un retentissement sur les activités quotidiennes. En raison du risque accru d’accidents thrombo-emboliques, un traitement préventif doit être instauré au moins pendant les 5 premiers mois du traitement, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de thrombose supplémentaires. La survenue d’une thrombose veineuse impose l’interruption du traitement et la mise en place d’un traitement anticoagulant. Le profil de sécurité de Thalidomide Celgene n’a pas été étudié chez l’insuffisant hépatique ou rénal. Mesures mises en place dans le cadre du plan de gestion de risque (PGR) Le PGR européen, en complément de la pharmacovigilance classique, comprend : • un programme de prévention des grossesses incluant une information sur le caractère tératogène du thalidomide chez l’Homme ainsi que des mesures visant à éviter toute grossesse exposée au traitement. Dans ce cadre ont été définis les critères permettant de déterminer si une femme est susceptible de procréer, les méthodes efficaces de contraception à mettre en place et les tests sérologiques de grossesse à réaliser obligatoirement. Des fiches spécifiques de notification de grossesse ont également été conçues ; • la mise en place d’une étude de tolérance visant à évaluer l’effet dose-dépendant du thalidomide sur le risque de survenue de neuropathies et d’accidents thrombo-emboliques ; •la soumission des résultats d’études institutionnelles en cours sur le risque thrombo-embolique afin d’établir des recommandations sur la prévention des accidents thrombo-emboliques chez les patients traités ; • un système de surveillance de l’utilisation hors AMM à établir avec les autorités nationales comprenant un recueil des caractéristiques des patients traités et des indications hors AMM ; • un programme d’information et d’éducation des patients et des professionnels de santé comprenant un guide d’information, des accords de soins, des carnet-patient ainsi qu’une lettre d’information aux professionnels de santé. Dans le prolongement du PGR européen, l’Afssaps met en place au niveau national : • un suivi national de pharmacovigilance en collaboration avec le réseau des 31 centres régionaux de pharmacovigilance ; • un observatoire des prescriptions, mené par le laboratoire, visant à documenter les indications de prescriptions de thalidomide et le respect du plan de prévention des grossesses ainsi que des conditions de prescription et de délivrance dans les conditions réelles d’utilisation et pour tous les patients traités. La première délivrance devra être accompagnée de l'envoi immédiat au laboratoire de la fiche initiale de recueil complétée par le prescripteur puis par le dispensateur. En outre, pour les femmes susceptibles de procréer, chaque dispensation ultérieure mensuelle devra être accompagnée de l’envoi immédiat par le pharmacien des informations du carnet patient relatives aux tests de grossesse mensuels. • la mise à disposition par le laboratoire d’un kit d’information et d’aide à la prescription et à la délivrance destiné aux prescripteurs et pharmaciens et qui inclut : - Un guide d’information sur le traitement par thalidomide et le RCP ; - Trois formulaires d’accords de soins et de contraception pour tous les patients traités (hommes, femmes susceptibles et femmes non susceptibles de procréer) devant être signés avant de débuter le traitement ; 2 - Un carnet patient, délivré par le spécialiste au patient lors de l’initiation du traitement, qui inclut des informations sur la sécurité d’emploi, les mesures de suivi du traitement et la notice patient. Ce carnet devra être présenté à chaque consultation et délivrance. Le prescripteur y notera systématiquement les dates et les résultats des tests de grossesse pour les femmes susceptibles de procréer. Le pharmacien ne délivrera qu’au vu du carnet dûment complété ; - Une fiche de signalement des grossesses. L’Afssaps rappelle que toute grossesse ou tout effet indésirable grave ou inattendu susceptible d’être lié à la prise de Thalidomide Celgene doit être déclaré par les professionnels de santé au CRPV de rattachement géographique (coordonnées disponibles sur le site Internet de l’Afssaps www.afssaps.fr, ou dans le Dictionnaire Vidal). Lien avec le RCP : http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/thalidomidecelgene/H-823-PI-fr.pdf Lien avec l’EPAR (European Public Assessment Report) : http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/thalidomidecelgene/H-823-en6.pdf Ont participé à la rédaction de la fiche : I.Bidault, R Belounis, J Cavalier, A Driheme, A de Verdelhan, C Saussier, S. Choulika, L. Zanetti (Afssaps) 3
