Instillation dans les TVNIM: Traitement d’entretien et association Réunion régionale du réseau de cancérologie urologique de Midi- Pyrénées – UROMIP 2016 Dr Ambroise SALIN Dr Christophe ALMERAS TVNIM TVNIM: les enjeux Score EORTC R5 RI 53% HR 78% P5 6% 33% Double enjeu : Récidive et Progression Gontero Eur Urol 2015 Facteur de risque de progression Retrospective N=2451 patients T1 haut grade Suivi à 5 ans Taille > 3 cm Age > 70 ans CIS BCG hétérogènes… Prog Urol 2012 Retrospective N=66 pT1a et pT1b L’envahissement de la muscularis mucosae augmente le risque de progression et d’échec de BCG Mécanisme d’action du BCG Zuiverloon Eur Urol 2012 • Souche de mycobacterium bovis développée par Calmette et Guerin à l’institut Pasteur • Utilisation vésicale a été décrite par Morales en 1976 81 mg de souche Pasteur • Apparition de la lyophilisation dans les 60’s • Production de la souche Pasteur stoppée en 1994 • Plusieurs souches « filles » en ont dérivé depuis Japon, Russie, Brésil,.. – Immucyst (Sanofi-Pasteur): BCG Connaught Toronto – BCG-MEDAC : souche RIVM – Oncotice: souche TICE Toutes issues de la même souche initiale … cultures … Insertion et délétion dans les génomes de ces différentes souches Efficacité différente ? Voir pdf 71 J urol 2013 Etude comparative in vitro de 8 Souches BCG sur des lignées de cellules tumorales vésicales BCG : Japan Moreau Russian Connaught Danish Glaxo Phipps and Tice Teste l’inhibition de la prolifération et la production d’IL6 et IL8 BCG Connaught et Russe ont in vitro Meilleure inhibition de la prolifération Induisent plus de sécrétion d’IL6 et IL 8 Eur urol 2014 Comparaison des Deux souches TICE et Connaught N= 131 haut risque Patient Vierge Pas de traitement d’entretien Pas d’IPOP Suivi 4 ans Survie sans récidive 5 ans Connaught > TICE 74% vs 48% Pas de différence en progression ou en survie spécifique Pas de différence en terme de tolérance hormis la dysurie (C>T) Le Connaught induit une plus forte réponse des Lymphocytes Th1 Perte de la région RD 15 dans le Connaught? Concentration bactérienne (CFU) ? Update on the Dutch Cooperative Trial: mitomycin versus bacillus CalmetteGuérin-Tice versus bacillus Calmette-Guérin RIVM in the treatment of patients with pTA-pT1 papillary carcinoma and carcinoma in situ of the urinary bladder. Dutch South East Cooperative Urological Group Semin Urol Oncol. 1996 BCG TICE vs BCG MEDAC Pas de différence en terme de tolérance ou d’efficacité J Urol 2013 Compare le Connaught au BCG Tokyo 172 80 mg Souche créée en 1971 proche de la souche Pasteur N=129 Suivi à 2 ans (interruption en 2012…) Pas de différence en survie sans récidive à 2 ans 73% vs 68% Pas de différence en terme d’effets secondaires Urology Annals 2013 Compare le Connaught au Tokyo 172 low dose (40mg) N=38 Suivi 16 mois Efficacité identiques mais moins d’effets secondaires de grade3 Recommandations ? • AFU • EAU Sylvester J Urol 2002 Diminution de 27% du risque de progression Concept d’entretien • Problématique de tolérance vs efficacité – Quelle durée ? – Quelle posologie ? – Quel rythme ? Traitement d’entretien La référence c’est le protocole de LAMM J Urol 2000 Souche Connaught – 3 6 12 18 24 30 36 mois – La SSR 5 améliorée: 60% vs 41% – La progression est diminuée de 37% Lui rappeler que: • Seul 1% des patients va au bout du schéma • Il faut tenir au moins un an (3 cycles d’entretien) pour avoir une différence significative de la SSR3 (82% vs 29%) • Pas de différence au delà Decobert Cancer 2008 Dose? EORTC 30962 Eur urol 2013 On ne retrouve pas de différence en terme de progression et de mortalité Par contre le schéma à 3 ans diminue la récidive dans le groupe de haut risque Suivi à 7 ans avec souche TICE Tiers de dose Martinez-Pineiro BJU Int 2002 N=500, suivi moyen de 69 mois SSR5 72% vs 69% SSP5 88,8% vs 86,9% Mais étude sur un groupe mixte RI + HR Pas de différence sur le nombre d’IIV effectivement réalisées Le tiers de dose peut être utilisé pour les risque intermédiaires et plutôt en entretien 1/3 1/6 vs MMC Ojea Eur Urol 2007 Le 1/6eme de dose n’est pas plus efficace que la MMC dans le risque intermediaire Etude EORTC 30962 ; souche TICE 70% des patients ont des effets secondaires 62% locaux 30% systémiques pas de différence : 1/3 de dose vs full dose, ni 1 vs 3 ans Malgré tout la compliance au traitement est bonne 7,8% d’arrêt de traitement surtout la première année Rythme ? URO-BCG-4 Galliot Prog Urol 2013 Puis AFU 2013 résultats à 2 ans 1/3 dose sur le schéma de LAMM (21 instillations) 1/3 dose sur un schéma à deux instillations hebdomadaires tous les 3 mois ( 24 instillations) Pas de différence à 12 et 24 mois ni en Tolérance ni en Récidive ou progression On attend les résultats à 3 ans J Urol. 2006 Sep;176(3):935-9. The effect of ofloxacin on bacillus calmette-guerin induced toxicity in patients with superficial bladder cancer: results of a randomized, prospective, double-blind, placebo controlled, multicenter study. Colombel M1, Saint F, Chopin D, Malavaud B, Nicolas L, Rischmann P. • Ofloxacine 200 en post instillation • 115 patients • Diminution de 18,5% des effets secondaires classe II et modérés hauts / sévères entre les instillations 4 et 6 • Amélioration de la compliance et maintien • Pas de dégradation significative des résultats à 12 mois En pratique: Utilisable si intolérance au fil des instillations La crise du BCG Mai 2012 Recommandations AFU Contingentement du BCG – Risque intermédiaire: MMC – Haut risque: 2nd look puis IIV de BCG puis stop Rupture de stock de BCG – Risque intermédiaire: MMC – Haut risque: 2nd look puis MMC sauf si EORTC>= 14 … la cystectomie Associations? BCG parentéral Sci Transl Med. 2012 Preexisting BCG-specific T cells improve intravesical immunotherapy for bladder cancer L’exposition parentérale préalable au BCG favoriserait la réponse immunitaire après exposition vésicale et améliorerait les résultats sur la récidive BJU international 2012 Méta-analyse des 4 études BCG + Chimiothérapie Souche Connaught et Tice LE BCG en induction + entretien reste plus efficace Pas de réelle efficacité clinique Augmentation des cytokines? Les associations Clinical Cancer Research 2014 N=12 comparé à 12 BCG seuls Phase 1 : BCG versus BCG+MMC protocole: MMC 10 20 ou 40 mg pendant 30 minutes puis la vessie est lavée puis instillation de BCG Tice Schéma de Lamm Escalade de dose de MMC inter patient et non intra-patient Tolérance comparable à celle du BCG Augmentation des réponses immunitaires Solsona Eur urol 2015 Etude prospective randomisée N= 407 Risque intermédiaire et haut risque Comparaison 6+3 BCG vs 6+3 MMC+ BCG Souche Connaught (81 mg) et 30 mg MMC MMC diminuée à 10 mg en analyse intermédiaire du fait de la toxicité Suivi de 7 ans Diminution de la récidive comparativement au BCG à 5 ans (33% vs 20%) Pas de différence en progression ou survie spécifique ou survie globale Mais diminution de la compliance et augmentation de la toxicité (80% vs 69% ) En particulier sur les effets locaux de grade 3 (28 vs 10%) Eur urol 2015 Etude prospective randomisée IPOP + 4 MMC + BCG mensuel Vs IPOP + 4 MMC + BCG ou IFN a2 en alternance Suivi 10 ans N=205 Ta-T1 G1-G2 un an un an Diminution de la récidive dans le groupe IPOP+ 4 MMC + BCG un an 43% vs 78% Pas de différence en progression ou survie Existe-t-il une alternative à la cystectomie en cas d’échec? Intolérants au BCG (traitement non adéquat) – Effets secondaires – Maladies intercurrentes Récidivants au BCG – Réfractaires au BCG: jamais « tumor free » – Résistants au BCG: ont répondu mais récidive Patients récidivants Fibroscopie: M3 M6 Instillations: 6+3 3 Récidive précoce Récidive Intermédiaire Récidive tardive M9 M12 M18 M24 3 3 3 M36 3 3 70% de survie spécifique à 5 ans Sessile >3cm Trigonal T1b CIS Sexe féminin Cystectomie si >2fdr Eur Urol 2008 Arguments pour une Chirurgie précoce J urol 2013 Etude de Skinner du SWOG Phase II TVNIM haut risque (89%) et intermédiaire Echec de BCG (6+6 ou 6+3) IIV de 2gm de gemcitabine hebdomadaire pendant 6 semaines puis 10 instillations mensuelles N=58 Près de 70% de récidive à un an … décevant J Urol 2013 Phase 2 Prospective randomisée N=120 Risque intermédiaire BCG 1/3 Dose Connaught vs Gemcitabine La gemcitabine ne fait pas mieux que du BCG 1/3 de dose dans les risques intermédiaires. J urol 2013 N=54 Echec de BCG 6 IIV hebdomadaires de Docetaxel puis mensuelle pendant un an Suivi moyen de 39 mois Survie sans récidive à un an : 40% à trois ans: 25% A deux ans 24% des patients ont eu une cystectomie SS5= 85% et OS 71% J urol 2013 Nanoparticule albumin bound paclitaxel Augmente la solubilité et diminue le toxicité Echec de BCG Haut risque 6 IIV hebodmadaires en induction puis entretien IIV mensuelle pendant 6 mois N=28 35% de réponse complète à un an Survie sans récidive à 2 ans est de 30% 32% d’effets secondaires tous de grade 1 ou 2 Pas d’arrêt de traitement pour cause d’effets secondaires. J urol 2012 Exotoxine A (pseudomonas) couplé à un Ac anti récepteurs de surface (Anti-EpCAM) Echec de BCG et récidive sous forme de CIS N=46 6 ou 12 instillations hebdomadaires puis 3 cycles de maintenance de 3 semaines chacun tous les 3 mois A 3 mois réponse complète chez 39 à 42% 16% de réponse complète au dernier suivi (18 à 25 mois ) Tolérance : 65 % d’effets secondaires le plus souvent locaux de grade 1 – 2 Autres: Complexe Alpha-lactalbumin et acide oléique Recombinant adenovirus , mycobacterie recombinant Take Home Messages • Souches de BCG: efficacité inégale Connaught =Tokyo (=Russian in vitro) > TICE=MEDAC • Entretien (diminution / récidive et progression) – Schéma LAMM : 3 6 12 18 24 30 36 mois – 6+3 minimum • • 1 an dans les risque intermédiaire ; 3 ans dans les haut risque – Si intolérance: • • Diminution dose possible sans descendre sous 1/3 Concessions temporelles – Problématique de la crise actuelle du BCG… • Associations (en évaluation) – Vaccination BCG préalable – MMC+BCG … augmentation réponse immunitaire. Diminution récidive sans altération de la tolérance ? (1 étude) – En 2e ligne: si Echec BCG (place habituelle de la cystectomie) • • Taxanes IIV Autres: exotoxines A …