Transplantation de cellules souches hématopoïétiques

CURRICULUM Forum Med Suisse No25 19 juin 2002 597
Introduction
Les cellules souches, leurs possibilités et limi-
tes, leurs dangers et leur énorme potentiel
remplissent les colonnes des journaux et émeu-
vent non seulement le président Bush et le
pape, mais aussi tous les laïcs intéressés et
proches des patients concernés. Les cellules
souches embryonnaires sont au centre de l’in-
térêt, faisant souvent ignorer le fait que pour
une forme particulière de cellules souches, à
savoir les cellules souches hématopoïétiques,
la transplantation est depuis longtemps réalité.
La transplantation de cellules souches héma-
topoïétiques (TCSH) fait aujourd’hui partie
du paysage médical quotidien. Les cellules
souches autologues ou allogéniques provenant
de la moelle osseuse, du sang périphérique ou
du sang du cordon ombilical sont utilisées pour
de nombreuses maladies. La TCSH est souvent
intégrée dès le début dans un plan thérapeu-
tique. On choisit le procédé approprié en fonc-
tion de la disponibilité des dons, du degré d’ur-
gence de la maladie et des dangers liés à la
transplantation. Les possibilités et les limites
sont aujourd’hui bien connues et les facteurs
de risque définis. L’information est aujourd’hui
directement accessible aux patients concernés
à travers divers médias. En raison de son éten-
due même donnant lieu à interprétation, cette
information peut être un fardeau autant qu’une
aide pour les patients et leur entourage. Il est
d’autant plus important que le médecin de fa-
mille soit lui-même bien informé. L’information
de base sur l’état actuel de cette technologie que
nous nous proposons de donner dans cet article
a pour but principal de préciser le rôle du
médecin de famille. A dessein, nous mettons
entre parenthèses certains aspects tels que la
physiopathologie, les questions éthiques et de
portée politique.
Concepts et techniques
La TCSH en tant que concept a aujourd’hui
remplacé l’ancienne transplantation de moelle
osseuse. Jusqu’au début des années 90, on uti-
lisait uniquement la moelle osseuse comme
produit de cellules souches pour la TCSH. Chez
l’adulte, la moelle osseuse est riche en cellules
souches. L’aspiration au niveau de la crête
iliaque permet de récolter 500 à 1500 mL de
sang de moelle osseuse. Le but est d’obtenir un
nombre >2108cellules nucléées, respective-
ment >2106cellules CD34+par kg de poids
corporel du receveur. L’intervention est lourde
pour le donneur, car liée à une hospitalisation
et à une anesthésie locale, voire une narcose.
Une anémie passagère, de la fatigue, des dou-
leurs au lieu d’intervention et une incapacité
de travail de 3 jours en moyenne sont la règle,
mais les complications sévères sont exception-
nelles. Le sang périphérique a aujourd’hui
remplacé la moelle osseuse comme source de
cellules souches pour la TCSH autologue. On
utilise de plus en plus les cellules souches péri-
phériques pour la TCSH allogénique également.
Elles peuvent être obtenues en grand nombre
avec de faibles contraintes aussi bien pour le
Transplantation de cellules souches
hématopoïétiques
A. Gratwohl, J. Passweg, T. Kühne, A. Tyndall, W. Holzgreve, R. Skoda, G. Marbet, A. Tichelli
La transplantation de cellules souches hématopoïétiques est aujourd’hui un traitement
reconnu pour les patients atteints de maladie sévère, héréditaire ou acquise, du système
hématopoïétique. De nouveaux procédés permettent également le traitement de patients âgés
et de patients atteints de maladies d’accompagnement. En dépit de grands progrès, la trans-
plantation de cellules souches est toujours liée à de lourdes contraintes pour le patient et son
entourage. Une prise en charge en réseau est nécessaire. Le médecin de premier recours est
un important élément de liaison entre le patient, le centre de soins ayant adressé le patient
et le team de transplantation. Dans ce sens, il devrait connaître les principaux éléments de
la transplantation de cellules souches et être informé sur les indications, complications
et possibilités de traiter ces dernières.
TCSH = transplantation de cellules
souches hématopoïétiques
Zentrum für Stammzelltransplan-
tation und Stammzelltechnologie,
Universitätskliniken Basel
(Therapeutische Hämatologie,
Departement Innere Medizin;
Diagnostische Hämatologie,
Departement Zentrallaboratorium;
Experimentelle Hämatologie,
Departement Forschung;
Hämato-Onkologische Abteilung
der Universitäts-Kinderklinik
Beider Basel; Departement
Rheumatologie, Felix Platter-Spital;
Universitäts-Frauenklinik)
Korrespondenz:
Prof. Dr. med. Alois Gratwohl
Abteilung für Hämatologie
Departement Innere Medizin
Kantonsspital Basel
CH-4031 Basel
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donneur que pour l’équipe de transplantation
et permettent une prise plus rapide du trans-
plant. Au besoin, une répétition du prélèvement
est facilement réalisable. Les facteurs de crois-
sance hématopoïétique, le facteur de stimula-
tion des colonies granulocytaires (G-CSF; Neu-
pogen®, Granocyte®) mobilisent les cellules
souches de la moelle osseuse, qui peuvent
après 4–5 jours être récoltées à partir du sang
périphérique au moyen de séparateurs de cel-
lules. On peut traiter 15 à 30 L de sang (chez
l’adulte; chez l’enfant proportionnellement
moins) par séance, avec pour but l’obtention de
>2106cellules CD34+. Les symptômes grip-
paux et les douleurs osseuses sont les symp-
tômes les plus fréquents au cours du don G-CSF
et les risques du prélèvement sont ceux liés à
la circulation extracorporelle. Contrairement
au prélèvement de moelle osseuse, une hospi-
talisation n’est ici pas nécessaire et la durée de
l’incapacité de travail est courte. Les complica-
tions sévères telles que rupture de rate (stimu-
lation de l’hématopoïèse), précipitation d’une
maladie auto-immune ou complications car-
diovasculaires (infarctus du myocarde, acci-
dent vasculaire cérébral) sont rares mais pos-
sibles. Reste ouverte la question si l’effet des
facteurs de croissance augmente le risque
d’une dégénérescence maligne tardive des cel-
lules hématopoïétiques. La TCSH périphérique
se prête également à la TCSH allogénique. Les
avantages pour le donneur prédominent. C’est
vraisemblablement aussi le cas pour le rece-
veur. Le plus grand nombre de cellules souches
permet une prise plus rapide du transplant,
diminue les risques précoces et réduit vrai-
semblablement le taux de récidives chez le
receveur. Le plus grand nombre de cellules
souches permet aussi une manipulation du pro-
duit de cellules souches, par exemple une dé-
plétion en cellules T. A ces avantages s’oppose
le risque de maladie graft-versus-host (GvHD)
aiguë ou chronique plus sévère en cas de ma-
nipulation du transplant. En cas de maladie
avancée avec risque lié à la transplantation
élevé, les avantages pour le receveur prédomi-
nent; en cas de leucémie à risque faible, une ap-
préciation définitive ne pourra se faire qu’après
une période d’observation prolongée.
En l’absence d’un donneur adéquat dans la
famille, il est possible de confier au centre
de transplantation une recherche par l’inter-
médiaire du Registre suisse des donneurs de
moelle osseuse à Berne, qui est en liaison avec
plus de 100 registres répartis dans le monde
entier, représentant l’enregistrement de plus
Tableau 1. Terminologie.
Origine des cellules souches
Moelle osseuse transplantation de moelle osseuse
Sang périphérique transplantation de cellules souches
périphériques
Sang de cordon ombilical transplantation de sang de cordon
ombilical
Type de donneur
Patient lui-même autologue
Donneur sain
Jumeau univitellin syngénique
Frère ou sœur HLA-identique allogénique
Autre membre de la famille
Père ou mère, enfant
Donneur étranger sain
Figure 1.
Les cellules souches telles
que nous nous les représentons
aujourd’hui.
CURRICULUM Forum Med Suisse No25 19 juin 2002 599
de 7 millions de donneurs typisés, ainsi qu’avec
les banques de sang de cordon ombilical asso-
ciées, possédant plus de 200000 préparations
typisées. Les techniques de TCSH sont les
mêmes pour les transplantations parentes que
pour les non-parentes. En règle générale, les
cellules souches sont prélevées fraîchement au
lieu où se trouve le donneur, transportées par
courrier au lieu où se trouve le receveur et
où elles seront directement transplantées.
L’organisation complexe est coordonnée par
le registre et les procédures sont réglées par
la World Marrow Donor Association (WMDA),
l’organisation faîtière des registres de don-
neurs. Si on ne parvient pas à trouver un don-
neur identique dans la famille ou en-dehors, il
existe aujourd’hui, surtout pour les enfants, la
possibilité d’une TCSH haplo-identique du père
ou de la mère. Grâce à une dose très élevée de
cellules souches (cellules souches périphé-
riques), le risque de rejet peut être diminué, et
grâce à une déplétion intensive de cellules T,
la GvHD peut être souvent évitée.
Le sang de cordon ombilical peut faire office de
source de cellules souches dans trois situations
différentes. Le procédé d’obtention des cellules
souches est identique dans ces trois situations.
Avec l’accord des parents, une équipe bien for-
mée procède après la naissance à la ponction
de la veine du cordon ombilical; le sang pla-
centaire disponible est récolté et anticoagulé
stérilement, examiné selon des critères stan-
dardisés, traité, cryogénisé et mis en conserve.
Le prélèvement dans une famille avec un enfant
déjà malade est désigné comme «prélèvement
ciblé» (targeted banking). Si le sang de cordon
ombilical nouvellement prélevé est HLA-iden-
tique à celui de l’enfant malade, la transplan-
tation de sang de cordon ombilical représente
le procédé de choix. De nos jours, on organise
des banques de sang de cordon ombilical
comme don anonyme pour un receveur poten-
tiel compatible. En Suisse, ce «public banking»
se fait auprès de la banque de sang de cordon
ombilical publique Swisscord. La Swisscord est
un groupe de travail de la STABMT qui règle le
public banking (jusqu’à maintenant à Bâle et
Genève) en collaboration avec le Registre des
donneurs de moelle osseuse. On examine en
détail si un prélèvement en vue d’un éventuel
besoin personnel ultérieur est pertinent et éco-
nomique. Des entrepreneurs commerciaux of-
frent cette possibilité (private banking). Les
questions éthiques, juridiques et médicales qui
se posent en relation avec le private banking
font l’objet d’un projet de recherche dans le
cadre du projet NFP 46 du Fonds national. La
problématique de la transplantation de sang
de cordon ombilical illustre l’interdisciplinarité
avec laquelle un centre de transplantation de
cellules souches doit travailler.
Les cellules souches pour la transplantation
sont perfusées au receveur par voie intravei-
neuse. Chez le receveur, elles trouvent leur
chemin vers la moelle osseuse grâce à des
«homing receptors». Une fois ce site atteint,
elles commencent à se répartir et se diviser. La
reconstitution numérique du sang périphérique
requiert environ 2 à 4 semaines pour les éry-
throcytes, les thrombocytes et les granulocytes.
Le délai de restauration fonctionnelle des éry-
throcytes est le même que celui de la reconsti-
tution numérique. Mais la reconstitution im-
munitaire demande du temps. Une maladie
graft-versus-host peut retarder la récupération
immunitaire pendant des années. L’adminis-
tration traditionnelle intraveineuse pourrait
être complétée dans un proche avenir par
d’autres techniques. Grâce à une administra-
tion intra-utérine aux stades précoces de la
grossesse et sous conditions appropriées, l’hé-
matopoïèse peut déjà être normalisée avant la
naissance dans certains cas de maladies congé-
nitales sévères (p.ex. déficits immunitaires
combinés sévères, maladies métaboliques sé-
vères). On espère induire la tolérance et réduire
les taux de rejet et le risque de maladie graft-
versus-host par l’administration intraporte.
Indications
Le but de la TCSH est le remplacement transi-
toire ou permanent, partiel ou complet, d’un
système hématopoïétique primairement ou se-
condairement sévèrement malade. Le trouble
peut être héréditaire ou acquis et il peut s’agir
d’une maladie maligne ou non. Le nouveau sys-
tème hématopoïétique peut exercer la fonction
manquante jusqu’ici, mettre à disposition un
produit du métabolisme manquant (maladies
du métabolisme) ou amener sous contrôle une
maladie maligne grâce à sa nouvelle compé-
tence immunitaire. Les schémas modernes de
conditionnement de basse intensité («mini-
transplants») comportent de grands espoirs
quant à cet effet immunologique anti-tumeur,
l’effet graft-versus-tumor/graft-versus-leucé-
mie. Le rôle principal de la TCSH autologue est
le remplacement transitoire après chimiothé-
rapie ou radiothérapie intensives; tandis que
l’intérêt principal de la TCSH allogénique est
l’effet immunologique des nouvelles cellules
souches saines. Mais les différences ne sont ici
pas absolues.
La TCSH représente le traitement approprié
pour de nombreuses maladies. Les principales
indications sont les maladies congénitales,
l’anémie aplastique, les leucémies, les maladies
lympho-prolifératives, les tumeurs solides et
les maladies auto-immunes sévères réfrac-
taires au traitement. Aucune de ces indications
n’est absolue. La décision doit satisfaire plu-
sieurs critères et le processus décisionnel tient
CURRICULUM Forum Med Suisse No25 19 juin 2002 600
compte des risques du point de vue de la mala-
die, des risques liés à la transplantation, de la
disponibilité de cellules souches et des alterna-
tives thérapeutiques à disposition. Les critères
sont différents d’une maladie à l’autre et peu-
vent d’ailleurs changer au cours du temps et
en fonction de l’évolution de la maladie. Ainsi,
en cas de leucémie répondant mal à une chi-
miothérapie conventionnelle (p.ex. leucémie
comportant des aberrations chromosomiques
complexes), on planifiera une TCSH le plus tôt
possible dans l’évolution, alors que pour les
leucémies avec des chances de réponse plutôt
bonnes (p.ex. leucémie lymphatique aiguë chez
l’enfant), on prévoira une chimiothérapie pri-
maire seule, gardant la TCSH en réserve en
cas de récidive. De plus, le procédé est aussi
influencé par la qualité des cellules souches à
disposition. Les lignes directrices du Groupe
européen pour la transplantation de cellules
souches (EBMT) distinguent entre a) indication
établie, b) indication sur protocole d’étude, c)
indication expérimentale, d) indication non
recommandée. Par exemple, chez un patient
atteint de leucémie myéloïde aiguë avec risque
élevé, dans la première rémission, une TCSH
provenant d’un frère HLA-identique peut ap-
partenir à la catégorie a); une TCSH provenant
d’un donneur non apparenté, à la catégorie b);
en cas de récidive massive pour un frère HLA-
identique à la catégorie c) et pour une TCSH au-
tologue à la catégorie d). Fondamentalement,
pour les maladies indiquées au tableau 2, il fau-
drait aujourd’hui, dès que le diagnostic est
posé, inclure dans le plan de traitement la
recherche d’un donneur disponible et la possi-
Tableau 2. Indications reconnues selon le catalogue de prestations
de l’Office fédéral des Assurances sociales sans restrictions.
Leucémies
Leucémie myéloïde aiguë autologue/allogénique
Leucémie lymphatique aiguë autologue/allogénique
Leucémie myéloïde chronique autologue*/allogénique
Leucémie lymphatique chronique autologue*/allogénique*
Syndrome myélodysplasique autologue*/allogénique
Maladies lymphoprolifératives
Lymphome autologue/allogénique*
Myélome multiple autologue/allogénique*
Tumeurs solides
Carcinome mammaire autologue*
Carcinome bronchique à petites cellules autologue*
Neuroblastome autologue*
Sarcome d’Ewing autologue*
Tumeurs à cellules germinales autologue*
«rare tumours of childhood» autologue*
Néphrocarcinome allogénique*
Mélanome malin allogénique*
Anémie aplastique allogénique
Maladies congénitales
Maladies immunitaires combinées sévères allogénique
Thésaurismoses allogénique
Hémoglobinopathies sévères allogénique
Maladies auto-immunes
Sclérose systémique autologue**
Sclérose en plaques autologue**
Arthrite rhumatoïde autologue**
Arthrite idiopathique juvénile autologue**
Lupus érythémateux systémique autologue**
Cytopénies auto-immunes sévères autologue**
Restrictions:
* indication en cours d’évaluation. La prestation est prise en charge
** indication en cours d’évaluation. La prestation n’est pas prise en charge.
CURRICULUM Forum Med Suisse No25 19 juin 2002 601
bilité d’une TCSH. Ceci est en principe le cas
dans la majorité des concepts modernes
d’étude. Grâce à la coopération nationale/in-
ternationale, les concepts sont expertisés,
documentés, surveillés, adaptés et optimisés.
Autant que possible, les patients devraient
aujourd’hui être traités dans le cadre de tels
protocoles d’études coopératives.
Contre-indications
Fondamentalement, une TCSH est refusée
lorsque l’accord du patient ou du donneur n’a
pas été donné, lorsque de sévères maladies
d’accompagnement du patient ou du donneur
rendent impossibles les chances de succès,
lorsqu’on dispose de meilleures alternatives de
traitement, lorsqu’il y a des signes de manque
de compliance ou lorsque le financement n’est
pas assuré. Une TCSH ne peut pas être entre-
prise au cours d’une grossesse. Aujourd’hui, on
a abandonné une limite d’âge supérieur comme
critère d’exclusion. Les facteurs de risque tels
que l’âge, le sexe, l’histo-compatibilité, le stade
de la maladie, les maladies d’accompagnement
ou atteinte(s) pré-existante(s) d’organe(s) sont
certes considérés, mais ne sont pas décisifs
pris isolément. La somme des facteurs de
risque est plus importante qu’un critère isolé en
lui-même.
Critères de pronostic
Les principaux critères pronostiques de succès
d’une TCSH sont bien connus. On distingue
entre facteurs de risque pré-transplantation,
qui sont donnés au moment de la transplanta-
tion et ne peuvent pas être modifiés, et les fac-
teurs de risque péri-, respectivement post-
transplantation. Il faut considérer que deux
points différents déterminent finalement le
succès de la transplantation, à savoir les com-
plications liées à la transplantation et la réci-
dive de la maladie. Certains facteurs de risque
ont une influence concordante sur les deux
points et sont dans chaque cas défavorables,
par exemple le stade de la maladie: une mala-
die avancée comporte un risque majoré de
mourir de complications liées à la TCSH mais
aussi un risque majoré de récidive. D’autres
facteurs de risque n’ont d’influence que sur un
point, par exemple l’âge: indépendamment de
la maladie et du type de TCSH, les personnes
âgées courent un risque plus élevé de mourir
des complications du traitement. D’autres
facteurs de risque encore ont une influence
discordante: l’histocompatibilité est liée à un
risque majoré de GvHD et de complications en
relation avec la transplantation; en échange,
le risque de récidive est plus petit en raison de
Tableau 3.
Contre-indications à la TCSH.
Contre-indications absolues
Manque d’accord
Seconde maladie prohibitive
Positivité HIV (donneur ou receveur)
Seconde tumeur maligne réfractaire au
traitement
Maladie irréversible d’un second organe
Manque de compliance
Manque de financement
Grossesse
En présence d’une meilleure alternative de
traitement
Contre-indications relatives
Somme des facteurs de risque trop grande
Etat général trop déficient
Manque de réseau psycho-social adéquat
Possibilité d’alternative thérapeutique aussi
bonne mais plus aisée
Figure 2.
Maladie cutanée graft-versus-host
aiguë.
1 / 10 100%

Transplantation de cellules souches hématopoïétiques

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