PLAN 1 INTRODUCTION ……………………………………………………………. 5 PATIENTS ET METHODES ……………………………………………….. 10 1 Patients ……………………………………………………………………. 11 2 Critères d'inclusions ……………………………………………………. 11 3 Fiche d'exploitation …………………………………………………….. 11 RESULTATS …………………………………………………………………. 14 1 Données épidémiologiques …………………………………………… 15 1.1 Age ………………………………………………………………... 15 1.2 Sexe ……………………………………………………………… 16 2 Antécédents ……………………………………………………………… 16 3 Etude clinique ……………………………………………………………. 18 3.1 Manifestations neurologiques ……………………………… 18 3.2 Manifestations dermatologiques …………………………… 23 3.3 Manifestations cardiaques …………………………………… 27 3.4 Manifestations rénales ……………………………………………… 27 3.5 Autres manifestations cliniques …………………………… 27 4 Exploration paraclinique ……………………………………………… 28 4.1 TDM cérébrale …………………………………………………. 28 4.2 Electroenchephalogramme(EEG) …………………………… 28 4.3 Echographie cardiaque ……………………………………… 28 4.5 Echographie rénale …………………………………………… 31 4.6 Exploration ophtalmologique ……………………………… 31 5 Traitement ……………………………………………………………….. 31 6 Evolution ………………………………………………………………….. 32 7 observations cliniques …………………………………………………. 33 2 DISCUSION ………………………………………………………………… 41 1 Epidémiologie …………………………………………………………… 42 2 Aspects génétiques et physiopathologie …………………………… 44 2.1 Fonction TSC 1 et TSC 2 ……………………………………… 44 2.2 Physiopathologie ……………………………………………… 47 3 Anatomopathologie …………………………………………………… 50 3.1 Les Lésions du système nerveux central ………………….. 50 3.2 Les lésions rénales …………………………………………… 53 3.3 Les lésions dermatologiques ……………………………….. 55 3.4 Les rhabdomyomes …………………………………………… 56 3.5 Lésions pulmonaires ………………………………………… 56 4 Etude clinique …………………………………………………………… 59 4.1 Manifestations neurologiques ……………………………… 59 4.1.1 Epilepsie ………………………………………………… 60 4.1.2 Retard mental …………………………………………. 63 4.1.3 Autisme ………………………………………………… 64 4.1.4 Imagerie cérébrale …………………………………… 66 4.2 Manifestations dermatologiques ………………………….. 69 4.2.1 Taches achromiques ………………………………….. 69 4.2.2 Angiofibromes du visage …………………………… 70 4.2.3 Peau de chagrin ………………………………………... 72 4.2.4 Angiofibromes unguéaux …………………………… 72 4.2.5 Autres lésions cutanéo-muqueuses ……………… 73 4.3 Manifestations rénales ………………………………………… 75 4.3.1 Signes cliniques ……………………………………….. 75 4.3.2 Signes paracliniques ………………………………….. 78 4.4 Manifestations cardiaques ……………………………………. 80 4.5 Manifestations ophtalmologiques …………………………… 83 4.6 Manifestations pulmonaires …………………………………… 85 3 4.7 Autres manifestations cliniques …………………………….. 87 4.7.1 Atteinte digestive ……………………………….…… 87 4.7.2 Atteinte osseuse ………………………………….…… 88 4.7.3 Atteinte endocrinienne ……………………………… 89 5 Diagnostic …………………………………………………………………. 90 5.1 Diagnostic positif …………………………………………….. 90 5.2 Diagnostic différentiel ………………………………………. 93 6 Aspect évolutif …………………………………………………………… 97 7 Diagnostic prénatal et conseil génétique …………………………… 100 7.1 Aspects techniques du diagnostic prénatal ……………… 100 7.2 Conseil génétique ……………………………………………… 102 8 Traitement ………………………………………………………………… 103 8.1 Traitement des manifestations neurologiques …………... 104 8.2 Traitement des manifestations dermatologiques ……… 106 8.3 Traitement des manifestations rénales …………………… 107 8.4 Traitement des manifestations cardiaques ……………… 108 8.5 Traitement des manifestations pulmonaires ……………. 108 8.6 Perspectives thérapeutiques ………………………………... 108 CONCLUSION ……………………………………………………………… 110 RESUME ……………………………………………………………………… BIBLIOGRAPHIE …………………………………………………………… 112 116 4 INTRODUCTION La sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) est une maladie qui appartient au groupe des phacomatoses. Il s’agit d'une dysembryoplasie neuro-éctodermique correspondant à un dysfonctionnement embryologique du tissu ectodermique dont dérivent la peau, le système nerveux et l'œil caractérisée par la survenue de tumeurs bénignes : les hamartomes. Cette dysembryoplasie explique les atteintes rencontrées dans cette maladie et intéressant à des degrés divers ces trois organes principalement, et accessoirement d'autres organes comme le rein, le cœur les glandes endocrines et d'autres viscères. C'est une maladie familiale héréditaire, transmise selon le mode autosomique dominant, avec cependant un taux élevé de mutations spontanées, et une pénétrance variable expliquant les différentes formes cliniques rencontrées dans la même famille. Deux gènes sont impliqués TSC1et TSC2 codant pour deux protéines différentes l'hamartine et la tubérine. Les manifestations observées au cours de cette affection sont très variables avec des formes très discrètes (pauci symptomatiques) et des formes complètes associant des à divers degrés manifestations essentiellement cutanées, neurologiques, cardiaques, rénales, ophtalmologiques viscérales et osseuses. Ces manifestations sont dominées à l'âge pédiatrique par des signes cutanés (taches achromiques) et surtout par des signes neurologiques (épilepsie, retard mental) qui représentent les principaux motifs de consultation. Cette maladie pose, en plus d’un problème de délai diagnostique, un problème de prise en charge médicale et psychologique des malades, et un problème du diagnostic anténatal et du conseil génétique. 5 Dans notre travail, nous rapportons 12 cas de sclérose tubéreuse de Bourneville diagnostiqués et suivis dans le service de pédiatrie du CHU HASSAN II – Fès durant une période de quatre ans, du janvier 2004 à décembre 2007. Leurs aspects cliniques et génétiques seront discutés à la lumière d'une revue de littérature. 6 HISTORIQUE. En 1835, Pierre Olive RAYER [1] a publié un atlas pour illustrer son traité sur les maladies de la peau. Une des plaques publiées est un dessin coloré représentant le visage d'un homme pointillé avec de nombreuses petites papules érythémateuses qui ressemblent à l'angiofibrome facial de la STB. C'est l'illustration initiale d'un type de lésion qui n'a pas été rapportée auparavant, et à laquelle il donne le nom d'adénome sébacé. Angiofibromes du visage En 1862 Friedrich Daniel Von RECKLINGHAUSEN [2] a présenté à la société obstétricale de Berlin la découverte (en post-mortem, dans le cœur d'un nouveau- né décédé juste après la naissance) de plusieurs tumeurs, il classe ces tumeurs comme myomes, et ajoute que le cerveau de l'enfant a contenu un grand nombre de lésions scléreuses. Le rapport bref de RECKLINGHAUSEN représente la première description de la STB. En 1879, Désiré Magloire BOURNEVILLE, après une autopsie réalisée chez une fille suivie pour épilepsie et retard mental, décrivit des lésions blanchâtres et fermes 7 sur de nombreuses circonvolutions cérébrales ainsi que des tumeurs nodulaires dans le cerveau. BOURNEVILLE donne le nom " sclérose d'aspect tubéreux des circonvolutions cérébrales" [3]. Le terme de sclérose fut donné pour illustrer la consistance ferme des formations, et le mot tubéreux (du latin tuberosus «garni de protubérance».) pou rappeler l'aspect proéminent des lésions. Désiré Magloire BOURNEVILLE (1840-1909) A partir de 1890, l'association de lésions dermatologiques à d’autres cérébrales est mise en évidence par Hallopeau, Lerred et Pringle. De nombreuses études notamment celles de PELLIZI (1901) PERUNISI (1905), VAN DER HOEV (1920) ont été effectuées afin aspects cliniques et anatomiques d'apporter plus de précisions sur les permettant le diagnostic de la maladie, et de mettre en évidence l'atteinte d'autres organes et/ou fonctions de l'organisme [2]. 8 En 1911, Sherlock propose le terme d' « epiploïa » pour designer la triple association, épilepsie, débilité mentale, adénomes sébacés de la face. La nature héréditaire de la sclérose tubéreuse était rapportée pour la première fois en 1913, et le mode de transmission fut clarifié en 1935 avec les premiers cas familiaux par Von Bogaert. En 1923. ROGER inclut la STB au sein des neuroectodermatoses, et VANDERHOEVE en 1933 l'intègre dans son cadre des phacomatoses En 1972 DONEGANI ET GRATAROLLA, se basant sur des registres d’autopsie, ont estimé la prévalence de cette maladie à 1/10.000 [2]. Au cours des années 80, les études se sont axées plus sur une éventuelle explication pathogénique, ainsi deux gènes ont été identifiés en 1987 et 1992 : TSC 1 et TSC 2 codant pour deux protéines distinctes, l'hamartine et la tubérine [4,5]. Le rôle de ces deux protéines dans la régulation du cycle cellulaire et dans la synthèse des protéines ne s'est démontré que dans la dernière décennie. 9 PATIENTS ET METHODES 10 1 Patients : Nous avons effectué une étude rétrospective, portant sur 12 cas de sclérose tubéreuse de BOURNEVILLE chez des jeunes patients, colligés dans le service de pédiatrie du CHU HASSAN II – Fès, durant une période de quatre ans, du janvier 2004 à décembre 2007. 2 Critères d’inclusion : Tous les patients ont été adressés au service de pédiatrie pour une prise en charge de leur épilepsie. Le diagnostic a été posé selon les critères de la "US National Tuberous Sclerosis Association". Tous les enfants ont eu une tomodensitométrie cérébrale, une échographie rénale et une échographie cardiaque. Un examen ophtalmologique est réalisé chez sept patients. Les parents, frères et soeurs des patients ont été examinés. Un examen ophtalmologique et une échographie rénale ont été demandés chez les parents asymptomatiques pour déterminer le caractère héréditaire ou sporadique de l'affection. 3 Fiche d’exploitation : L’étude de ces dossiers s’est basée sur une fiche d’exploitation (Voir fiche d’exploitation). 11 Sclérose Tubéreuse de Bourneville Nom Prénom Date de naissance Adresse Motif de consultation - Age de la première consultation : ATCD - Personnels : - Familiaux (enquête familiale) : Arbre généalogique Epilepsie - Age de la première crise : - Type des crises : - Traitement et évolution : Retard mental ………………………………………………………………………. ………………………………………………………………………. 12 Traits autistiques ………………………………………………………………………. ………………………………………………………………………. Lésions cutanées - Taches achromiques : - Taches café au lait : - Angiofibromes : - Peau de chagrin : TDM cérébrale ………………………………………………………………………. ………………………………………………………………………. Exploration cardiaque ………………………………………………………………………. ………………………………………………………………………. Exploration rénale ………………………………………………………………………. ………………………………………………………………………. Examen ophtalmologique …………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………… 13 RESULTATS 14 1 Données épidémiologiques : 1.1 Age L’âge de nos patients varie entre 2ans et 16 ans, avec un âge Moyen de 7 ans. Age 1an-5ans 5ans-10 ans Nombre de cas Pourcentage 10 ans-15ans Sup à 15 ans 5 3 3 1 42 % 25% 25% 8% Tableau 1 : Répartition des malades selon les tranches d’âge Nbre de cas 5 4,5 4 3,5 3 2,5 Nbre de cas 2 1,5 1 0,5 0 1an-5ans 5ans10ans 10ans15ans Sup à 15 ans Graphique 1 : Répartition des malades selon l’âge On remarque que la tranche d'âge la plus atteinte est celle entre 1 et 5 ans avec 5 cas 15 1.2 Sexe Dans notre série on note une égalité de sexe avec: 6 cas de sexe masculin, soit 50%. 6 cas se sexe féminin, soit 50%. Féminin 50% Masculin 50% Masculin Féminin Graphique 2 : Répartition des malades selon le sexe 2 Les antécédents : - Un interrogatoire minutieux a été établit, à la recherche d’ATCD personnels ou familiaux en rapport avec la survenue de la sclérose tubéreuse de Bourneville, Cette recherche a objectivé les résultats suivants : -Tous les malades avaient des antécédents de crises épileptiques avant que le diagnostic de maladie de Bourneville soit posé, ces crises ont débuté à un âge variable selon les cas. - Sept malades n'ont aucun antécédent familial notable, notamment pas de notion de consanguinité, ni de signes neurologiques ou de lésions dermatologiques chez les membres de la famille, ni de notion d'autre pathologie héréditaire. 16 16 - pour 4 malades, on note la notion d’antécédents familiaux (cousins) (Voir arbre généalogique 1) Pas de notion de consanguinité chez les parents. Notion d'angiofibromes chez les oncles et les tantes. - pour un seul patient (voir arbre généalogique 2) : Notion de consanguinité chez les parents, Deux frères avec des difficultés scolaires, Trois frères et une soeur décédées avant l'âge d’ 1an avec un contexte de maladie épileptique. L'échographie rénale de la mère a objectivé des angiomyolipomes. Conclusion: Dans notre série nous avons dénombré 5 patients qui présentaient des antécédents familiaux, (soit 42% des cas héréditaires), contre 7 malades sans antécédents familiaux (58% des cas sporadiques). Héréditaire; 48% Sporadique ; 52% Sporadique Héréditaire Graphiques 3 : Fréquence des antécédents familiaux 17 3 Etude clinique 3.1 Manifestations neurologiques v Epilepsie Motif de consultation L'épilepsie est le motif de consultation présent chez tous les malades: - huit patients ont consulté pour des crises épileptiques isolées - deux patients ont consulté pour des crises épileptiques plus un retard de développement. - deux autres ont consulté pour des crises épileptiques plus des troubles du comportement. Age de la première consultation Varie entre 4 mois et 14 ans avec : Age de la première consultation Nombre de cas Pourcentage 4 mois-1an 1an-5ans 5ans-10ans 10ans- 14 ans 3 4 2 3 25% 30% 30% 25% Tableau 2 : Répartition des malades selon l'age de la première consultation 18 Age de la première crise L'âge de la première crise est variable allant de la première semaine à la cinquième année de vie: - première crise à la première semaine pour deux malades - entre un mois et six mois pour 5 malades - avant la fin de la première année pour 10 malades soit 83 % - à l'âge de cinq ans pour un malade et six ans pour un autre. 6 5 5 4 3 2 3 Nbre de malades 2 2 1 0 Première 1 mois - 6 mois 6 mois - 1 an Semaine 1 an - 5 ans Graphique 4 : Répartition des malades selon l'age de la première crise Parmi les 10 malades ayant leurs premières crises avant l'âge d’un an: - Six patients ont présenté un syndrome de West soit 60 % - Deux patients parmi eux ont évolué vers un syndrome de Lennox Gastaut - Six patients ont présenté des crises hémi corporelles - Cinq patients ont présenté un retard de développement - Deux patients ont présenté un retard mental léger et deux ont présenté un retard mental profond - Trois patients ont présenté des trais autistiques 19 Types de crises Le type des crises est variable d'un malade à un autre allant d'un seul type à plusieurs types chez le même malade Syndrome de WEST (spasmes infantiles) : six malades soit 50 % Crises hémi corporelle : six malades Crises généralisées : trois malades Syndrome de Lennox Gastaut (crises atoniques, myoclonies, absences, crises toniques): quatre malades 7 6 6 6 5 4 4 3 Nbr de malades 3 2 1 0 Syndrome de WEST Crises hémicorporelles Crises Généralisées Syndrome de Lennox Gastaut Graphique 5: Types de crises épileptiques Syndrome de WEST - 50 % des malades de notre série ont présenté un syndrome de WEST - Tous ces malades ont eu leurs premières crises avant l'âge d’un an et cinq parmi eux avant 6 mois - Quatre garçons (66%) et deux filles - Cinq cas sporadiques et un cas héréditaire - Trois malades ont présenté un retard mental sévère avec des troubles de 20 comportement à type d'agitation et d'hyperactivité, les trois autres ont présenté un retard mental léger. -Le syndrome de West a été pris en charge dans le service de pédiatrie pour 3 malades à l'âge de 12 mois et 18 mois et 3 ans, les autres ont été vus longtemps après le début des symptômes. Syndrome de Lennox Gastaut - quatre enfants soit 30 % des malades ont présenté un Syndrome de Lennox Gastaut - il est secondaire à un syndrome de West chez deux malades (50 %). - deux parmi les quatre ont manifesté des traits autistiques Crises hémi corporelles - six malades, soit 50 % ont présenté, des crises hémi corporelles. - il s'agit de quatre filles et deux garçons - ils ont tous eu leurs premières crises avant un an - cinq ont présentent un retard mental léger et un présente un retard mental profond avec des traits autistiques. - Chez deux malades les crises hémi corporelles ont succédé à un syndrome de West. Crises généralisées - Elles sont présentes chez 4 malades. - ces patients ont eu leurs premières crises à l'âge de 10 mois, 4ans et 5 ans. - ils ont tous présenté un syndrome de Lennox Gastaut. 21 v Le retard mental et les troubles de développement Tous les malades de notre série présentent soit un retard mental soit des difficultés d'apprentissage. Six malades soit 50 % ont un retard mental qui est : - léger chez quatre malades, - profond chez deux malades avec acquisition de la position assise à 4 ans et la marche à 6 ans chez un enfant. Les deux patientes les plus âgées avaient des difficultés scolaires alors que les plus jeunes avaient un retard léger des acquisitions. Dans notre série, quatre malades présentent des traits autistiques soit 30 % : trois garçons et une fille. Plusieurs symptômes autistiques sont exprimés par nos malades : une hyperactivité, absence de langage et mauvais contact oculaire, stéréotypies intéressant les mains et la tête. Trois des patients autistiques, avaient présenté leur première crise avant un an. Ils ont tous présenté un syndrome de West et trois parmi eux ont eu un retard mental sévère, et ils ont tous présenté plusieurs types de crises (syndrome de West, Syndrome de Lennox Gastaut, crises généralisées) Un patient vu pour un syndrome de Lennox Gastaut (premières crises à 5 ans) a un trouble important de l’attention avec hyperactivité. 22 14 12 12 10 8 6 6 6 Nbre de malades 4 4 2 0 Épilepsie Retard mental Retard de Développement Autisme Graphique 6 : Manifestations neurologiques 3.2 Manifestations dermatologiques : Taches achromiques (Figure 1) Les Taches achromiques sont présentes chez tous les malades, mais à des tailles variables. Elles sont uniques ou multiples, de siège variable. Plusieurs localisations sont notées : le ventre, les mamelons, le dos, les membres, le tronc, le visage. Les angiofibromes (Figure 2) Des angiofibromes sont notés dans 50 % des cas étudiés. Ils sont apparus à des âges différents et leurs nombres sont variables d'un malade à un autre. 23 Peau de chagrin : (Figure 3) Un seul malade présente les plaques " peau de chagrin", il est âgé de dix ans et présente aussi des taches achromiques multiples, et des angiofibromes du visage. Les autres lésions dermatologiques n'ont pas été retrouvées chez nos malades, notamment pas de tumeurs de koenen (figure 4), pas de molluscom pendulum et pas de lésions muqueuses. 14 12 10 8 6 4 12 6 Nbre de malades 1 2 0 Angiofibromes Peau de chagrin Taches Achromiques Graphique 7 : Différentes manifestations dermatologiques 24 Figure 1 : Large plage hypomélanique Figure 2: Images d'angiofibromes du visage chez un enfant et son père 25 Figure 3 : plaque peau de chagrin Figure 4 : Tumeur de koenen 26 3.3 Manifestations cardiaques : L'atteinte cardiaque a été retrouvée chez cinq malades tous âgés de moins de six ans, correspondant à la présence de rhabdomyomes multiples de petites tailles siégeant préférentiellement au niveau du versant interne du septum ventriculaire. (Figure 5) Cette atteinte cardiaque est asymptomatique chez nos malades sauf chez une malade chez qui la localisation tumorale au niveau de la chambre de chasse du ventricule droit a entraîné une réduction du débit causant des syncopes à partir de l'âge de dix mois. L'enfant a été mis sous bêtabloqueurs avec bonne réponse au traitement et disparition des signes cliniques. 3.4 Manifestations rénales : Aucun patient de notre série n'a présenté de manifestations rénales ni de signes urinaires, notamment pas d'hématurie, pas de d'accidents hémorragiques ni de masse rénale. Cependant une image d'angiomyolipome a été retrouvée chez une mère asymptomatique confirmant le caractère héréditaire de son affection. 3.5 Autres manifestations cliniques : Aucun autre signe clinique n'a était retrouvé chez les malades, notamment pas de signes pulmonaires (toux, dyspnée, hémoptysie..), ni de signes oculaires (phacome rétinien) ni d'atteintes digestive, endocrinienne ou osseuse. 27 4 Les explorations para cliniques : Tous nos malades ont eu une tomodensitométrie cérébrale, une échographie rénale et une échographie cardiaque, et un éléctro-encéphalogramme (EEG). Un examen ophtalmologique est réalisé chez sept patients. Ces examens radiologiques ont objectivé les résultats suivants: 4.1 TDM cérébrale: (Figure 6, 7, 8) La TDM cérébrale a permis de mettre en évidence la présence chez tous les malades de tubers corticaux et de nodules sous épendymaires (100%) Trois malades (25%) ont des images de tubers calcifiée. 4.2 Electroencephalogramme (EEG) Tous les malades ont bénéficié d'un EEG Six malades soit 50 % ont des anomalies focales sur l'EEG avec : - Deux cas ayant des foyers épileptiques frontaux - Deux cas avec des foyers épileptiques temporaux - Deux enfants avec des foyers épileptiques fronto-temporaux - Un tracé d’hypsarythmie est retrouvé chez 3 en faveur d’un syndrome de West. -Des grapho-éléments en faveur d’un Lennox-Gastaut sont retrouvés chez trois patients. 4.3 Echographie cardiaque: (Figure 5) L'échographie cardiaque a permis de mettre en évidence la présence chez quatre malades soit 33%, de lésions hamartomateuses multiples correspondant aux rhabdomyomes siégeant aux différents endroits de la cavité cardiaque et surtout sur le septum inter ventriculaire. 28 Figure 5 : images de rhabdomyomes cardiaques Figure 6 : Coupe tomodensitométrique montrant des nodules sous épendymaires calcifiés. 29 Figure 7 : Tomodensitométrie de l’encéphale montrant des nodules sous épendymaires calcifiés et des tubers corticaux droit (hypodense). Figure 8 : Tuber calcifié 30 4.4 Echographie rénale: L'exploration rénale a été négative chez tous les malades, mais elle a révélé la présence d'un angiomyolipome chez une mère asymptomatique. 4.5 Examen ophtalmologique : Aucune anomalie ophtalmologique n'a été détectée chez les sept malades explorés, notamment pas de phacome rétinien. 5 Traitement Traitement neurologique La prise en charge thérapeutique des patients de notre série diffère d'un malade à un autre selon le délai de diagnostic, le type de la crise, et le syndrome épileptique. Seuls deux patients ont pu bénéficié d'un traitement précoce et adapté à base de vigabatrin (sabril 100 mg/kg/j). Les autres étaient vus assez tardivement, longtemps après le début des symptômes mais ont pu comme même bénéficie d’un traitement anti-épileptique dans le but de contrôler leurs crises. Ce traitement anti-épileptique consiste en une bithérapie à base de valproate de sodium (dépakine) associé soit au clobazam (urbanyl) soit au clonazépam (rivotril) soit à la carbamazépine (tégrétol) On note que : - Cinq malades ont été traités par le valproate de sodium + le clobazam - Deux malades ont été traités par le valproate de sodium + le phénobarbital. - Un malade a été traité par le valproate de sodium. - Un patient a été mis sous valprote de sodium+ clobazam puis valproate de sodium+ clonazépam puis sous vigabatrin puis enfin sous corticothérapie 31 (hydrocortisone). - Un malade a été traité par le valproate de sodium + la carbamazépine. - Deux patients ont été mis sous vigabatrin seul. Valproate de Sodium+clobazam 8% Valproate de Sodium+Phnobarbital 8% 42% Valproate de sodium+ Carbamazépine Vigabatrin 17% 8% Valproate de Sodium 17% Valproate de sodium + Clonazépam Graphique 8 : Traitement antiépileptique Traitement cardiaque Tous les patients présentant des lésions cardiaques à l'échographie sont asymptomatiques sauf un, chez qui la localisation de la lésion hamartomateuse au niveau du ventricule droit entraîne une réduction du débit causant des syncopes à partir de l'age de dix mois. Le malade a été mis sous avlocardyl avec bonne évolution. 6 Evolution Le contrôle des crises épileptiques a été obtenu chez 9 patients. On note une bonne évolution chez l'ensemble des malades avec diminution de la fréquence des crises et une reprise du développement psychomoteur sauf pour un malade qui présente essentiellement un problème d'observance thérapeutique entravant le contrôle de sa symptomatologie 32 7 Observations cliniques Nous rapportons en détail quelques observations cliniques Observation 1 C’est une fille âgée de 7 ans admise en consultation à l'age de 4 ans pour des crises épileptiques. C’est la première d'une fratrie de trois. Dans les antécédents, on trouve deux cousines âgées de 14 et 16 ans suivis pour STB (voir arbre généalogique 1) et le père présente des angiofibromes du visage sans manifestations neurologiques. Il n’y a pas de consanguinité des parents. L'histoire de la maladie remonte à l'âge d'une semaine par la survenue de crises cloniques hémi corporelles gauche, puis vers l'age de 4 ans par l’apparition d’autres types de crises : crises atoniques, sans spasmes ni crises toniques ou myoclonies, l'enfant a acquis la marche à 18 mois. Ces crises épileptiques sont accompagnées d'un retard mental léger. A l'examen clinique, elle a une taille à 104cm, un poids à 15 kg et un périmètre crânien 49 cm. Elle a un bon contact et en ce qui concerne le langage, il a été acquis avec retard et la voix est nasonnée, lente mal articulée. L’examen neurologique est normal. On note la présence de deux taches achromiques de 1 cm au niveau du dos et de petits angiofibromes sur le visage. L'auscultation cardiaque est sans particularité. La TDM cérébrale a montré la présence au niveau de la région fronto- temporo-occipitale d'une lésion hétéro dense renferment des calcifications, présence d'une autre calcification L'électroencéphalogramme montre une au niveau sous-épendymaire. Légère souffrance cérébrale et des foyers épiléptogènes fronto-centro-temporaux droits avec généralisation secondaire. L'examen ophtalmologique est sans particularité et l'échographie rénale est normale. 33 34 Observation 2 Enfant âgé de 3ans et demi admis en consultation à l'âge d’un an pour des crises épileptiques. C’est le premier enfant d’un couple non consanguin, issue d'une grossesse suivie. L’accouchement a été médicalisé avec une bonne adaptation à la vie extra utérine, un poids à la naissance de 3kg500. L'histoire de la maladie débute à l'âge de 4 mois par l'apparition de spasmes en flexion en salves suivis de pleurs et répétés 3 à 4 fois dans la journée. L'examen dermatologique a permis de mettre en évidence la présence de taches hypomélaniques au niveau du dos, du genou droit et du pied gauche. La TDM a mis en évidence la présence de nodules sous épendymaires calcifiés. L'échographie cardiaque a montré la présence de deux petites lésions sur le septum inter ventriculaire correspondantes aux rhabdomyomes. L'enfant a été mis sous valproate de sodium pendant deux semaines sans amélioration puis on a associé le clobazam, toujours sans résultats. Il a été alors mis sous vigabatrin à partir de l’âge de 14 mois avec une bonne évolution. Les spasmes ont régressé dès la deuxième semaine ; le développement psychomoteur a été repris avec acquisition de la marche de façon stable à 2 ans et du langage. A trois ans et demi, l’enfant a un bon contact, fait des phrases et il a un examen neurologique normal. Il a fait apparaître deux angiofibromes sur le visage. L’EEG est normal. 35 Observation 3 C’est la deuxième enfant d’un couple non consanguin, née à terme, poids de naissance 3kg100. Elle a eu une période néonatale sans particularités et un développement normal jusqu’à l’age de 4 mois où elle a été hospitalisée pour des crises hémicorporelles subintrantes dans un contexte apyrétique. Le diagnostic de sclérose tubéreuse de Bourneville a été posé devant l’association de taches hypomélaniques et d’un nodule sous-épendymaire calcifié à la tomodensitométrie cérébrale. L’enfant a été mise sous antiépileptique (valproate de sodium) ce qui a permis de contrôler les crises. Elle a bénéficié à l’age de 6 mois d’une exploration rénale et cardiaque à la recherche d’autres localisations d’hamartomes. L’échographie rénale n’a pas montré d’anomalies et l’échographie cardiaque a révélé la présence de 3 rhabdomyomes de petite taille sur le versant droit du septum inter ventriculaire. L’électrocardiogramme était normal. Vers l’age de 8 mois, la patiente a commencé à présenter des malaises sans caractère convulsif qui survenaient surtout à l’effort. Devant ces nouveaux malaises, une origine cardiaque est évoquée. Un holter ECG est réalisé et est revenu normal. Un contrôle échographique a objectivé la présence d’un rhabdomyome dans la chambre de chasse du ventricule droit responsable d’une accélération du flux au Doppler sans gradient significatif au repos. Un traitement bêtabloquant à base d’Avlocardyl a été proposé pour diminuer la tension pariétale au niveau de la chambre de chasse du ventricule droit avec une bonne évolution clinique, les malaises ayant nettement régressé. Un suivi échocardiographique trimestriel est proposé à la patiente. A 18 mois il y a eu réapparition de crises hémicorporelles carbamazépine avec une bonne évolution. 36 ayant motivé l’association de la Observation 4 C’est un garçon âgé de 12 ans à la première consultation. Il est le sixième d’une fratrie de 7 enfants. Les parents sont cousins germains. Les premières crises sont apparues à la fin de la première année sous la forme de crises hémicorporelles gauches. Puis il y a eu apparition de spasmes en extension d’après la description des parents (ce qui pouvait correspondre à un syndrome de West). A 4 ans, il commença à présenter des crises atoniques, des myoclonies, des crises toniques diurnes et nocturnes évoquant un syndrome de Lennox-Gastaut. Au moment de la consultation, il faisait essentiellement des crises généralisées (1 / mois). A l’examen, il a un retard statural à -3DS, des taches achromiques et une plaque de peau de chagrin en regard de la région lombaire. Il présente, par ailleurs, un retard mental sévère avec des traits autistiques prononcés. Il a bénéficié d’un traitement antiépileptique en bithérapie (valproate et clobazam) qui était relativement efficace permettant d’espacer les crises mais il a été interrompu à plusieurs reprises pour des raisons socio-économiques. Concernant ses antécédents familiaux (arbre généalogique 2), on note que trois frères et une sœur sont décédés avant la fin de la première année suite à une maladie épileptique avec retard de développement. Des décès dans des mêmes circonstances sont rapportés chez des cousins (enfants d’une tante paternelle). Une maladie épileptique avec retard mental sont également rapportés chez une tante maternelle. La présence de cas d’épilepsie dans la fratrie oriente vers une forme héréditaire et non sporadique. La notion d’antécédents familiaux à la fois du côté du père et de la mère suggère la possibilité que les deux soit porteurs de la mutation (parents cousins germains) avec une expression sévère chez les descendants (arbre généalogique). L’examen des parents ne relève pas de signes particuliers. 37 L’échographie rénale réalisée chez les deux parents révèle la présence d’un angiomyolipome rénal chez la mère. Deux ans après la première consultation, la mère est décédée à l’age de 42 ans dans des circonstances non précisées. 38 Tableaux récapitulatifs des manifestations neuro-dermatologiques sexe 1 Age du diagnostic M 8 ans Age 1ère crise 5 ans S/H S Type de crises CG puis sd Retentissement cognitif 3ans 6mois 4 mois S puis sd 3 M 10 mois 3 mois S Sd WEST 4 F 4 mois 4 mois S LG CH M 12 ans 10 mois H puis sd LG F 8 ans 6 mois S 7 F 4 ans 6 jours H Sd WEST puis CH atonique développement Retard développement Retard développement H 9 M 14 mois 9 mois H CH 10 F 14 ans 7 mois H CH 11 M 4 ans 3 jours S 12 F 6 mois 5 mois S Sd WEST CH Sd WEST Stéréotypie balancement - - gauche - - multiples + + - - gauche Flanc droit Pied gauche Genou droit fibrome chagrin dos Jambe - Ventre + Retard mental sévère Retard mental profond Retard développement scolaires 4 ans + Mamelon Puis CG 13 ans - + Retard Difficultés F - Fesse gauche Sd LG 8 - Hyper activité CH C - léger puis CG 6 Peau de tronc Sd WEST 5 Angio- + Sd WEST M Taches achromiques Retard mental LG 2 autisme Retard développement Difficultés scolaires Retard mental sévère Retard développement Hyper activité Stéréotypie + Stéréotypie Dos Membre inf - Dos + - - Multiples + - - Membre sup - - + - Tronc et inf droit - Bras Epaule - Multiples + - - Multiples - - M: masculin + : présent F : féminin - : absent S : sporadique H : héréditaire CG : crises généralisées CH : crises hémi corporelles Sd LG : syndrome de Lennox Gastaut 39 EEG 1 2 3 Foyer épileptogène frontal gauche Tracé d' hypsarythmie Tracé d' hypsarythmie Imagerie cérébrale Lésions rénales Tubers corticaux Nodule sous- - épendymaire Lésions cardiaques + (Asymptomatique) Examen ophtalmologique - Tubers corticaux Nodule sous- - - Non fait épendymaire Tubers corticaux Nodule sous- - épendymaire + (Asymptomatique) Non fait Tubers corticaux 4 Foyer épileptogène Nodule sous- temporal gauche épendymaire - + (syncope) - DCC Tubers corticaux 5 Tracé Nodule sous- d' hypsarythmie épendymaire - - - - - Non fait DCC 6 Tracé d' hypsarythmie Foyer épileptogène 7 fronto-temporal droit 8 9 Tubers corticaux Nodule sousépendymaire Tubers corticaux - épendymaire Tubers corticaux fronto-temporal Nodule sous- bilatéral épendymaire - Tubers corticaux Nodule sous- - épendymaire 10 11 12 Foyer épileptogène frontal gauche Tracé d' hypsarythmie Tracé d' hypsarythmie (Asymptomatique) DCC Foyer épileptogène Foyer épileptogène + Nodule sous- + (Asymptomatique) Non fait - Tubers corticaux Nodule sous- - - Non fait - - - - - - épendymaire Tubers corticaux Nodule sousépendymaire Tubers corticaux Nodule sousépendymaire DCC : Dysplasie cérébrale calcifiée 40 DISCUSSION 41 1 EPIDEMIOLOGIE La sclérose tubéreuse de Bourneville est une maladie rare. Les données épidémiologiques ne sont pas très bien connues en raison de la grande variabilité et de son phénotype clinique. Prévalence La prévalence de la maladie de Bourneville (nombre de cas nouveaux et anciens pendant une période donnée et pour une population déterminée) était auparavant estimée entre 1 / 50 000 et 1/ 100 000 , mais grâce à la révision des critères de diagnostic et une meilleure reconnaissance de la maladie par les médecins, une augmentation remarquable du taux de prévalence est observée [6]. Année Population Prévalence 1956 Northern Ireland 1/150 000 1968 Oxford Region 1 /100 000 1984 Oxford Region 1/34 000 1989 West Scotland 1/27.000 1991 Bristol/Wessex 1/34.000 1991 Olmsted County, Minn 1/14.500 Tableau 3: Prévalence de la STB[6] Actuellement selon D.N Franz et T. A Glauser [7] elle est estimé à 1/ 10 000. Dans notre série la fréquence hospitalière des malades atteints de la maladie de Bourneville pendant la période d'études est d'environ nombre totale des hospitalisations. 42 0.26 % par rapport au Race: La STB ne connaît pas de prédominance raciale ni ethnique. Géographie : Aucune répartition géographique n’a été décrite dans la littérature. Age et sexe : L'âge de début de la maladie ne correspond pas à l'âge d'apparition des premiers signes, la maladie débute avant la naissance et se développe différemment au cours de l'enfance et de l'adolescence [8]. L'âge de découverte est très variable; ce sont le plus souvent les manifestations neurologiques (crises épileptiques) ou dermatologiques (taches achromiques) qui amènent à une consultation beaucoup plus précoce au cours des premiers mois ou premières années de la vie. Dans notre série l'âge des malades varie entre 2 ans et 16 ans, avec une moyenne d'age de 7 ans, et l'âge de début des signes cliniques (crises épileptiques) est inférieur à un an pour 10 malades, soit 83 % des cas. La STB touche les deux sexes avec égalité. Certaines études ont suggéré que les hommes sont plus susceptibles de souffrir de troubles neurologiques et d'autres manifestations, mais cela n'a pas été formellement démontré [7,8]. Dans notre travail: 50 % de nos malades sont de sexe masculin et 50 % sont de sexe féminin. 43 2 ASPECTS GENETIQUES ET PHYSIOPATHOLOGIE 2.1 Fonction de TSC1 et TSC2 La sclérose tubéreuse de Bourneville est une maladie héréditaire de transmission autosomique dominante, avec une pénétrance variable et un taux de mutation estimé entre 66 et 86 % [9]. Les études génétiques ont actuellement identifié deux gènes majeurs de la sclérose tubéreuse de Bourneville: le gène TSC1 situé sur le chromosome 9q34 et le gène TSC2 situé sur le chromosome 16p13 [10,11]. Son expression clinique est très variable, y compris au sein d'une même famille, le gène peut s’exprimer cliniquement par des atteintes différentes avec un pronostic différent. La variabilité de son expression clinique et le défaut de pénétrance observés parfois pourraient s'expliquer par un mosaïsme somatique et germinal. En effet les apparentés de certains sujets asymptomatiques peuvent présenter d'importantes manifestations systémiques [12,13]. Le locus TSC1 a été identifié pour la première fois par des études de liaison dans des cas familiaux en 1987 [4], mais il a fallu encore 10 ans pour identifier le gène TSC1[10], il est localisé en 9q34 et code pour une protéine de 130 kDa nommée l'hamartine, contenant 1164 acides aminés. Le gène TSC 1 est composé de 23 exons et transcrit en un acide ribonucléique messager de 8600 paires de bases ( 8.6-kb) . Le gène TSC2 a étét découvert en 1993 [11], il contient 41 exons répartis sur 44 Kbp de l’ADN génomique. Il code pour une protéine de 200 kDa , la tubérine, contenant 1807 acides aminés avec un domaine GTP-ase activating proteine(GAP). Ce gène, localisé en 16p13.3 est contigu au gène PKD1 responsable de la polykystose rénale autosomique dominante. Le long du TSC2, les mutations sont 44 distribuées de façon homogène et tous les types sont représentés : délétions, insertions, duplications, non sens, faux sens [14,15,16]. Figure 9 :Structure de l'hamartine(TSC1) et tubérine(TSC2) [66] Des études ont montré que le nombre de mutations est variable en fonction du gène, avec plus de 200 mutations décrites sur le gène TSC 1 et de 700 mutations sur le gène TSC 2. Il n'existe pas de régions particulières dans les gènes TSC1 ou TSC2 où les mutations se produiraient à un taux élevé, cependant des mutations tels Arg611 (Exon 16), Pro1675Leu (exon 38), et de 18 bp dans l'exon 40 ont été observées chez plusieurs patients atteints de mutation TSC2 [10, 11, 17,18]. 45 Plusieurs études ont suggéré que les mutations du gène TSC1 sont beaucoup plus présentes dans les formes familiales (37% des mutation retrouvées) que dans les formes sporadique (8%), et que les mutations pathogènes du gène TSC2 étaient retrouvées plus dans des cas sporadiques (32%). Ces études ont montré que les cas sporadiques avec des mutations TSC2 ont tendance à avoir un phénotype plus sévère avec une fréquence plus élevée du retard mental et de crise épileptiques, d’insuffisance rénale sévère, avec plus de tubers corticaux et plus d' angiofibromes du visage [19,20,21]. D'autre études ont montré que parmi les patients répondant aux critères cliniques pour le diagnostic de la sclérose tubéreuse, prés de 15 à 20% n'ont pas de mutations identifiables, ces personnes ont généralement des manifestations cliniques moins sévères par rapport aux patients avec des mutations TSC1 ou TSC2 [21,22]. Le mosaïsme somatique a été signalé chez certaines personnes ayant des mutations au niveau TSC1 ou TSC2 et on pense qu'ils représentent une forme atténuée de la maladie, cela pourrait aussi être une explication crédible de l'échec dans la détection des mutations [12,23]. L’apparition des tumeurs hamartomateuses est liée à une perte d’hétérozygotie (LOH). Selon la théorie de knudson [24]: une première mutation germinale survient dans un premier temps laissant en place une seule copie fonctionnelle du gène TSC avec réduction de 50 % de l'activité du taux de la protéine sécrétée. Dans un deuxième temps survient une deuxième mutation qui emporte l'allèle normal du gène. Cette deuxième mutation somatique n'intéresserait que les cellules précurseurs des cellules musculaires, vasculaires et adipeuses. Cette perte d'hétérozygotie expliquerait surtout la survenue de tumeurs rénales, d'angiofibromes et de rhabdomyomes mais ne serait pas nécessaire et ne concernerait pas les tubers du système nerveux central [25,26]. 46 2.2 Physiopathologie Mécanisme tumoral L’hamartine et la tubérine interagissent ensemble pour former un complexe protéique. Il a été démontré que le complexe hamartine-tubérine est un inhibiteur sélectif de la kinase mTOR (mammalian target of rapamycin), protéine clé dans la cascade contrôlant la croissance cellulaire. La perte fonctionnelle de ce complexe entraîne une activation permanente de cette voie de signalisation, ce qui pourrait être à l’origine du développement des tumeurs hamartomateuses. En effet des facteurs de croissance (tels l'insuline), en se liant récepteurs membranaires cellulaires, activent le PI3K à leurs (phosphoinositide 3 kinase ) qui transforme le PIP2 (phosphatidyl-inositol biphosphate ) en PIP3( phosphatidylinositol triphosphate ). Ce processus recrute l’Akt (aussi connu sous le nom de PKB), qui est activé à la membrane cellulaire. L’Akt activée protéines, y compris la tubérine, et cela aboutit à tubérine-hamartine. Ensuite la propriété phosphoryle d'autres l'inhibition du complexe GTPase de la tubérine entraine une transformation de rheb GTP (ras homologue enriched in brain) en rheb GDP qui inactive la mTOR. L'activation de mTOR entraîne une hausse de la phosphorylation De deux de ses cibles en aval, ribosomique S6 kinase (S6K) et eucaryotes 4E binding protein 1 (4EBP1) qui sont deux éléments importants dans la synthèse des protéines et dans la croissance cellulaire [27, 28, 29,30]. 47 Figure 10 : Rôle du complexe hamartine-tubérine dans la régulation de la mTOR Lorsque l'un des deux gènes TSC1 ou TSC2 est muté, le complexes tubérinehamartine ne fonctionne pas correctement, ce qui conduit à une dérégulation de la mTOR entraînant son activation permanente , Ceci à son tour entraîne un trouble dans le fonctionnement de la S6K et la 4EBP1 et va conduire à une croissance cellulaire anarchique donnant naissance à des populations cellulaires anormales à la base de formation des tumeurs hamartomateuses [31,32,33,34]. La découverte de l’importance de mTOR dans la physiopathologie de la STB ouvre de nouvelles perspectives en recherche thérapeutique molécules inhibitrices de kinase comme la rapamycine [7,35]. 48 par l’utilisation de Physiopathologie de l'atteinte neurologique [14, 36, 37,38]. Les anomalies de la formation, de la migration et de l’organisation neuronale et gliale seraient à l’origine des manifestations neurologiques. Elles résulteraient d’un trouble de la migration et d'adhésion des neurones de la zone germinale vers le cortex. Au niveau de système nerveux central, il existe des lésions dysplasiques qui modifient la cytoarchitecture neuronale donnant naissance à des hamartomes saillants au niveau cortical (tubers). Il existe également des nodules sous épendymaires formés d'amas d'astrocytes géants qui ont la propriété de se calcifier et qui peuvent donner naissance à de véritables tumeurs sous épendymaires : les asrocytomes à cellule géantes. Des études récentes ont montré que l'hamartine peut être impliquée dans la régulation du cycle cellulaire et la transmission des signaux extracellulaires au cytosquelette entraînant la croissance cellulaire l'adhésion et la migration cellulaire. En effet, il a été démontré que l'hamartine interagisse d'une part avec des protéines de la famille des ERM (ezrin, radixin, moesin), qui jouent un rôle important dans l'adhésion et la liaison cellulaire neuronale, et d'autre part avec NFL (neurofilament-light chain) . Cette double interaction hamartine_ ERM_ NF-L à la partie distale et proximale du cône de croissance neuronale comme un intermédiaire entre suggère que l'hamartine pourrait fonctionner les filaments neuronaux et les fibres actine du cytosquelette. Les mutations sur l'hamartine entraîne l'inhibition de sa fonction avec une perte sa capacité d’interaction avec les protéines de la famille ERM et NF-L et donc une perte de la régulation de l'adhésion cellulaire entraînant l'activation de la Rho G protéine, ce qui serait à l'origine des lésions du système nerveux central : les 49 tubers corticaux , les nodules sous épendymaires ou les astrocytomes à cellules géantes. 3 ANATOMOPATHOLOGIE. La sclérose tubéreuse de Bourneville est en rapport avec la localisation multisystémique de lésions tumorales (hamartomes). Ces lésions peuvent toucher plusieurs organes dont le système nerveux central, le cœur, les reins et les poumons mais à des degrés différents. 3.1 Les Lésions du système nerveux central Les hamartomes cérébraux sont de trois types: Tubers corticaux figure (6,7) Ils se développent pendant la vie foetale et sont présents chez 95 % des patients atteints de la STB. Les localisations sus-tentorielles sont les plus fréquentes (88 %), les localisations cérébelleuses (8 à 15 %) ne sont jamais isolées. Le tronc cérébral et la moelle sont rarement atteints. Leur nombre est variable, leur distribution est asymétrique. Ils correspondent à des nodules corticaux enchâssés dans un gyrus anormalement large. Leur calcification est d’origine dystrophique en rapport avec une dégénérescence de la partie centrale du tuber. Ils sont caractérisés par un trouble marqué de l’architecture laminaire normale avec une perte de la distinction entre substance blanche et substance grise. 50 Il existe une démarcation nette entre la substance blanche normale et la substance blanche sous-jacente aux tubers corticaux où la myéline anormale est souvent remplacée par de la gliose [15, 39, 40, 41,42]. Nodules sous-épendymaires (figure 6,7) Leur fréquence est élevée : 90 à 96 %. Ils augmentent en nombre et en taille jusqu’à l’âge de 10 ans puis se stabilisent. Ils sont localisés au niveau des ventricules latéraux, à proximité du noyau caudé, du sillon thalamo-caudé, des trous de Monro. L’atteinte du quatrième ventricule et de l’aqueduc de Sylvius est plus rare. Ils sont le plus souvent bilatéraux, de distribution asymétrique, en nombre variable. Les nodules sous-épendymaires sont constitués de cellules gliales ballonnisées, géantes ou multinucléées, couvertes en périphérie par l’épendyme. La majorité des nodules sous-épendymaires est calcifiée. Ils peuvent être responsables d'une obstruction du système ventriculaire entraînant une hypertension intracrânienne. Une transformation maligne est possible. Lorsqu’ils sont volumineux et très calcifiés, ils peuvent être visibles sur la radiographie du crâne [15,40,43]. Astrocytomes à cellules géantes Ils sont également dénommés tumeurs à cellules géantes car leur différenciation cellulaire est mixte : astrocytaire et neuronale. Ils sont histologiquement bénins, leur croissance est lente mais ils peuvent être invasifs localement et responsables d’hydrocéphalie. 51 La localisation préférentielle est sous-épendymaire, en regard des trous de Monro. La dégénérescence maligne est rare, de même que la récidive après exérèse complète. La distinction histologique entre nodules sous-épendymaires et astrocytomes à cellules géantes est très difficile. Les astrocytomes à cellules géantes peuvent avoir d’autres localisations : carrefours ventriculaires, cornes temporales [40,44]. Anomalies de la substance blanche Leur fréquence varie de 40 à 95 % [45]. Elles peuvent avoir différents aspects : – Une hypo myélinisation et gliose de la substance blanche sous-corticale adjacente au tuber cortical. Ce sont les plus fréquentes, leur localisation est sustentorielle ou cérébelleuse. – Des anomalies linéaires, appelées lignes de migration radiaire. Elles semblent correspondre à des zones d’hétérotopies de neurones et de cellules gliales le long des voies de migration neuronale habituelles. Ces anomalies peuvent être linéaires, curvilignes ou rarement triangulaires à sommet ventriculaire et base corticale, plus rarement nodulaires. – Des lésions kystiques de même signal que le liquide céphalorachidien correspondant soit à un dégénérescence kystique de lésions dysplasiques, soit à une augmentation focale des espaces périvasculaires, ou à des kystes neuroépithéliaux intraparenchymateux. - Des séquelles d’accident vasculaire cérébral. Le risque d’accident vasculaire est augmenté chez ces patients en raison de la dysplasie artérielle et de possibilités d’embolie à partir d’anévrismes artériels, de dissection vasculaire, d’occlusion des vaisseaux cranio-cervicaux par embolie dysplasie vasculaire qui peut conduire à un aspect de « moya-moya » . 52 ou Les accidents ischémiques peuvent également être secondaires aux anomalies cardiaques dans le cadre de la sclérose tubéreuse de Bourneville [15,40,41,45]. 3.2 Les lésions rénales v Les angiomyolipomes (figure 11,12) Ils constituent la lésion rénale la plus fréquente (75 à 80 %) [46, 47,48]. Il s’agit d’une tumeur bénigne hamartomateuse non encapsulée, composée de cellules musculaires lisses, de tissu adipeux et de vaisseaux sanguins normaux. Macroscopiquement les angiomyolipomes se présentent comme des tumeurs molles et jaunes, plus que fermes et grises, bien limitées, bien circonscrites, ne sont pas encapsulées, plus généralement situées près de la corticale et au niveau des pôles [47]. Ces tumeurs généralement bénignes, peuvent avoir un potentiel invasif local, et s’étendre parfois à la graisse périrénale, aux cavités pyélocalicielles, à la veine rénale, et même à la veine cave inférieure voire l’oreillette droite. Chez les patients atteints de la STB, l’angiomyolipome peut être associé à d’autres lésions rénales [46,48] : carcinomes à cellules rénales, des kystes rénaux multiples, une polykystose rénale (4%), mais ces associations restent rares. v Autres lésions rénales Kystes rénaux Ils sont de taille et de nombre variable, allant de l'unicité à une multitude de kystes uni ou bilatéraux, intraparenchymateux ou juxtacorticaux. 53 Ils se composent histologiquement d’une paroi formée de cellules épithéliales éosinophiles, disposées en couches concentriques avec un aspect hyperplasique [48,49]. Dans la STB, les kystes rénaux touchent presque un tiers des patients, mais seule une minorité développe une polykystose rénale sévère du nourrisson. Cette forme grave n’est observée que lorsqu’une délétion emporte TSC2 et PKD [48,50]. On parle alors d’un syndrome des gènes contigus [46,50]. Tumeurs malignes L'incidence du carcinome rénal est la même que dans la population normale (2à3%) mais chez les sujets atteints de STB, il surviendrait à un âge plus jeune (entre 28 et 36 ans contre 50 ans pour la population générale). Des cas de carcinome rénal ont été rapportés chez des enfants et des nourrissons atteints de STB [51]. Ces tumeurs peuvent être uniques, multiples, unilatérales ou bilatérales. Il se présente comme une masse rénale le plus souvent symptomatique qui existe en association avec des kystes rénaux et des angiomyoliomes. Cette tumeur peut être révélée par un syndrome paranéoplasique ou rarement par une métastase pulmonaire ou osseuse, ou encore de découverte fortuite sur des pièces de néphrectomie [52,53]. Malformations rénales Plusieurs lésions malformatives rénales peuvent être observées : rein double, ectopie rénale, rein en « fer à cheval », agénésie rénale. Bien que rares, elles peuvent être isolées ou associées a d'autres lésions de la STB.[46,48] 54 3.3 Les lésions dermatologiques Représentées essentiellement par les taches achromiques et les angiofibromes du visage. La biopsie des taches achromiques mélanocytes montre une raréfaction des actifs, des mélanosomes immatures, sans altération des étapes intermédiaires de la mélanogenèse, alors que les angiofibromes correspondent au développement d'hamartomes cutanés composés de tissu conjonctif et des éléments vasculaires. On note que les glandes sébacées sont absentes ou atrophiques dans ces lésions [54,55]. Il existe un type particulier d’angiofibrome facial : la plaque fibreuse du front qui est retrouvée chez 20 % des patients Il s’agit d’une plaque brun jaunâtre, légèrement surélevée, de consistance variable. Histologiquement, cette lésion est similaire aux angiofibromes mais avec une composante vasculaire moins importante [56]. Les plaques peau de chagrin correspondent histologiquement à des hamartomes qui sont caractérisés par une prolifération accrue du tissu collagène. Les angiofibromes ungéaux (tumeurs de koenen) siègent généralement dans les sillons peri-inguéaux. Ils se composent histologiquement de plusieurs variantes: faisceaux collagènes épais groupés en tous sens, collagène homogénéisé et fibroblastes stellaires nombreux fibroblastes en faisceaux dans l'axe de la lésion [57]. 3.4 Les rhabdomyomes (figure 5) Représentent la localisation cardiaque des hamartomes. Ce sont des tumeurs bénignes dues à une anomalie de migration de certaines cellules embryonnaires. Ils représentent la deuxième STB. 55 localisation viscérale de la Macroscopiquement les rhabdomyomes se présentent sous la forme de nodules blanc-gris souvent multiples, disséminés en règle dans les deux ventricules, voire infiltrant de façon diffuse le myocarde. Sur le plan histologique, il s'agit d'hamartomes des muscles lisses, non malins, composés de fibres musculaires de grand diamètre, aux cytoplasmes granuleux oxyphiles présentant de grosses vacuoles contenant du glycogène. La présence de cellules araignées au sein de la tumeur est caractéristique [58,59]. 3.5 Lésions pulmonaires (figure 13) La lésion pulmonaire est représentée par la lymphangiomyomatose (LMA) Elle se caractérise par l’existence de nombreux kystes parenchymateux dont les parois sont constituées de muscles lisses [60,61]. Les études ont montré que les lésions de la LMA sont similaires, sur le plan histologique et ultra structural, à celles retrouvées au cours de la lymphangiomyomatose sporadique (LAMS). D’autres points communs rapprochent la LAMS et la STB comme le terrain féminin, le tableau clinique respiratoire identique et la grande fréquence des angiomyolipomes rénaux présents dans 40 à 80 % des cas de STB et dans 25 à 57 % des LAMS pulmonaires [61,62]. Dans la LAMS, l’atteinte pulmonaire est significativement plus diffuse et la fréquence des lymphangioléimyomes est plus importante alors que dans la LAM– STB, on observe significativement plus d’angiomyolipomes hépatiques et rénaux. Les LAM–STB sont caractérisées par des mutations somatiques de TSC2 et 57 % des LAMS auraient une perte d’hétérozygotie de TSC2 [63,64]. 56 Théorie des métastases bénignes: [65,66] Selon des auteurs, les femmes ayant des lymphangiomyomatose n'ont pas de formes sporadiques de mutation germinale TSC1 ou TSC2, et environ 60% de ces patientes ont des angiomyolipomes rénaux. Chez les patientes ayant à la fois des formes sporadiques d' angiomyolipome et de lymphangiomyomatose, des identifiées dans les mutations somatiques cellules anormales identiques ont été du poumon et du rein, sans qu’elles ne soient retrouvées dans les cellules normales, suggérant ainsi que les cellules de lymphangiomyomatose et angiomyolipome soient génétiquement liées, et surgissent vraisemblablement d'une même cellule précurseur . Ces données ont conduit à l'hypothèse des « métastases bénignes » qui prévoit que des cellules histologiquement bénignes avec des mutations dans les gènes TSC1 ou TSC2 peuvent avoir la possibilité de migrer dans les poumons à partir angiomyolipomes rénaux. Figure 11 : Angiomyolipome rénal 57 des Figure 12 : kystes rénaux multiples Figure 13: Lymphangiomyomatose pulmonaire 58 4 ETUDE CLINIQUE La sclérose tubéreuse de Bourneville se présente sous des formes cliniques très variables. Elle peut toucher à des degrés divers plusieurs organes notamment la peau, le système nerveux, le cœur, le rein, l'œil et plus rarement les autres organes, allant des formes avec des manifestations évidentes, à des formes très discrètes dont le diagnostic peut être difficile. Le syndrome classique avec épilepsie, retard mental et angiofibromes de la face décrit par Vogt actuellement 1/3 des malades. Les manifestations cutanées et les plus fréquentes et les plus précoces et s'associent en 1908 atteint neurologiques sont de façon inconstante et variable selon les cas. 4.1 MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES Il existe une hétérogénéité considérable dans les manifestations neurologiques de la STB. Le spectre clinique englobe des patients avec une intelligence normale sans crises ni syndrome épileptique et des patients avec un retard intellectuel profond et une épilepsie sévère. En effet la moitié des patients ontt une intelligence normale et le quart n'a pas de crises, cependant une fois présents les manifestations neurologiques sont causes les plus importants de morbi-mortalité et d'influencer la qualité de vie des malades. 59 les la cause La plus susceptible 4.1.1 Epilepsie Sur le plan clinique, les manifestations neurologiques sont essentiellement représentées par l’épilepsie et le retard mental qui sont souvent les signes d’appel de la maladie. Dans notre travail, les crises épileptiques sont retrouvées chez tous les patients, car elles représentent le motif de consultation. Auteurs Epilepsie D A. Muzykewics 2007 [67] 87 % I j. Chou et Kuang 2007[68] 92 % C M. Zaroff 2006 [69] 92 % M B. Pulfifer 2006 [70] 92 % F.Ben Hamida 2006 [71] 70 % J C. Lewis 2004 [72] 95 % Notre série 2008 100 % Tableau 4: Fréquence de l'épilepsie dans la STB Les crises épileptiques surviennent dès la première année chez plus des deux tiers des patients. Elles s’installent souvent vers le 4 et 5ème mois de vie et sont souvent focales, toniques ou cloniques et l’évolution se fait dans 50% des cas vers l’installation d’un syndrome de West [73]. 60 Chez nos malades, l'âge de début des signes neurologiques se situe entre une semaine et 5 ans avec plus de 80 % des patients ayant eu leurs premières crises avant un an. Dans la série de C M. Zaroff [69] 70 %, des malades ont eu leurs premières manifestations neurologiques avant l'âge de un an. Dans l'étude de I-J Chou et Kuang – Lin [68], 57 % des malades ont eu leurs premiers signes avant un an. Mancini et Pinsard [74] ont rapporté une série de 50 malades dont 20 cas ont manifesté des signes cliniques de la maladie avant un an. Selon Prather , Zaroff et Devinsky 2004 [75] , l'âge de début des signes neurologiques semble être un facteur déterminant dans la survenue du retard mental et des troubles de comportement , en effet plus les crises épileptiques ont débuté à un âge plus jeune (moins d’un an ) plus le malade à un grand risque de développer un retard mental et des troubles cognitifs . Ce qui est concordant avec les résultats trouvés chez nos malades : tous les enfants ayant leurs premières crises avant un an ont présenté soit un retard mental soit un trouble de comportement et trois parmi eux ont présenté des traits autistiques. Le syndrome de West est un syndrome épileptique propre au nourrisson, qui se rencontre chez 50% des patients épileptiques. Il est caractérisé par une triade électro-clinique faite de spasmes, d’une stagnation voire régression des acquisitions et d’un tracé électroencéphalographique caractéristique décrit sous le nom d’hypsarythmie. Les spasmes sont des mouvements axiaux brefs durant 0,2 à 2 secondes, plus souvent en flexion, parfois en extension ou mixtes (flexion des membres supérieurs et extension des membres inférieurs) survenant en salves. 61 L’hypsarythmie est représentée par une activité d’ondes lentes et de pointes irrégulières changeant régulièrement de topographie (focales, multifocales ou généralisées). Le syndrome de West est retrouvé chez 50 % de nos malades, tous ont présenté des signes neurologiques dès la première année et ils ont tous eu des troubles de comportement, un retard mental ou des traits autistiques, et deux parmi eux ont évolué vers un syndrome de Lennox-Gastaut. Auteurs Syndrome de West D A. Muzykewics 2007 39 % I j.Chou et Kuang 2007 40 % C M. Zaroff 2006 48 % M B. Pulfifer 2006 15 % Curatolo.p 2001 25 % Notre série 2008 50 % Tableau 5 : Fréquence du syndrome de West dans la STB Dans la STB, les spasmes sont asymétriques, précédés souvent de crises partielles ou focales. Le tracé intercritique est rarement L’hypsarythmie est atypique avec un aspect fragmenté et hypsarythmique. souvent des pointes focales ou multifocales et une activation importante pendant le sommeil. Une corrélation des foyers de pointes avec les tubers les plus volumineux a été rapportée et plus spécifiquement avec les localisations postérieures. 62 Le syndrome de Lennox-Gastaut est un syndrome d’épilepsie généralisée sévère qui s’installe entre la 3 ème et la 5 ème année de vie, comportant plusieurs types de crises dont les plus caractéristiques sont les crises toniques et les crises atoniques. Ce syndrome s’associe le plus souvent à une stagnation et régression des fonctions supérieures et sur le plan électrophysiologique, il se caractérise par la survenue de bouffées bilatérales et synchrones de pointes d’ondes à 3 c/s à début et fin brusques. 4.1.2 Le retard mental et les troubles de développement Le retard mental est fréquent dans la sclérose tubéreuse de Bourneville et touche 60 à 85% des cas. Son importance est variable, et on peut l’observer à tous les degrés entre l'arriération mentale profonde empêchant toute acquisition et le simple retard intellectuel. Il ne s’observe que chez les sujets épileptiques alors que les crises peuvent se voir chez certains patients sans atteinte importante des fonctions intellectuelles [75]. Plusieurs études ont rapporté une relation directe entre l’épilepsie et les difficultés sévères d’apprentissage, tout particulièrement si : – les crises convulsives surviennent précocement (spasmes infantiles en général) ; – elles persistent et évoluent vers un syndrome de Lennox-Gastaut ; – elles sont difficiles à contrôler par le traitement. Le dysfonctionnement intellectuel se manifeste en général assez précocement, dès les premiers mois de vie. Beaucoup plus rarement, l’évolution semble normale initialement, les difficultés survenant à l’adolescence ou à l’âge adulte. 63 Selon plusieurs études, il existe une association entre le nombre de tubers et le risque d’épilepsie et du retard mental. La survenue d’un retard mental semble corrélée au nombre de tubers corticaux (plus de cinq) et à leur localisation (dans les régions frontales et occipitales). Des difficultés d’apprentissage ont été décrites chez les sujets ayant une STB, même chez les sujets ayant une intelligence normale. Les tests psychomoteurs permettent de mettre en évidence des faiblesses de mémorisation, un retard du langage, une dyscalculie, des difficultés visio-spatiales, une apraxie. Les antécédents d’épilepsie sont prédictifs de ces difficultés d’apprentissage. Dans notre série la fréquence du retard mental est de 50 % alors qu'elle est estimée à 56 % dans l'étude de I-J Chou et Kuang [68] et à 52 % dans l'étude de D A Muzykewics [67]. 4.1.3 Autisme Les troubles de comportement de type autistique ont été également décrits et semblent être liés de façon significative aux spasmes infantiles. En effet la STB est la pathologie qui se trouve le plus souvent associée au spectre autistique. Le développement d’un comportement autistique s’expliquerait ainsi par une activité épileptique soutenue qui surviendrait à un âge précoce touchant un cerveau en pleine maturation [76]. Des études récentes ont montré que les traits autistiques sont liés à l’atteinte du lobe temporal et qu’ils seraient plus corrélés à l’activité épileptique à ce niveau qu’à la seule présence de tubers dans cette région. 64 Bolton[78], à travers une série de 53 patients atteints de STB, dont 19 avaient des troubles autistiques, des tubers temporaux ont été constatés dans 17/19 cas contre seulement 14/34 chez les patients non autistes. Par ailleurs, Lewis [72] suggère, à travers une série de 92 cas, que le trouble autistique, le retard mental et les spasmes n’intéresseraient que les patients porteurs d’une mutation TSC2. Dans nos observations, la fréquence de l'autisme est de l'ordre de 30 %, ne se distinguant pas de la majorité des études. Auteurs Autisme D A. Muzykewics [67] 36 % I j. Chou et Kuang [68] 20 % C M. Zaroff [69] 48 % J C. Lewis [72] 33 % Notre série 30 % Tableau 6 : Fréquence de l'autisme dans la STB Selon Hunt et Dennis [79], les spasmes infantiles et le retard mental paraissent être des facteurs de risques d’autisme dans la maladie de Bourneville. En effet, la prévalence des troubles autistiques après un syndrome de West est beaucoup plus importante quand il est symptomatique de la STB. Troubles du sommeil On les retrouve chez plus de 50% des patients atteints de STB. Ils se manifestent par des retards à l’endormissement ou des réveils fréquents. La 65 pathogénie est difficile à déterminer, tout comme ses rapports avec l’épilepsie, le retard d’apprentissage ou les troubles du comportement. Cependant, il est clair que des troubles du sommeil peuvent engendrer des difficultés d’apprentissage et une majoration des troubles du comportement [77]. 4.1.4 Imagerie cérébrale L’imagerie cérébrale permet d’explorer les lésions du système nerveux central. Le scanner cérébral est utile pour détecter les nodules sous-épendymaires calcifiés, qui sont pathognomoniques, mais l’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale est plus adaptée pour préciser le nombre et la localisation des lésions cérébrales hamartomateuses, Tomodensitométrie (TDM) (figure6, 7, 8) Les signes neuro-radiologiques constituent un élément clé pour le diagnostic et font partie des critères diagnostiques de la STB. La tomodensitométrie révèle bien les nodules sous épendymaires calcifiés qui siègent le long des parois externes des ventricules latéraux. Elle objective également les tubers sous-corticaux sous la forme d’hypodensités sous corticales. Les astrocytomes à cellules géantes se présentent sous la forme de masses arrondies isodenses souvent calcifiées, siégeant habituellement à proximité des trous de Monro et se caractérisant par une prise en charge intense et homogène [40, 41,42]. Chez nos malades la TDM a permis de mettre en évidence des tubers corticaux et des nodules sous épendymaires chez tous les malades. Trois malades ont présenté des images de dysplasie corticale calcifiée et aucun astrocytome à cellules géantes n'a été retrouvé. 66 Tubers Nodules sous Astrocytomes à corticaux épendymaires cellules géantes D A. Muzykewics 93 % 93 % 27 % C M. Zaroff 70 % 68 % - M B. Pulfifer 100 % 70 % - Notre série 100 % 100 % - Auteurs Tableau 7: Fréquence des lésions cérébrales Selon Gomez MR et Goodmann M, Lamm SH [80], le nombre et le siège des tubers pourraient avoir un retentissement sur le risque d'épilepsie et de retard mental. En effet la survenue d'un retard mental semble être corrélée au nombre de tubers (plus de cinq) et à leurs localisation (dans les régions frontales et occipitales) [80]. Imagerie par résonance magnétique (IRM) C’est l’'examen de choix pour l'exploration des lésions cérébrales au cours de la sclérose tubéreuse de Bourneville. En pondération T1, les tubers corticaux ont une périphérie en isosignal à la substance grise et un centre en iso- ou hyposignal à la substance blanche. peuvent s’étendre et distordre la circonvolution affectée ombilication de surface. En pondération T2, la périphérie Ils avec parfois une reste iso-intense à la substance grise et le centre est en hyper signal à la substance blanche. Ceci pourrait traduire une gliose relativement éparse de la substance grise superficielle et beaucoup plus intense dans le cortex profond et la substance blanche souscorticale. 67 Plus rarement, le centre des tubers est presque iso-intense au liquide céphalorachidien, correspondant à une dégénérescence kystique des tubers. Exceptionnellement, les tubers corticaux peuvent s’associer à un épaississement et à des anomalies de signal du cortex. L’existence d’une calcification centrale se traduit par un hypo signal en T2. Des micro-calcifications peuvent apparaître en hyper signal en séquence pondérée T1. Les tubers corticaux peuvent ou non se rehausser après injection de contraste, de façon variable : homogène et nodulaire, plus rarement gyriforme [39,40]. En période néonatale, et chez le petit nourrisson, les tubers corticaux sont visibles en séquence pondérée T1 ils sont hyperintenses à la substance blanche prémyélinisée. En pondération T2, ils sont en hyposignal au sein de l’hypersignal de la substance blanche non encore myélinisée. Les nodules sous-épendymaires sont en iso-signal par rapport à la substance grise en pondération T1, homogènes ou hétérogènes. En pondération T2 leur signal est variable, le plus souvent hyperintense avec un hyposignal central plus ou moins marqué selon le degré de calcification [41,42]. Chez le nouveau-né, les nodules sous-épendymaires présentent un hypersignal en pondérationT1 et un hyposignal en pondération T2. Après injection, le rehaussement peut être nodulaire ou en « anneau », plus marqué qu’au niveau des tubers corticaux mais moins intense qu’au niveau des astrocytomes à cellules géantes. Les astrocytomes à cellules géantes ont un signal hétérogène et sont en iso/hyposignal par rapport au parenchyme cérébral en T1 et hyperintenses en T2 [40,41]. 68 Des formations serpigineuses vides de signal, en rapport avec des vaisseaux, sont souvent présentes. Il existe un rehaussement intense après injection de contraste. Une hypertension intracrânienne ou une augmentation progressive du périmètre crânien traduit l’hydrocéphalie due au blocage à l’écoulement du liquide céphalorachidien. 4. 2 MANIFESTATIONS DERMATOLOGIQUES. Les manifestations cutanées de la sclérose tubéreuse de Bourneville ont une grande valeur diagnostique. Selon Gomez MR et WEBB DW [81], 96 % des patients porteurs de STB ont une atteinte cutanée. Les taches achromiques apparaissent généralement à la naissance ou dans les premiers mois de vie mais peuvent être difficiles à distinguer de la peau normale (valeur de l'examen en lumière de Wood). Les autres troubles de la pigmentation et les plaques «peau de chagrin » sont moins constants. Les angiofibromes du visage apparaissent vers l'âge de 5 à 7ans, parfois plu tôt. Les tumeurs de koenen ou angiofibromes unguéaux apparaissent le plus souvent à la puberté ou chez l'adulte jeune. Le diagnostic est souvent facile mais il existe des formes paucisymptomatiques qui peuvent rendre le diagnostic particulièrement difficile. 4.2.1 Taches achromiques (hypo mélaniques) Elles ont une fréquence variable entre 15 et 90% [54,55] et constituent la manifestation cutanée la plus précoce parfois isolée de la maladie. Elles sont présentes à la naissance dans 20% des cas ou apparaissent dans les premiers mois de vie, généralement avant 5 ans, on constate un pic de fréquence à l'adolescence puis la fréquence diminue. 69 Leur nombre est variable (de 1 à plusieurs dizaines), et peut augmenter durant les premières années de vie , leur taille varie le plus souvent entre 0,5 à 3 cm de diamètre, mais parfois elles peuvent être plus grandes ,elles peuvent être isolées ou groupées. Ces macules dépigmentées sont blanches mais rougissent au frottement, ce qui les distingue des naevi achromiques, sans halo hyperpigmentation périphérique, parfois difficiles à déceler hyperhémique ni chez les enfants de peau claire (intérêt de l'examen à La lumière de wood). Elles sont de forme plus ou moins régulière : ovalaires ou arrondies ou plus évocatrices en " feuille de sorbier" avec une extrémité effilée et l'autre arrondie, et un contour irrégulier ou polycyclique. Elles siègent surtout sur le tronc ou la racine des membres, épargnant classiquement la face. Elles peuvent également être observées sur les fesses ou les extrémités. En zone pileuse elles s'accompagnent parfois d'une poliose (blanchissement anormal des poils) [56,82]. Selon Vanderhooft SL [83], des taches hypomélaniques similaires peuvent être retrouvées chez des personnes sans rapport avec la STB. Dans notre étude tous les malades (100 %) ont des taches achromiques de siège variable (ventre, dos, fesses..) et de taille variable. 4. 2.2 Angiofibromes du visage (adénomes sébacés) Ils sont présents dans 80 à 90 % des cas [54,55], et apparaissent le plus souvent entre l'âge de 5 à 7 ans. Il s'agit de petites lésions papuleuses et érythémateuses sous la forme d’élevures de couleur rose à rouge avec une surface lisse et brillante, mesurant de 1 à qui touchent électivement généralement bilatérale et la 10 mm d'aspect acnéiforme non douloureuses, région médio-faciale. Leur distribution est symétrique au niveau des joues et des sillons 70 nasogéniens (en ailes de papillon de part et d'autre du nez), leur nombre est variable : de quelques papules à peine visibles à de larges nodules. Ils apparaissent pendant les années préscolaires et se développent avec le temps surtout à la puberté où ils augmentent en nombre et en taille [57,82]. Les angiofibromes du visage, lorsqu'ils sont multiples et bilatéraux sont un signe très évocateur de la STB, mais il a été rapporté de rares cas d'angiofibromes multiples et unilatéraux dans la STB. Il s’agirait d’une mutation postzygotique [84]. Dans notre série les angiofibromes sont observés chez 50 % des cas. Un cas d'angiofibromes du visage massifs et de grandes tailles a été rapporté dans la littérature par EARNEST en 2003[85] occasionnant une hémorragie de grande abondance nécessitant des mesures de réanimation et une excision chirurgicale. Figure 14: Angiofibromes massifs du visage décrit par Earnest 71 4.2.3 Plaques «peau de chagrin» Elles s'observent dans 20 à 30 % des cas. Elles se voient assez souvent après l'âge de 10 ans et parfois difficiles à voir chez le jeune souvent unique, siégeant au niveau sous forme d'une plaque enfant. Il s'agit d’une lésion du dos (région lombo-sacrée) ou des flancs, irrégulière arrondie ou quadrangulaire de quelques centimètres de diamètre légèrement saillante, de couleur brun clair et discrètement infiltrée, de surface irrégulière recouverte d'une «peau d'orange» assez pâle [54,55]. Dans notre travail un seul malade présente les plaques peau de chagrin, il est âgé de douze ans et présente aussi des taches achromiques multiples, et des angiofibromes du visage. Autres troubles de la pigmentation Ils sont rares. On peut observer des lésions de dépigmentation en «confettis » au niveau des extrémités, une poliose (blanchissement anormal) des cheveux ou des sourcils, des taches «café au lait » qui se présentent comme des macules bistres ou brun clair de couleur homogène dont la taille peut varier de quelques centimètres à plusieurs dizaines de centimètres. Elles sont généralement présentes à la naissance mais elles sont moins évocatrices de la STB, car on les rencontre dans de nombreux autres syndromes et particulièrement la neurofibromatose de Von Recklinghausen [54]. 4. 2.4 Angiofïbromes unguéaux (tumeurs de koenen). Les tumeurs de koenen constituent un des signes cutanés majeurs de la STB, elles peuvent être la seule manifestation clinique évidente de la maladie. 72 Elles sont retrouvées dans 15 à 20 % des cas. Ils apparaissent rarement avant 10 ans, plus souvent à l’adolescence, ils sont alors souvent uniques. Ensuite, leur fréquence augmente avec l’âge. Les angiofïbromes unguéaux siègent généralement dans les sillons periinguéaux et impriment parfois une gouttière longitudinale sur la tablette. Souvent elles prennent naissance sous l'ongle qu'elles soulèvent et peuvent le détruire. Elles se manifestent sous forme de fines proliférations en grains de blé, de couleur rose ou brune, couchées sur la surface de la lame avec une extrémité libre cornée. Elles peuvent apparaître isolées ou en petits groupes de deux ou trois sur chaque ongle atteint. Elles sont plus fréquentes aux orteils qu'aux doigts et plus fréquemment au niveau du premier orteil. Parfois elles se disposent en arc de cercle à la base de l'ongle. Les formes frustres sont révélées par l'existence d'une gouttière longitudinale discrète, s'opposant aux lésions fibromateuses exubérantes [54,86]. Aucun cas d'angiofïbrome unguéal n'a été trouvé chez nos malades, constatation qui peut s’expliquer par leur jeune âge. 4.2.5 Autres lésions cutanéo-muqueuses [55,56,82] Elles sont rares et moins évocatrices. Le molluscom pendulum ou fibrome mou est une petite tumeur cutanée pédiculée mollasse et épidermisée pouvant être unique ou multiple localisée sur les faces latérales du cou en forme de collier du tronc ou dans les aisselles il correspond à une simple hyperplasie sans réelle prolifération tumorale. On peut également observer : des lipomes ou des fibromes de la racine des cheveux et des sourcils. Les lésions muqueuses affectent sélectivement la cavité buccale: hyperplasie gingivale diffuse, hypertrophie des papilles linguales, muqueuse jugale, macroglossie, papillomatose labiale. 73 télangiectasies de la Les phanères peuvent également être atteintes, cela se manifeste par: des mèches de cheveux gris (poliose) ou blanches (leucotrichie). Celles-ci peuvent être la manifestation la plus précoce de la maladie, en étant visibles dès la naissance. Des anomalies de l'émail dentaire ont été décrites sur les dents de lait. Auteurs Taches Angiofibromes Peau de chagrin 97,2 % 74,5 % 48,1 % Sweeney ,S.M. 90 % 75 % 30 % F . Ben Hamida 77 % 77 % 0% Notre série 100 % 50 % 8% Joswiak et al achromiques Tableau 8 : Fréquence des manifestations dermatologiques Ces lésions dermatologiques ont une grande valeur diagnostique et leur présence même isolée doit faire pratiquer des examens d'imagerie, en particulier cérébrale et viscérale à la recherche de lésions associées. L’atteinte des muqueuses est également possible ; en effet, les muqueuses buccales (gencive antérieure surtout, voile du palais, langue) sont assez souvent le siège de petits éléments miliaires en semis, de nodules fibreux ou d’infiltrations diffuses. 74 Figure 15 Lésions de la muqueuse buccale 4.3 MANIFESTATIONS RENALES Elles sont détectées chez 50 à 80% des patients atteints de STB. Elles constituent la deuxième cause de mortalité après l’atteinte neurologique [46,51]. Les causes de décès par atteintes rénales sont soit l’insuffisance rénale soit l'hémorragie rétro péritonéale ou par cancer du rein métastatique. L’atteinte rénale doit être dépistée systématiquement et régulièrement chez les patients ayant une STB par la recherche de l’hématurie et de la protéinurie, le dosage de la créatinémie, la mesure du débit de filtration glomérulaire et la réalisation d’une échographie rénale. 4.3.1 Signes cliniques Les manifestations cliniques sont variées L’hématurie: se manifeste d’une façon imprévue non obligatoire dans la STB, elle survient dans un tiers des cas symptomatiques. 75 Elle est en général totale coagulante, récidivante, plus macroscopique que microscopique, et retentit fréquemment sur l’hémogramme. L’hématurie peut survenir à n’importe quel moment de l’évolution de la maladie, et peut être due soit à une rupture d’une tumeur dans les voies excrétrices, soit à leur irritation ou par hémorragie intratumorale. Son risque de survenue dépend à la fois du siège et de la taille des tumeurs [48, 49,87]. Les accidents hémorragiques: peuvent révéler la maladie en absence de contexte traumatique, de survenue brutale, de pronostic péjoratif, ils sont soit intra ou péri-rénaux avec ou sans signes de choc hémorragique. Le diagnostic de ces accidents peut être évident si le sujet était connu porteur d’une STB surtout si l’atteinte rénale est identifiée, autrement dit le diagnostic devient plus difficile, et repose sur la clinique, la paraclinique (UIV, échographie et TDM) qui permet en règle d’affirmer l’épanchement peri-rénal et le rattacher au rein. L’accident hémorragique est considéré comme une complication grave, et représente un argument essentiel pour surveiller de près les malades [48,87]. Les douleurs abdominales : siégeant dans le flanc ou la fosse lombaire, peuvent être aiguës sous forme de coliques néphrétiques, de douleur appendiculaire, comme elles peuvent aussi être sourdes et chroniques, elles n’ont aucun caractère spécifique et leur mécanisme n’est pas univoque, car si elles sont bien souvent en rapport avec des hémorragies intratumorales, péritumorales ou rétropéritonéales, elles peuvent aussi être liées à une obstruction du système pyélocaliciel par une masse tumorale . Une masse rénale: qui est en rapport dans presque la majorité des cas avec un angiomyolipome. 76 Cette masse rénale est souvent sensible, soit unilatérale ou bilatérale, peut être révélée parfois par une augmentation rapide ou progressive du volume abdominal [87]. L’insuffisance rénale : peut être due à la destruction du parenchyme rénal, à l’effet de masse causé par les lésions tumorales en particulier kystiques, ou à la réduction chirurgicale. Elle ne s’exprime que tardivement chez les patients ayant survécu aux autres localisations, neurologiques en particulier. La réduction de la masse fonctionnelle serait à l’origine de perturbations hémodynamiques au niveau des néphrons restants et de lésions de glomérulosclérose qui évoluent à leur propre compte et seraient à l’origine de l’insuffisance rénale. L’insuffisance rénale de la STB est découverte dans 50% des cas lors des manifestations cliniques secondaires aux kystes rénaux, et dans 50% des cas de façon fortuite (bilan d’anémie, d’hypertension artérielle, de grossesse ou lors d’un bilan systématique) [46,47]. L’hypertension artérielle est présente chez 30% des patients atteints de la STB à localisation rénale. Il n’y a pas actuellement d’explication univoque à son mécanisme, mais des hypothèses sont toujours posées : - Effet de masse tumorale. - Libération de rénine par les angiomyolipomes. - Destruction progressive du parenchyme rénal. - Ischémie rénale. 77 F. Ben Hamida [71] a publié en 2006 une étude portée sur 9 cas de sclérose tubéreuse de Bourneville avec atteinte rénale et a montré que l'hématurie est le signe clinique le plus fréquent (90 %), la protéinurie est retrouvée chez 77 % des malades et l’hypertension artérielle a été observée chez 34 % des malades. Les lésions rénales étaient des angiomyolipomes isolés chez un malade, des kystes isolés chez quatre malades et des angiomyolipomes associés à des kystes chez les quatre autres. Au moment du diagnostic de la maladie, cinq malades soit 55 % avaient une insuffisance rénale chronique dont quatre au stade terminal. Deux patientes avaient eu une néphrectomie. Cette étude montre bien que l'hématurie et les angiomyolipomes sont les manifestations les plus fréquentes au cours de l'atteinte rénale. 4.3.2 Signes para cliniques Echographie abdominale : Elle est pratiquée devant une masse abdominale ou lors d’une autre localisation de la STB. Elle met en évidence, dans environ 75% des cas des angiomyolipomes rénaux, qui se présentent comme une tumeur arrondie bien circonscrite, homogène, bilatérale et multiple, hyperéchogéne à composante graisseuse. Les kystes rénaux représentent environ 20 à 30%, ils sont de taille et de nombre variable, unis ou bilatéraux, intraparenchymateux ou juxtacorticaux, peuvent être uniques, multiples, ou associés le plus souvent aux angiomyolipomes rénaux. La coexistence d’angiomyolipome écarte le diagnostic de kystes isolés, ou de polykystose rénale. 78 L’échographie peut montrer d’autres manifestations : Une tumeur rénale dans 5% des cas. Des malformations rénales : rein double, rein en fer à cheval [49,87,88]. TDM abdominale : Elle est l’élément essentiel de diagnostic des angiomyolipomes, elle affirme la présence d’un contingent graisseux à caractère hypodense. Le contingent vasculaire a une densité spontanée intermédiaire, et se rehausse très fortement après injection iodée. Le contingent myomateux a une densité tissulaire et se rehausse peu. La TDM est plus spécifique que l’échographie pour différencier les petits angiomyolipomes de la graisse perirénale ou intrasinusale, et également pour distinguer de petits angiomyolipomes au sein d’un rein globalement hyperéchogène . La mise en évidence de la composante graisseuse permet d’affirmer le diagnostic d’angiomyolipomes et d’exclure pratiquement le diagnostic de carcinomes rénaux. La TDM peut montrer aussi une atteinte ganglionnaire régionale rentrant dans le cadre d’angiomyolipomes multifocaux [49,87,89]. L'IRM reste l'examen le plus sensible pour étudier les angiomyolipomes mais il est réservé au cas douteux. Chez nos malades l'exploration rénale a été négative chez tous les enfants. Celai pourrait être expliqué par l'âge jeune des patients de notre série (moyenne d'âge 7ans) d'où la nécessité d’un surveillance échographique stricte afin de déceler toute lésion suspecte. Cependant, une image d'angiomyolipome a été détectée chez une mère asymptomatique permettant de confirmer le caractère héréditaire de son affection. 79 4.4 MANIFESTATIONS CARDIAQUES L'atteinte cardiaque au cours de la STB est essentiellement représentée par les rhabdomyomes. C'est la manifestation hamartomateuse la plus précoce de la STB, détectable dès 22 semaines d’aménorrhée [60]. Les rhabdomyomes cardiaques, surtout s'ils sont multiples, en dehors d'un contexte familial connu, sont un signe d'appel important pour le diagnostic de STB. Plusieurs études ont montré que 80 % des enfants ayant des rhabdomyomes sont atteints de la maladie, de même que 50 % des patients de moins de 18 ans porteurs d’une sclérose tubéreuse ont des rhabdomyomes. Ils peuvent siéger au niveau du ventricule droit ou gauche ou au niveau du septum interventriculaire; et sont souvent multiples avec des diamètres de 2 mm à 2 cm [90]. Les manifestations cliniques dépendent du siège et de la taille de la tumeur qui reste souvent asymptomatique. La localisation au niveau des voies d’éjection ventriculaire peut engendrer des perturbations hémodynamiques notamment une poussée d’insuffisance cardiaque congestive chez le nouveau-né en cas de localisation gauche d’anasarque anténatale. ou un état Ces deux mécanismes expliquent la quasi-totalité de la mortalité néonatale précoce d’origine cardiaque dans cette affection. D’autres signes obstructifs peuvent se révéler selon la localisation des hamartomes, et sont responsables de manifestations cliniques d’emprunt : obstacle à l’éjection aortique ou pulmonaire, enclavement dans les valves tricuspide. 80 mitrale ou Après la période néonatale le pronostic de ces tumeurs cardiaques est en général favorable : il n’a jamais été décrit d’augmentation de volume des hamartomes cardiaques après la naissance, et leur taille diminue proportionnellement à l’augmentation des cavités cardiaques. Sur le plan échocardiographique, la tumeur se présente sous la forme d’un ou de plusieurs nodules arrondis, bien circonscrits, hyperéchogènes de taille variable, enchâssés dans la paroi ventriculaire souvent sous-endocardiques en particulier au niveau du septum ou au niveau de l’apex. Toutefois, la tumeur peut être unique à développement intrapariétal, se fondant avec le myocarde sain avoisinant, ou bourgeonnante, faisant saillie dans la lumière et gênant le passage du sang. Dans notre série, l'exploration échographique a permit de mettre en évidence la présence chez cinq malades soit 42 % des cas de rhabdomyomes tous asymptomatiques sauf chez une malade où ils étaient responsables d’épisodes de malaises en rapport avec une localisation droite. La localisation particulière au niveau de la voie d’éjection droite a été également rapportée par Nir et al dans sa série de la Mayo Clinic étalée sur 13 ans [91]. Le diagnostic du rhabdomyome peut se faire également in-utero en particulier à la moitié du 1er trimestre grâce à l’échocardiographie fœtale. Bader et al montrent dans leur série que ces tumeurs restent bien tolérées avec uniquement 4-6 % de fausses couches. Environ 16-47 % des tumeurs diagnostiquées en pré-natal se compliquent de troubles du rythme cardiaque et la majorité régresse avant la fin du dernier trimestre [92]. 81 La localisation proche du tissu de conduction peut engendrer des arythmies. Les blocs de conduction sont couramment rencontrés néanmoins des crises de tachycardie paroxystiques sont possibles mettant en jeu des mécanismes de réentrée engendrée par la tumeur [93]. Une incidence plus élevée des pré-excitation est retrouvée chez les patients porteurs de rhabdomyomes associés à la sclérose tubéreuse de Bourneville [94,95]. Sur le plan thérapeutique, l’abstention est souvent de mise. Néanmoins, le recours à la chirurgie est indiqué notamment chez les patients symptomatiques avec une obstruction hémodynamique responsable d’une élévation du gradient de pression au Doppler [96]. Les rhabdomyomes multiples souvent associés à la sclérose tubéreuse sont difficiles à réséquer [97]. La surveillance échocardiographique est nécessaire en cas d’abstention thérapeutique pour vérifier l’involution des rhabdomyomes. Les patients atteints de STB présentent également un risque élevé d’anévrismes artériels dus à une perte de fibres élastiques au niveau de la paroi artérielle. Des lésions vasculaires ont également été rapportées comme les anévrysmes artériels localisés essentiellement au niveau des gros troncs artériels (aorte, artères cérébrales ou artères des membres). L'atteinte des artères périphériques est rare. Des malformations cardiaques peuvent être également rencontrées au cours de la STB et sont très diverses, à type de communication interventriculaire (CIV) ou interauriculaire (CIA), de transposition des gros vaisseaux, d'hypoplasie du cœur gauche, de sténose mitrale, pulmonaire ou aortique. 82 4.5 Manifestations ophtalmologiques L'atteinte oculaire de la STB est connue depuis les travaux de Van der Hoeve (1930). Sa fréquence est estimée à 40-50 % selon D .N Franz, Levandy et Marshall [60]. Elle est dominée essentiellement par les phacomes rétiniens qui représentent un critère diagnostique important de la maladie. Ils peuvent être la seule manifestation de la maladie, découverts alors souvent dans l'entourage familial d'un malade. Ils peuvent apparaître très précocement, et leur fréquence est très variable, ceci tient du fait que ces lésions, le plus souvent asymptomatiques sont mal dépistées chez les enfants en très bas âge. Classiquement on distingue trois types de phacomes rétiniens : - Le type l est la forme typique. Il se présente comme un foyer arrondi blanchâtre (d'aspect cotonneux) à limites floues, plat ou peu saillant de siège superficiel, sur la papille ou sur la rétine juxtapapillaire, en avant des vaisseaux rétiniens. Sa taille varie de 1/8 à 1 diamètre papillaire. Son aspect translucide le rend parfois difficile à distinguer du fond d'œil normal. Grâce à l'angiographie, il peut être visualisé sous la forme de masquage précoce de la fluorescéine du fond choroïdien et des vaisseaux rétiniens, et d'une hyperfluoréscence tardive par imprégnation des capillaires tumoraux. A noter que les phacomes peuvent être autofluoréscents à la lumière bleue. Le type II, plus postérieur, se présente sous forme de tumeurs blanchâtres saillantes bien limitées, mûriformes avec de multiples nodules calcifiés de taille variable entre 0,5 et 2 diamètres papillaires, A l'angiographie, il présente un aspect similaire au phacome type l avec essentiellement un masquage précoce de la fluorescence choroïdienne. 83 Le type III c'est la forme intermédiaire, plus rare, ayant des caractéristiques des deux précédentes [60,98] . Histologiquement les phacomes rétiniens sont constitués de neurofibrilles et de grandes cellules polymorphes de type embryonnaire et de nature gliale avec une vascularisation souvent développée. Ces lésions n’entraînent en général pas de signes fonctionnels, la baisse d’acuité visuelle est rare, elle peut être due à une hémorragie du vitré qui fait partie des rares complications possibles. Les phacomes rétiniens sont classiquement peu évolutifs et ils n’ont pas de traitement spécifique, sauf en cas de phacome étendu à la périphérie rétinienne le traitement par le laser à xénon ou à argon ou la cryothérapie peut être envisagé. D'autres lésions rétiniennes ont été décrites au cours de la sclérose tubéreuse de Bourneville, notamment des plages de dépigmentation de la rétine. Certaines de ces lésions sont entourées d'une prolifération pigmentaire dont le centre est d'aspect gris-clair. Ces anomalies sont souvent associées au phacome rétinien et les auteurs les considèrent comme analogues aux tâches cutanées achromiques observées dans la sclérose tubéreuse de Bourneville [98,99]. D' autres manifestations oculaires non rétiniennes peuvent etre observées: les angiofibromes des paupières, le strabisme, la poliose des sourcils, l’oedème papillaire, le glaucome, la dépigmentation de l’iris en secteur et les troubles de la réfraction. Des malformations sont aussi possibles: microphtalmie, colobome, verrucosités hyalines de la papille [60]. Chez nos malades aucune lésion oculaire n'a été retrouvée chez les 7 enfants ayant subit une exploration ophtalmologique. 84 Figure 16 : phacomes rétiniens 4.6 MANIFESTATIONS PULMONAIRES L’atteinte pulmonaire dans la STB est rare (1 % des cas), de révélation souvent tardive, elle touche essentiellement les sujets de sexe féminin [62, 100,101]. La forme pulmonaire touche avec prédilection les femmes en période d’activité génitale (âge moyen de diagnostic des lésions pulmonaires : 34 ans). Les symptômes cliniques sont en général d’apparition progressive, et varient en fonction de la localisation des hamartomes:[101,102] – autour des voies respiratoires, elle entraîne une obstruction, la formation de bulles et de pneumothorax ; – autour des veines et veinules : une dilatation responsable d’hémoptysie ; 85 – autour des artères : une HTA pulmonaire et un coeur pulmonaire; – autour des lymphatiques : une obstruction et un chylothorax. Le signe d’appel le plus fréquent est la dyspnée d’effort (68 %) pouvant s’associer à une toux (27 %) ou à des hémoptysies (27 %). L’évolution se fait ensuite lentement vers l’insuffisance respiratoire, avec coeur pulmonaire chronique. L’évolution est également fréquemment émaillée par la survenue de pneumothorax volontiers récidivants et bilatéraux [101]. Différents examens complémentaires peuvent aider au diagnostic de l’atteinte pulmonaire ou de sa sévérité : La radiographie pulmonaire objective classiquement un syndrome interstitiel diffus avec un aspect réticulé ou réticulo-nodulaire. Des images en « rayon de miel » ou des kystes peuvent également être visibles en cours d’évolution.[60,101] La radio pulmonaire permet également de faire le diagnostic de pneumothorax [103]. Le scanner thoracique permet de dépister les lésions pulmonaires à un stade plus précoce et même asymptomatique. Il ne permet pas, en revanche, de différencier ces lésions de celles de la lymphangiomyomatose [60,101]. Les épreuves fonctionnelles respiratoires sont très utiles pour évaluer la gravité de l’atteinte pulmonaire ; il existe en général un syndrome obstructif. Les gaz du sang artériel peuvent montrer une hypoxie de repos. Le transfert du CO peut être réduit. Les liens entre l’atteinte lymphangioléiomyomatose sporadique auteurs il s’agissait pulmonaire dans la STB et la sont très controversés : pour certains de deux affections différentes ; pour d'autres, il s’agit de deux aspects différents d’une même maladie. Des études récentes concluent que la STB 86 et la lymphangiomyomatose sporadique sont semblables en termes d’histoire naturelle, de manifestations cliniques et de réponse au traitement [62, 63,65]. Aucun malade de notre série n’a présenté de signes pulmonaires. 4.7 AUTRES MANIFESTATIONS CLINIQUES 4.7.1 Atteintes digestives Les localisations digestives sont extrêmement polymorphes et toujours associées à d'autres atteintes viscérales. Les plus fréquemment rencontrées sont les polypes (polypose intestinale), les tumeurs de l'estomac, les tumeurs hépatiques, spléniques, à type de fibrome, myxome, hamartome… L’atteinte hépatique est moins bien connue car presque toujours asymptomatique, mais la fréquence des hamartomes hépatiques est loin d’être négligeable (25 %) [104]. Histologiquement, il s’agit d’une tumeur mésenchymateuse à triple composante : vasculaire, adipeuse et musculaire lisse. Cette tumeur est rare en dehors de la STB. Elle est en général asymptomatique et sans répercussion biologique. En échographie, l’image classique est celle d’une lésion bien limitée, hyperéchogène et hétérogène ; en tomodensitométrie (TDM), les lésions sont hypodenses et hétérogènes. La preuve diagnostique est cytoponction. L’abstention thérapeutique est la règle [104,105]. 87 apportée par la Figure 17: hamartomes hépatiques Des microhamartomes rectaux surviennent chez deux tiers des sujets atteints de STB. Ils sont fréquemment multiples, mais asymptomatiques [106]. 4.7.2 Atteintes osseuses Les localisations osseuses se rencontrent surtout après l'âge de 5 ans et sont en général sans expression clinique. Sur le plan radiologique, on peut observer des lésions pseudokystiques de fibrose siégeant sur les métacarpes, les métatarses ou sur les phalanges des mains et des pieds, avec parfois une ossification périostée en regard. On peut également observer des plages de sclérose au niveau de la voûte du crâne, du bassin ou du rachis, ou des zones de condensation évoquant une maladie de Paget. Des défauts ou « trous » de l’émail dentaire sont rapportés. Ceux-ci peuvent se voir sur les dents de lait tout comme sur les dents définitives (incisives et 88 canines en particulier) ; ils peuvent être un argument diagnostique complémentaire lors de la recherche d’une sclérose tubéreuse [60, 107,108]. Figure 18: Trous de l'email dentaire 4.7.3 Atteinte endocrinienne Des lésions glandulaires peuvent s'observer au cours de la sclérose tubéreuse de Bourneville (thyroïde et parathyroïde, surrénales, hypothalamus et hypophyse, gonade et pancréas) Cette atteinte glandulaire est rare. Les manifestations endocriniennes plus évocatrices sont les polyadénomatoses et le phéochromocytome. Les plus fréquentes étant liées à l'atteinte hypothalamique (puberté précoce, déficit de l'hormone de croissance). Au niveau du pancréas, il s'agit fréquemment d'insulinome survenant plutôt chez l’adulte pouvant entraîner un diabète insipide [109,110]. Ces manifestations cliniques sont rarement au premier plan, ils apparaissent souvent plus tardivement et complètent le tableau clinique. 89 5 DIAGNOSTIC 5.1 Diagnostic positif L’expression clinique de la STB est caractérisée par son polymorphisme et sa variabilité d’un sujet à l’autre. Le diagnostic peut être évident dans les formes classiques (épilepsie, retard mental, signes cutanés) mais, bien souvent, l’expression est plus discrète et il est alors important de reconnaître, à l’aide de critères cliniques stricts, les signes de la maladie pouvant affirmer la sclérose tubéreuse. Ce diagnostic engage le médecin à plusieurs niveaux : – diagnostique : pour une prise en charge précoce de la maladie ; – pronostique : par la recherche de localisations encore asymptomatiques – préventif : au niveau familial par le conseil génétique ; – pathogénique : dans le cadre d’une corrélation génotype-phénotype. Le bilan initial a pour but de confirmer le diagnostic de STB et d’évaluer les atteintes. Il est conseillé de réaliser : • Un scanner et une IRM cérébrale. Un scanner initial doit être systématiquement réalisé, dans les premières années, à la recherche d’un astrocytome à cellules géantes. • Un électroencéphalogramme, dans les cas de crises convulsives. • Une échographie rénale ; à la recherche des angiomyolipomes. • Un électrocardiogramme à la recherche d’arythmie cardiaque. • Une échographie cardiaque à la recherche de rhabdomyomes. • Une évaluation neurodéveloppementale. • Un examen ophtalmologique complet avec fond d’oeil et angiographie à la fluorescéine. • Un examen dermatologique (Lumière de Wood) [110]. 90 Dans les années quatre-vingt, Gomez a classé les critères de diagnostic de la maladie en fonction de leur valeur prédictive. Ils ont été divisés en critères majeurs (un seul suffit pour établir le diagnostic) et critères mineurs (qui orientent en l’absence de critères majeurs). Les critères majeurs étaient donc perçus comme pathognomoniques. Mais ces critères ont été modifiés lors de la conférence de consensus sur la STB de juin 1998 [111]. Des études en génétique moléculaire ont fait abandonner la notion de critère pathognomonique (certaines pathognomoniques, peuvent être lésions, données auparavant comme retrouvées de façon isolée chez des patients n’ayant pas la mutation génétique). Le diagnostic définitif est maintenant établi quand deux critères majeurs sont présents (ou 1 critère majeur et au moins 2 critères mineurs). L’épilepsie ne fait plus partie des critères tout comme la notion d’antécédents familiaux de STB. Ces critères sont cliniques, radiologiques ou histologiques. Selon leur spécificité dans la STB, leur poids diagnostique varie. Il est essentiel de remarquer que toutes ces manifestations ne surviennent pas au même âge et n’ont pas le même profil évolutif. Ainsi, en période néonatale, le problème cardiaque est au premier plan avec la survenue de troubles du rythme ou la découverte systématique de rhabdomyomes. Chez l’enfant, l’épilepsie et le retard mental sont un mode classique d’entrée dans la maladie. Les taches dépigmentées peuvent également être les premières manifestations, si elles ne sont pas spontanément visibles, il convient de les rechercher par examen à la lumière de Wood. Les angiofibromes de la face se 91 multiplient à la puberté. A l’âge adulte apparaissent les kystes rénaux et les angiomyolipomes hépatiques et rénaux. • Angiofibromes faciaux et plaque fibreuse du front ; • Fibromes periunguéaux ou unguéaux non traumatiques ; • Macules hypopigmentées (au moins trois) ; Critères majeurs • Plaque « peau de chagrin » ; • Hamartomes nodulaires rétiniens multiples ; • Tuber cortical ; • Nodule sous-épendymaire ; • Astrocytome à cellules géantes ; • Rhabdomyome cardiaque unique ou multiple ; •Lymphangiomyomatose (l’association lymphangiomyomatose et angiomyolipome rénal n’est pas suffisante pour poser le diagnostic de STB, d’autres critères doivent être présents) ; • Angiomyolipome rénal. • Pits (trous) dentaires multiples ; • Polypes rectaux hamartomateux (confirmation histologique) ; Critères mineurs • kystes osseux ; •Anomalies linéaires et radiaires de migration de la substance blanche cérébrale ; • Fibromes gingivaux ; • Lésion achromique rétinienne ; • Kystes rénaux multiples Tableau 9 : Critères diagnostiques de la sclérose tubéreuse de Bourneville 92 -Une sclérose tubéreuse clairement identifiée est définie par l’existence de deux critères majeurs ou d’un critère majeur et deux critères mineurs. -Une sclérose tubéreuse probable se caractérise par l’existence d’un critère majeur et d’un critère mineur. -Une sclérose tubéreuse possible est définie par l’existence d’un seul critère majeur ou de deux critères mineurs. La confirmation par biologie moléculaire d’un diagnostic clinique de STB sera difficile en raison : de l’hétérogénéité génétique : deux gènes pour une même maladie de la taille importante de TSC2 et TSC1 et de la diversité des mutations. Les tests génétiques ne sont pas appropriés pour l'exclusion du diagnostic en raison du mosaïcisme somatique et un résultat négatif pourrait conduire à une exclusion Inappropriée du diagnostic. D'une manière générale, l'évaluation clinique approfondie et des enquêtes appropriées sont plus utiles que les tests génétiques pour résoudre les difficultés de diagnostic. 5.2 Diagnostic différentiel Dans les formes dermatologiques isolées et paucisymptomatiques, le risque est de la confondre avec une dermatose banale. Le problème peut se poser de façon différente selon l'âge du patient : - A la naissance et chez le nourrisson, on peut distinguer deux situations : - Il existe un contexte personnel ou familial faisant craindre une sclérose tubéreuse de Bourneville, l'examen dermatologique doit être minutieux et on insiste sur la valeur à cet âge de l'examen en lumière de Wood. Il faut faire un interrogatoire poussé à la recherche d'éventuels antécédents neurologiques, et examiner les deux parents. - En l'absence de contexte familial, et malgré la fréquence de taches achromiques bénignes, il est impossible d'éliminer formellement le diagnostic de 93 sclérose tubéreuse de Bourneville. - Chez l'adolescent ou l'adulte, le diagnostic différentiel classique est l'acné, le risque est de ne pas penser aux angiofibromes de la sclérose tubéreuse de Bourneville qui peuvent parfois constituer la seule manifestation clinique de la maladie. Les taches achromiques posent en général peu de problèmes de diagnostic différentiel : La teinte homogène et moins blanche ainsi que leur disposition topographique les fait distinguer des taches achromiques du vitiligo. La sudation y est abolie, et elles rougissent au frottement, ce qui les différencie des naevi achromiques ; La lèpre achromique (taches avec anesthésie cutanée) est facilement éliminée. Le problème peut également se poser devant -une lésion péri-unguéale unique post-traumatique et rougeâtre qui peut être confondue à un fibrome péri-unguéal. Elles surviennent sans traumatisme, - le diagnostic différentiel classique est le fibrokératome digital acquis ; habituellement unique, en dôme plutôt qu'en doigt de gant de 3 à 5 mm, qui s'insère le plus souvent à la face profonde des tissus périunguéaux, loin de l'ongle, et dont l'extrémité est parfois kératosique. Il survient chez l'adulte, sans traumatisme et sans maladie associée [54, 55,81]. Certaines formes de la sclérose tubéreuse de Bourneville se manifestant par une atteinte neurologique isolée, en particulier par un syndrome épileptique peuvent poser des problèmes de diagnostic différentiel. L'erreur serait de ne pas penser à une sclérose tubéreuse de Bourneville chez un enfant présentant des 94 spasmes, et de ne pas pousser les investigations à la recherche de lésions cérébrales et viscérales associées. Le bilan étiologique cherchera à éliminer les autres causes du syndrome de West symptomatique. - foetopathies infectieuses (toxoplasmose, cytomégalovirus, rubéole...) - anoxo-ischémiques - malformations cérébrales - syndrome d'Aicardi (lié à l'x) associant agénésie du corps Causes prénatales causes périnatales calleux, lacunes chorio-rétiniennes au fond d’œil - agénésie du corps calleux en dehors du syndrome d'Aicardi - les pachygyries et les lissencéphalies - l'hémimégalencéphalie. - les dysgénésies corticales, hétérotopies et microdysplasies - la trisomie 21. - anoxo-ischémiques - hémorragie intra-ventriculaire - causes postnatales hypoglycémie - anoxo-ischémiques - traumatismes crâniens - hématome sous-dural - méningite purulente - encéphalite - lésions focales (angiomes, tumeurs...) Tableau 10 : Etiologies du syndrome de West 95 L'anamnèse et le contexte clinique et épidémiologique et surtout l'imagerie cérébrale aident normalement au diagnostic. En présence des calcifications cérébrales, le diagnostic peut être confondu avec d’autres pathologies infectieuses ou métaboliques. Les embryofoetopathies telles que la toxoplasmose ou l’infection au CMV sont connues pourvoyeuses de calcifications cérébrales plus souvent localisées en périventriculaires et disposées de façon linéaire pouvant témoigner d’une ventriculite fœtale. Certaines maladies métaboliques telles que les cytopathies mitochondriales, certaines anomalies du métabolisme phospho-calcique par exemple, peuvent donner des calcifications intéressant plus les noyaux gris. Des calcifications à ce niveau peuvent se voir également suite aux souffrances anoxo-ischémiques néo-natales. Les atteintes viscérales isolées sont assez rares. Elles sont dominées par l'atteinte rénale, et en particulier par l'angiomyolipome. Bien que cette lésion puisse se voir en dehors d'une sclérose tubéreuse de Bourneville, Il n'y a aucun moyen d'éliminer la possibilité d'une maladie de Bourneville en cas d'angiomyolipome isolé. L'échographie tumeur du rein et/ou le scanner rénal permettront d'éliminer une autre (bénigne ou maligne), grâce à la composante graisseuse de l'angiomyolipome qui est également constitué de tissus vasculaires et de cellules myoïdes. La graisse apparaît hyperéchogène à l'échographie et hypodense au scanner [46,49]. 96 6 ASPECT EVOLUTIF Le profil évolutif de la sclérose tubéreuse de Bourneville est très variable d'un sujet à un autre. Les manifestations observées au cours de cette maladie peuvent apparaître à des différents âges, et il est pratiquement impossible pour un individu donné, de prédire lesquelles des manifestations il aura ou à quel âge elles apparaîtront. Bien que les manifestations neurologiques (épilepsie, retard mental) et cutanées (taches achromiques) soient fréquemment les motifs de consultation les plus précoces, au cours des premières années ou premiers mois de la vie, les autres manifestations, en particulier les lésions tumorales cérébrales et viscérales évoluent le plus souvent à bas bruit, leur découverte se fait dans la plus part des cas à l'occasion d'un bilan systématique. Figure 19 : Profil évolutif de la maladie de Bourneville [43] 97 Les complications neurologiques représentent la première cause de mortalité au cours de la STB, et surtout les complications tumorales. Les astrocytomes à cellules géantes se voient dans 3 à 20%, ils siègent constamment près des trous de Monro et leur croissance progressive peut l'obstruer entraînant parfois de véritables syndromes d'hypertension intracrânienne par hydrocéphalie. Au delà de 10 ans, ces tumeurs semblent ne plus augmenter de volume et le développement de nouvelles tumeurs est exceptionnel [15,43,44,60]. Les autres complications neurologiques sont liées aux crises épileptiques, en particulier les spasmes dont la gravité augmente en fréquence et en intensité au cours du temps, pouvant aboutir à des états de mal épileptiques. Leur pronostic est surtout aggravé en cas de début très précoce et sévère, de diagnostic et donc de traitement tardifs [73]. Il a souvent été observé des cas de décès d'un malade consécutif à une tumeur cérébrale ou à des lésions rénales sans qu’il n'ait présenté aucun autre signe de l'affection, dans d'autre cas les crises épileptiques répétées associées ou non à une déficience mentale peuvent compliquer l'évolution et aggraver le pronostic de la maladie. D A Muzykewicz [67] a publié en 2007 une étude portée sur l'évolution des symptômes neurologiques chez 241 patients atteints de la maladie de Bourneville. Il a montré qu’à l'âge adulte 27 % ont présenté des troubles de l'humeur, 27 % ont des troubles d'anxiété, 28 % ont eu des comportements agressifs et des troubles cognitifs. M B Pulsifer [70] a étudié le profil psychologique de 42 patients adultes atteint de la STB et a montré que 45 % des patients ont des troubles psychologiques et des accès dépressifs. 98 Dans notre étude les crises épileptiques ont cédé chez la plus part malades. Ils ont tous une bonne évolution avec reprise du développement psychomoteur, sauf pour un malade qui présente un problème d'observance thérapeutique. Les complications viscérales: Les complications viscérales sont essentiellement rénales, cardiaques et pulmonaires : Les tumeurs rénales, et en particulier les angiomyolipomes, sont des tumeurs bénignes à croissance lente, mais ayant un potentiel invasif local et peuvent infiltrer la graisse péri-rénale, parfois les cavités pyélocalicielles, la veine rénale et la veine cave inférieure. L'insuffisance rénale et l'hémorragie rétropritoneale sont les complications les plus fréquentes et représentent la deuxième cause de mortalité au cours de la STB [88,89]. Les rhabdomyomes correspondent aux tumeurs cardiaques, Ils se manifestent généralement en période périnatale. Leur pronostic est défavorable car dans 60% des cas le fœtus meurt in utero. Sans thérapie, la mortalité survient dans 75% des cas au cours de la première année de vie (dont 1/3 lors des premières heures, surtout quand la tumeur affecte les cavités gauches). Les tumeurs intracardiaques régresseraient dans 50 à 80% des cas avant l'âge de quatre ans. Si la tumeur est à l'origine de multiples troubles du rythme, le décès survient dans les cinq premières années de vie [58,59]. Lors des rares atteintes pulmonaires au cours desquelles survient la lymphangioleiomyomatose, l'évolution se fait généralement vers une insuffisance respiratoire avec cœur pulmonaire chronique. Des affections intercurrentes peuvent 99 survenir et compliquer l'évolution : pneumothorax récidivants, tuberculose pulmonaire, et l'issue est fatale dans la majorité des cas [101,102]. L'évolution à plus long terme de la STB peut être améliorée grâce à une prise en charge précoce et adéquate, en particulier des manifestations épileptiques. Certaines localisations tumorales cérébrales et rénales peuvent également faire l'objet d'une surveillance plus ou moins régulière afin de dépister les éventuelles complications qui peuvent survenir au cours de l'évolution. Les auteurs suggèrent un intervalle de 6 mois environ pour la surveillance radiologique des malades avec angiomyolipomes rénaux et un suivi annuel pour les malades sans manifestations rénales. Le pronostic de la maladie de Bourneville est très variable en raison de la grande variabilité de son expression clinique. Il va des formes très discrètes jusqu'à des formes extrêmement sévères, les causes de mortalité étant représentées par les complications neurologiques, rénales, cardiaques, pulmonaires ou vasculaires qui peuvent survenir de façon imprévisible. 7 DIAGNOSTIC PRENATAL ET CONSEIL GENETIQUE. 7.1 Aspects techniques du diagnostic prénatal [41, 112, 113,114] Les difficultés du diagnostic prénatal sont liées d’une part à la fréquence des mutations sporadiques et d’autre part à l’expressivité variable du gène qui rend difficile le dépistage familial et le pronostic. Comme décrit dans la littérature, les deux tiers des cas de sclérose tubéreuse sont secondaires à une mutation sporadique (de novo). Dans cette situation, il n’y a pas d’antécédents familiaux, l’échographie standard est le seul examen réalisé en routine. En effet, la STB est une maladie rare et les examens spécifiques ne peuvent 100 pas concerner l’ensemble de la population. Les autres investigations de diagnostic prénatal (IRM fœtale ou diagnostic en génétique moléculaire) sont justifiées dans les familles à risque et chez les fœtus pour lesquels on aurait détecté une malformation évocatrice lors des échographies effectuées pendant la grossesse. En l’absence de risque familial, le diagnostic anté-natal de la STB repose sur la mise en évidence lors d’une échographie de rhabdomyomes cardiaques, qui peuvent apparaître dés la 22 semaine d'aménorrhée. La prévalence de la STB chez les foetus/nouveau-nés présentant des tumeurs cardiaques multiples a été évaluée à 95 %. La présence de rhabdomyomes multiples est donc quasi pathognomonique de la STB. Les lésions cérébrales ne peuvent pas être détectées par l’échographie à moins d’un retentissement important sur les structures médianes, L’IRM in utero est le seul examen qui peut authentifier les tubers. Elle est réalisée s’il existe des signes d’appel à l’échographie standard. En cas d’atteinte d’un des parents ou d’un aîné dans la fratrie, on peut discuter de l’intérêt de l’IRM in utero dès le deuxième trimestre. Pour les familles qui ont un risque de transmission de la STB, le diagnostic anténatal (ponction de liquide amniotique après la quinzième semaine d’aménorrhée et étude en génétique moléculaire) est effectué dans quelques centres dans le monde. La technique par études de liaison aux marqueurs microsatellites hérités est la plus développée. Il faut savoir que ces méthodes ont un risque d’erreur non négligeable parce que des recombinaisons sont toujours possibles. Pour la STB, il est très difficile de repérer la mutation et la rechercher chez les descendants. Cette méthode qui pourrait amener une certitude est rarement utilisée même de façon expérimentale. 101 Dans la STB, les méthodes de diagnostic anté-natal ont de toute façon des limites puisque même la présence d’un des gènes, de tubers ou de rhabdomyomes ne permet pas d’établir le pronostic de la maladie. 7.2 Le conseil génétique Quelque soit la pathologie, le but de la consultation de conseil génétique est d’expliquer les notions de probabilité de survenue d’une maladie et des conséquences de celle-ci chez l’enfant à venir. Les généticiens soulignent cependant la difficulté de compréhension de ces notions quand les couples ont déjà plusieurs enfants gravement atteints voire déjà décédés. En effet, les parents demandent des certitudes que ne leur apportent pas les résultats. Pour la sclérose tubéreuse, la consultation génétique se justifie avant la grossesse pour évaluer le risque d’avoir un enfant malade. Deux situations où le conseil génétique est demandé: Un couple sans enfant: - Avec un cas de STB dans la famille. - Où un parent est atteint Un couple avec enfant en apparence sain : - Avec le premier enfant atteint Si l’un des parents est porteur d’un gène responsable de la STB: le risque d’avoir un enfant porteur du gène est de 50% et le risque qu’un enfant porteur du gène souffre d’un retard mental et/ou d’autisme est d’environ 25%. Dans les cas d’une transmission génétique reconnue dans une famille, le conseil génétique est très variable d’un pays à l’autre. 102 Chez les parents qui ont un enfant atteint de STB et qui ne se savaient pas malades, un bilan complet, à la recherche de signes de sclérose tubéreuse, s’impose pour les deux parents. L’interrogatoire à la recherche d’antécédents familiaux est aussi indispensable et peut amener à examiner la fratrie et les ascendants au moindre doute. Si les bilans des deux parents sont normaux, la pénétrance du gène étant quasi complète, on conclut qu’ils n’ont pas de gènes responsables de la STB. Dans ce cas, l’enfant malade est porteur d’une mutation sporadique et les frères et sœurs ne seront donc pas atteints. Néanmoins, la survenue d’une mutation chez l’enfant à venir a été déjà rapportée dans la littérature et pourrait être la conséquence d’une mosaïque germinale chez le parent transmetteur. En prenant en compte cette possibilité, le risque de récurrence chez l’enfant à venir quand un aîné est malade, est évaluée à 1 à 2%. Cette notion est très importante parce qu’elle met en évidence qu’il ne faut pas annoncer à des parents sains que le risque d’avoir un deuxième enfant atteint est nul. 8 TRAITEMENT. Le traitement de la sclérose tubéreuse de Bourneville doit être symptomatique, spécifique et orienté selon les organes atteints, pour améliorer les résultats et la qualité de la vie du malade. Les patients doivent dermatologue, neurologue, bénéficier d'une approche multidisciplinaire : néphrologue, cardiologue, ophtalmologue. L'intervention précoce est importante afin de démarrer le traitement adéquat le plus tôt possible, d'organiser un suivi et d'éduquer la famille. 103 8.1 Traitement des manifestations neurologiques: Le choix des médicaments pour le traitement des crises chez les patients ayant une maladie de Bourneville est fondé sur le type des crises et le syndrome épileptique, les autres organes concernés, l'âge du patient, et des effets secondaires des antiépileptiques Le traitement fait appel aux antiépileptiques. Le valproate de sodium reste l’antiépileptique de première intention préconisé aussi bien dans le traitement des crises focales que des crises généralisées. Dans les crises focales, la carbamazépine peut être essayée en monothérapie ou bithérapie. La phénytoine et les benzodiazépines peuvent être utilisés en cas de crises toniques notamment dans le syndrome de Lennox-Gastaut. Les crises atoniques du syndrome de Lennox-Gastaut semblent être bien contrôlées par le felbamate. Les spasmes infantiles sont souvent résistants aux antiépileptiques classiques et répondent à la corticothérapie ou encore au vigabatrin. Cet antiépileptique trouve en effet sa meilleure indication dans le syndrome de West secondaire à la STB avec plus de 90% de bons résultats (Curatolo P2004 [73]). Il est préconisé à des posologies quotidiennes allant de 100 à 150 mg/kg réparties en deux à trois prises et pour des durées allant de 6 mois à 2 ans. Les principaux effets indésirables rencontrés avec le vigabatrin, sont les tableaux de somnolence rencontrés à l’instauration du traitement pouvant dans certains cas réaliser des tableaux d’encéphalopathie aigue réversible à l’arrêt du traitement et donc évitable par des posologies lentement progressives et les anomalies du champ visuel survenant avec un certain délai et imposant une surveillance neurophysiologique étroite (élétrorétinogramme). 104 ophtalmologique et Il est important de noter que certains antiépileptiques sont susceptibles d’aggraver les manifestations épileptiques dans le syndrome de West. C’est le cas du phénobarbital, de la carbamazépine par exemple. Le syndrome de Lennox-Gastaut est souvent difficile à traiter et implique une bi ou polythérapie. Les antiépileptiques classiques s’avèrent parfois inefficaces et la corticothérapie peut avoir de bons résultats. Certains antiépileptiques sont susceptibles d’aggraver le tableau et doivent donc être évités. C’est le cas également du phénobarbital, de la carbamazépine et du vigabatrin [15,60,115,116]. Pour les enfants qui présentent des formes graves de crises épileptiques avec une pharmaco-résistante, la chirurgie parait être un traitement palliatif, son principe consiste en la réséction chirurgicale des tubers corticaux agissant comme foyer épiléptogène. Cette technique semble avoir un bon pronostic avec un faible risque de récurrence, en sachant que ces tumeurs sont rarement sensibles à la radiothérapie et il y a des rapports suggérant que l'irradiation peut induire des glioblastomes, donc la radiothérapie est contre-indiquée si la lésion a été complètement enlevée et son utilisation dans d'autres situations doit être soigneusement étudiée [60,117]. Autre option du traitement est la stimulation du nerf vague. Les études ont montré que la stimulation du nerf vague entraîne une réduction d'au moins 50% de la fréquence des crises, et il s'est avéré que les personnes avec des crises (focales) partielles simples ou complexes semblent répondre mieux que ceux avec des crises généralisées [15,60,118]. Les troubles de comportement sont généralement masqués au cours de la première année de vie par la présence d'un retard du développement, des difficultés d'apprentissage et les troubles de communication. 105 La thérapie comportementale est la composante la plus importante dans la prise en charge de la personne autistique. Diverses thérapies peuvent apporter une amélioration. C'est particulièrement le cas lorsque l'enfant n'est que légèrement atteint. Plus la thérapie est entreprise rapidement, dès l'âge de deux ans si possible, meilleurs sont les résultats. Plusieurs modes d'intervention sont recommandés : la psychiatrie, la psychologie, la thérapie occupationnelle, le behaviorisme. Aucun traitement curatif de l’autisme n’existe. Le recours aux médicaments psychotropes n’est indiqué que lorsque les autres stratégies appropriées au niveau du comportement ont été essayées sans succès. Il vise alors la recherche d’un contrôle des troubles du comportement qui contrecarrent l’adaptation. L’usage des traitements médicamenteux avant 5 ans devrait cependant rester très rare [75, 76,79]. Des aspects spécifiques du comportement peuvent être améliorés par certaines substances: tels les neuroleptiques et les antidépresseurs. 8.2 Traitement des manifestations dermatologiques: Les angiofibromes constituent souvent la principale gêne chez les patients et peuvent se compliquer de surinfection ou de saignement après traumatisme. La cryochirurgie et la dermabrasion, l’électrocautérisation et le curetage ont été essayés avec des résultats variables. Plus récemment, les lasers vasculaires (colorant pulsé, argon) se sont révélés plus efficaces. Le laser à l’argon est utilisé pour traiter les petites lésions avec un bon résultat cosmétique et des cicatrices minimes. Le laser CO2 provoque un phénomène de vaporisation des tissus lié à un 106 effet thermique et permet donc de détruire de façon non spécifique des tumeurs superficielles, mais il peut provoquer des dégâts non négligeables au niveau de la peau péri lésionnelle. La forme «flashscanner » permet de limiter ce phénomène grâce à une meilleure maîtrise du faisceau. Certains conseillent l’association de différents types de lasers. Le traitement précoce des angiofibromes permet de limiter les risques de complications [54, 55,115]. 8.3 Traitement des manifestations rénales: Il n’existe pas de codification thérapeutique pour les lésions rénales de la STB. Du fait du risque d’hémorragie brutale, les angiomyomlipomes nécessitent une attitude thérapeutique préventive. Généralement, il faut privilégier l’embolisation sélective de l’artère nourricière, la tumorectomie est à discuter en fonction des rapports de l’angiomyolipome avec la région hilaire et de la multiplicité des lésions. Une néphrectomie partielle ou totale doit être réservée aux formes compliquées de syndrome tumoral ou hémorragique. La néphrectomie totale est aussi réalisée en cas de doute diagnostic avec un cancer du rein, d’impossibilité technique de réaliser une chirurgie conservatrice ou la survenue de complications peropératoires de cette chirurgie. De même, le risque de transformation maligne des angiomyolipomes nécessite une surveillance régulière et, en cas de doute, une exploration chirurgicale. Les patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal doivent bénéficier d'une hémodialyse ou d’une transplantation rénale. Des études ont montré que la dialyse augmente le risque de saignement des angiomyolipomes [46,48,60]. Le traitement de l'hypertension artérielle et des troubles électrolytiques est nécessaire. 107 8.4 Traitement des manifestations cardiaques: Les rhabdomyomes sont souvent asymptomatomatiques et leur capacité de régression spontanée, voire d’involution totale, s'observe dans la majorité des cas. Une simple surveillance échocardiographique transthoracique régulière se justifie. Un traitement anti-arythmique seul peut être bénéfique en cas d’arythmies symptomatiques. En cas de syndrome obstructif ou de troubles du rythme rebelles, l’exérèse partielle de la tumeur, limitée à l’obstruction peut se discuter.[90,91] 8.5 Traitement des manifestations pulmonaires: La lymphangiomyomatose pulmonaire touche essentiellement les femmes adultes et aucune enquête respiratoire n'est indiquée en cas d'enfants ou d'hommes asymptomatiques. Il est recommandé que les femmes adultes atteintes de la sclérose tubéreuse sans signes pulmonaires devraient bénéficier d’un scanner thoracique pour qu'un diagnostic précoce puisse être fait et un traitement symptomatique démarré précocement. En cas de LAM aiguë, un traitement en urgence d'un pneumothorax, d'un chylothorax, ou d'une dyspnée doit être instauré. La transplantation pulmonaire peut être entreprise dans la phase terminale de maladie pulmonaire [61,63,64]. 8.6 Perspectives thérapeutiques: Les progrès en matière de génétique moléculaire et de pathogénie ont permis de mettre en évidence le rôle majeur que joue la kinase mTOR (mammalian target of rapamycin) dans la formation et le développement des lésions hamartomateuses responsables des différentes manifestations cliniques de la sclérose tubéreuse de 108 Bourneville. La rapamycine est un immunosuppresseur qui peut être utilisé grâce à ses propriétés pharmacologiques. En effet la rapamycine forme un complexe avec un médiateur le FKBP, qui se lie à et inhibe la capacité de mTOR à phosphoryler des substrats en aval, tels que la S6Ks et le 4EBPs. Elle est donc capable d’entraîner une diminution ou un arrêt de la croissance et la prolifération cellulaire anormale et anarchique. Donc la rapamycine et ses analogues, peuvent être utilisés au cours de la STB pour diminuer la taille des angiomyolipomes et de la lymphangiomyomatose et des autres lésions [15,120,121]. Figure 20: Action de la rapamycine sur la régulation de la mTOR 109 CONCLUSION 110 La sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) est une maladie génétique autosomique dominante, qui touche avec prédilection la peau (taches hypomélaniques, angiofibromes), le cerveau (tubers corticaux, nodules sousépendymaires), les reins (angiomyolipomes et kystes rénaux), le coeur (rhabdomyomes) et les yeux (phacomes rétiniens). L’expression clinique est très variable. L'épilepsie est le symptôme le plus fréquent en pédiatrie et souvent le plus précoce, et peut être compliqué de troubles du comportement et du retard mental surtout en cas de retard de prise en charge. Cette variabilité phénotypique implique une approche multidisciplinaire précoce et coordonnée en vue de préserver le développement neurologique de l’enfant, de favoriser sont insertion sociale et de dépister les éventuelles complications viscérales. Sur le plan étiopathogénique, deux gènes sont actuellement identifiés TSC1 et TSC2 codant pour deux protéines d’action complémentaire et qui ont un rôle essentiel dans le contrôle du cycle cellulaire et la régulation de la croissance cellulaire. quelques La clarification des mécanismes physiopathologiques laisse envisager perspectives thérapeutiques développement tumoral. 111 intéressantes pour contrôler le RESUME La sclérose tubéreuse de Bourneville est une maladie génétique caractérisée par une hétérogénéité génotypique et phénotypique. Elle se transmet selon un mode autosomique dominant avec une prépondérance des cas sporadiques. Les atteintes cutanées, cérébrales et viscérales s'associent de façon inconstante et à des degrés divers, expliquant la grande variabilité dans l'expression clinique. Le motif de consultation le plus fréquent en pédiatrie est représenté par l'épilepsie et le retard mental. Nous rapportons 12 observations concernant des enfants atteints de sclérose tubéreuse de Bourneville, âgés entre 2 ans et 16 ans présentant une atteinte neurologique de sévérité variable. L’épilepsie est le motif de consultation de tous nos patients, associée dans la moitié des cas à un retard mental. Les premières crises sont survenues avant la première année dans 83% des cas. Un comportement autistique est noté dans quatre cas. Les taches achromiques sont retrouvées chez tous les malades, alors que les angiofibromes du visage sont présents chez six malades. Cinq malades présentent des lésions cardiaques, cependant aucune lésion rénale, oculaire ou pulmonaire n'a été retrouvée chez les malades de notre série. Nos observations permettent ainsi de relever, en concordance avec les données de la littérature, la fréquence, la précocité et la diversité des manifestations neurologiques et viscérales au cours de la STB, et montrent la nécessité d’une approche pluridisciplinaire précoce et coordonnée en vue de préserver le développement cognitif et prendre en charge les complications viscérales. 112 SUMMARY The tuberous sclerosis complex is a genetic disease characterized by phenotypic and genotypic heterogeneity. It is transmitted as an autonomic dominant trait with preponderance sporadic cases. Skin, brain and visceral lesions aligned so fickle and to varying degrees, explaining the wide variability in the clinical expression. The main motive for consultation in pediatrics is represented by epilepsy and mental retardation. We report 12 observations of children with tuberous sclerosis complex, aged between 2 years and 16 years with a variable severity of neurological disease. Epilepsy is the reason for consultation with all our patients, associated in half of the cases with mental retardation. The first seizure occurred prior to the first year in 83% of cases. An autistic behavior was identified in four cases. The hypomelanotic macules are found in all patients, however facial angiofibromas are present in six patients. Five patients have heart lesions, but no kidney, eye or lung lesions have been found in patients of our series. Our observations so allow to raise, in accordance with the literature data, frequency, earliness and the variety of neurological manifestations and visceral during the tuberous sclerosis complex , and demonstrate the need for a multidisciplinary approach and coordinated early to preserve cognitive development and deal with the complications visceral. 113 ﻣﻠﺨﺺ اﻟﺘﺼﻠﺐ اﻟﺪرﻧﻲ ﻟﺒﻮرﻧﻔﯿﻞ ھﻮ ﻣﺮض وراﺛﻲ ﯾﺘﻤﯿﺰ ﺑﻌﺪم اﻟﺘﺠﺎﻧﺲ ﻓﻲ ﻣﺎ ﯾﺨﺺ اﻟﻨﻤﻂ اﻟﻮراﺛﻲ واﻟﻨﻤﻂ اﻟﻈﺎھﺮي إﻧﮫ ﻣﺮض ﯾﻨﺘﻘﻞ ﺣﺴﺐ ﺳﻤﺔ ﺟﺴﻤﯿﺔ ﻗﺎھﺮة ﻣﻊ رﺟﺤﺎن ﺣﺎﻻت ﻣﺘﻘﻄﻌﺔ. اﻻﻧﺘﮭﺎﻛﺎت اﻟﺠﻠﺪﯾﺔ ،اﻟﺪﻣﺎﻏﯿﺔ واﻟﺤﺸﻮﯾﺔ ﺗﺘﺸﺎرك ﺑﺼﻔﺔ ﻏﯿﺮ ﺛﺎﺑﺘﺔ وﺑﺪرﺟﺎت ﻣﺘﻔﺎوﺗﺔ ﻣﻤﺎ ﯾﻮﺿﺢ اﻟﺘﺒﺎﯾﻦ اﻟﻮاﺳﻊ ﻓﻲ اﻟﺘﻌﺒﯿﺮ اﻟﺴﺮﯾﺮي . اﻟﺴﺒﺐ اﻷﻛﺜﺮ ﺗﻮاﺗﺮا ﻟﻠﺰﯾﺎرة اﻟﻄﺒﯿﺔ ﻓﻲ ﻃﺐ اﻷﻃﻔﺎل ﯾﺘﻤﺜﻞ ﻓﻲ اﻟﺼﺮع و اﻟﺘﺄﺧﺮ اﻟﻌﻘﻠﻲ. ﻧﻀﻊ ﻓﻲ ھﺬا اﻟﻌﻤﻞ ﺗﻘﺮﯾﺮا ﺣﻮل ﻣﻼﺣﻈﺎت ﻋﻦ 12ﻃﻔﻼ ﻣﺼﺎب ﺑﺎﻟﺘﺼﻠﺐ اﻟﺪرﻧﻲ ﻟﺒﻮرﻧﻔﯿﻞ ،اﻟﺬﯾﻦ ﺗﺘﺮاوح أﻋﻤﺎرھﻢ ﺑﯿﻦ ﺳﻨﺘﯿﻦ و 16ﺳﻨﺔ ﻣﺼﺎﺑﻮن ﺑﺄﻋﺮاض ﻋﺼﺒﯿﺔ ﻣﺘﻐﯿﺮة اﻟﺸﺪة . اﻟﺼﺮع ھﻮ اﻟﺴﺒﺐ اﻷﻛﺜﺮ اﻧﺘﺸﺎرا ﻓﻲ اﻟﺰﯾﺎرة اﻟﻄﺒﯿﺔ ﻋﻨﺪ ﺟﻤﯿﻊ ﻣﺮﺿﺎﻧﺎ ،وﯾﺮﺗﺒﻂ ﻓﻲ ﻧﺼﻒ اﻟﺤﺎﻻت ﻣﻊ اﻟﺘﺄﺧﺮ اﻟﻌﻘﻠﻲ ,أول أزﻣﺔ ﻋﺼﺒﯿﺔ وﻗﻌﺖ ﻗﺒﻞ اﻟﺴﻨﺔ اﻷوﻟﻰ ﻋﻨﺪ ٪ 83ﻣﻦ اﻟﺤﺎﻻت ,ﻣﻊ أرﺑﻊ ﺣﺎﻻت أﻃﻔﺎل ﻣﺼﺎﺑﻮن ﺑﺴﻠﻮك اﻟﺘﻮﺣﺪ. اﻟﺒﻘﻊ اﻟﺠﻠﺪﯾﺔ ﻧﺎﻗﺼﺔ اﻟﻤﯿﻼﻧﯿﻦ ﺗﻮﺟﺪ ﻋﻨﺪ ﺟﻤﯿﻊ اﻟﻤﺮﺿﻰ ،ﻓﻲ ﺣﯿﻦ أن اﻟﻮﺣﻤﺎت اﻟﺤﻤﺮاء ﻋﻠﻰ اﻟﻮﺟﮫ ﻣﻮﺟﻮدة ﻋﻨﺪ ﺳﺘﺔ ﻣﺮﺿﻰ. ﺧﻤﺴﺔ ﻣﺮﺿﻰ ﻣﺼﺎﺑﻮن ﺑﺂﻓﺎت اﻟﻘﻠﺐ ،ﻟﻜﻦ ﻟﻢ ﻧﺠﺪ أي ﺿﺮر ﻓﻲ اﻟﻜﻠﻲ ،اﻟﻌﯿﻦ أو اﻟﺮﺋﺔ ﻋﻨﺪ أي أﺣﺪ ﻣﻦ ﻣﺮﺿﺎﻧﺎ. وھﻜﺬا ﺗﻤﻜﻦ ﻣﻼﺣﻈﺎﺗﻨﺎ ﺑﺎﻟﺘﻮاﻓﻖ ﻣﻊ اﻟﻤﻌﻄﯿﺎت اﻟﻌﻠﻤﯿﺔ ﻣﻦ إﻇﮭﺎر ﻧﺴﺒﺔ اﻟﺘﻮاﺗﺮ ،اﻟﺘﺒﻜﯿﺮ واﻟﺘﻨﻮع ﻓﻲ اﻟﻤﻈﺎھﺮ اﻟﻌﺼﺒﯿﺔ واﻟﺤﺸﻮﯾﺔ ﺧﻼل اﻟﺘﺼﻠﺐ اﻟﺪرﻧﻲ ﻟﺒﻮرﻧﻔﯿﻞ واﻇﮭﺎر اﻟﺤﺎﺟﺔ إﻟﻰ إﺗﺒﺎع ﻧﮭﺞ ﻣﺘﻌﺪد اﻟﺘﺨﺼﺼﺎت وﻣﻨﺴﻖ ﻓﻲ وﻗﺖ ﻣﺒﻜﺮ ﻟﻠﺤﻔﺎظ ﻋﻠﻰ اﻟﻨﻤﻮ اﻟﻤﻌﺮﻓﻲ واﻟﺘﻌﺎﻣﻞ ﻣﻊ اﻟﺘﻌﻘﯿﺪات اﻟﺤﺸﻮﯾﺔ 114 ABREVIATION STB : Sclérose tubéreuse de Bourneville EEG : Electroencéphalogramme TDM : tomodensitométrie IRM : Imagerie par résonance magnétique Mtor : mammalian target of rapmycin TSC 1 : Tuberous sclerosis complex 1 TSC 2 : Tuberous sclerosis complex 2 Sd LG : syndrome de Lennox Gastaut Sd West : syndrome de WEST CG : crises généralisées CH : crises hémi corporelles RHA : rhabdomyomes ADN : Acide désoxyribonucléique Rheb : Ras homologue enriched in brain S6K : Ribosomique S6 kinase 4EBP1 : Eucaryotes 4 binding protein 1 PIP2 : Phosphatidyl-inositol biphosphate PIP3 : Phosphatidyl-inositol triphosphate 115 BIBLIOGRAPHIE 116 1. 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