Un type glial unique

« L’odorat est le sens de l’imagination »
Jean Jacques Rousseau
La perception des phéromones,
un sixième sens?
© Musée de Cluny
Phéromones et comportement
Existe-t-il un lien entre système
immunitaire et système olfactif?
•
•
•
•
•
Sur le chromosome 17, les récepteurs olfactifs
sont localisés dans la région qui contient le
complexe majeur d’histocompatibilité (CMH)
Les souris mâles évitent de s’accoupler avec
des femelles qui leur ressemblent du point de
vue immunologique et recherchent des
femelles génétiquement différentes
Des souris entrainées peuvent distinguer une
mutation unique dans le gène H2-K
Des souris déficientes pour la beta2
microglobuline ou des mutants H2-K ont des
odeurs différentes
L’urine de mâles avec des allèles différents
pour le gène H2-K allele active des glomérules
différents chez la femelle
Phéromones et comportement
Chez l’homme, existe-t-il un lien entre
système immunitaire et système olfactif?
•
•
•
•
Des rats entraînés peuvent discriminer les
odeurs d’individus humains qui expriment des
types HLA différents
Des femmes sont capable de discriminer les
T-shirts
portés
par
des
hommes
immunologiquement différents.
Une étude sur 400 couples de Huttérites (USA)
a montré que les couples étaient moins
appariés avec des types de HLA semblables
que le hasard ne le laissait prévoir
Plusieurs études ont montré que les femmes
préfèrent l’odeur d’hommes ayant un type de
CMH différent du leur et que cela pourrait
même influer sur le choix d’un partenaire
©National Geographic
Phéromones et comportement
L’effet McClintock
Le phénomène, décrit pour la première fois en 1971 par Martha
McClintock, concerne la synchronisation progressive de la
période menstruelle chez des jeunes filles partageant le même
dortoir de collège pendant plusieurs mois.
Dans un modèle animal, il a été montré que l’animal émetteur
produit un signal qui accélère l’ovulation et un autre qui retarde
l’ovulation. C’est la conjonction de ces deux signaux qui produit
la synchronisation de l’oestrus.
En 1998, Martha McClintock a réalisé une nouvelle expérience.
La substance active est recueillie à l’aisselle d’une femme
désigné émettrice et déposée sous le nez d’une femme
réceptrice pendant 6 heures. La procédure est répétée chaque
jour pendant 2 cycles consécutifs. Les substances prélevées en
phase folliculaire accélèrent le moment de l’ovulation et
raccourcissent la durée du cycle menstruel. Les prélèvements
effectués le jour de l’ovulation ou les deux jours suivants ont
des effets opposés.
Les substances axillaires fraîchement prélevées sont inodores.
On peut imaginer qu’un autre organe est impliqué.
Phéromones et comportement
Des médiateurs chimiques
ALLOMONES
KAIROMONES
Action bénéfique pour
l’émetteur du signal
Action bénéfique pour
le récepteur du signal
Ex: la luciférine fait fuir
le prédateur
Ex: l’odeur des terpènes
renseigne du danger
ALLÉLOCHIMIQUES
ou Médiateurs
Interspécifiques
SÉMIOCHIMIQUES
ou Médiateurs Chimiques
PHÉROMONES
ou Médiateurs
Intraspécifiques
Ex: les phéromones
sexuelles
Ex: sécrétions mandibulaires
des reines d’abeilles
PHÉROMONES
INCITATRICES
PHÉROMONES
MODIFICATRICES
Modification du
comportement du
récepteur du signal
Modification
physiologique du
récepteur du signal
© Gaelle Guiraudie
Phéromones et comportement
Les allélochimiques
LES ALLOMONES
COMMUNICATION INTERSPECIFIQUE
BENEFIQUE POUR L'EMETTEUR
ex: la luciférine fait fuir les prédateurs.
LES KAIROMONES
COMMUNICATION INTERSPECIFIQUE
BENEFIQUE POUR LE RECEPTEUR
ex: les terpènes des résineux.
Phéromones et comportement
Les phéromones
LES PHEROMONES INCITATRICES
COMMUNICATION INTRASPECIFIQUE
MODIFIANT LE COMPORTEMENT
ex: les phéromones sexuelles
LES PHEROMONES MODIFICATRICES
COMMUNICATION INTRASPECIFIQUE
MODIFIANT LA PHYSIOLOGIE
ex: sécrétions mandibulaires des reines
d'abeille
Phéromones et comportement
Les phéromones sexuelles
Le terme phéromone a été inventé
en 1959 par Karlson et Luscher,
suite à la découverte du bombykol,
la phéromone sexuelle du ver à
soie. La mot a été construit à partir
des
racines
grecques
φέρειν
(transporter) et όρµή (excitation).
Selon eux, «les phéromones sont
des substances sécrétées par des
individus et qui, reçues par d'autres
individus de la même espèce,
provoquent une réaction spécifique,
un
comportement
ou
une
modification biologique».
On distingue deux types de
phéromones selon leur effet: les
premières
modifient
le
comportement, les secondes, la
physiologie.
Phéromones et comportement
Les phéromones maternelles
Une phéromone « mammaire » (le 2-méthyl-2buténal) contenue dans le lait de lapine est à
l’origine du comportement de tétée. Des
chercheurs dijonnais viennent de montrer que la
phéromone favorise l'apprentissage olfactif du
nouveau-né. Ils ont exposé des lapereaux de deux
jours au mélange de la phéromone et d'une odeur
nouvelle dépourvue de signification. La durée
d'exposition - cinq minutes (mais 15 secondes
suffisent !) - correspond à la durée de la tétée
journalière. Ils ont ensuite testé la réponse des
lapereaux à l'odeur nouvelle, présentée seule. Au
début, rien ne se produit, mais après 24 heures,
l'odeur nouvelle devient aussi active que la
phéromone elle-même : les lapereaux cherchent à
téter. C'est la première fois que la capacité d'une
phéromone à conférer une signification à un autre
stimulus odorant est mise en évidence chez les
mammifères.
Coureaud et al, Current Biology, 2006
La phéromone mammaire facilite l'apprentissage, lors de l'allaitement, d'autres odeurs véhiculées par
la mère, par exemple des odeurs alimentaires et sociales susceptibles d'être utiles au lapereau avant
ou après qu'il soit suffisamment autonome pour sortir du nid.
Phéromones et comportement
Cinq types de phéromones
•Les phéromones sexuelles. Elles attirent le partenaire sexuel. Des signaux chimiques, souvent
perçus à très faible distance ou par contact, indiquent au mâle qu'il est bien en présence d'une
femelle de son espèce.
•Les phéromones grégaires. Ce sont des phéromones qui, émises par tous les individus d'un
groupe, maintiennent sa cohésion.
•Les phéromones de piste. Elles pourront servir, par exemple, aux fourmis à retrouver leur chemin
quand elles partent récolter de la nourriture ou à recruter d'autres individus pour participer au
travail.
•Les phéromones d'alarme. Elles indiquent la présence d'un danger aux autres membres du groupe.
L'individu attaqué se défend tout en prévenant ses congénères. (végétaux également)
•Les phéromones épidéictiques ou phéromones d'espacement. Les femelles qui pondent leurs œufs
dans des fruits déposent cette phéromone au voisinage de leur ponte pour la signaler aux autres
femelles.
Les molécules phéromonales peuvent être émises dans l'air ou dans l'eau, déposées sur le sol ou
sur des supports solides. Dans l’environnement terrestre, les phéromones attractives et d’alarme
sont petites et volatiles tandis que les phéromones individuelles sont peu volatiles. Dans
l’environnement aquatique, leur solubilité est le critère majeur.
Les insectes sont de remarquables chimistes qui synthétisent des molécules très variées, des plus
simples au plus complexes. La phéromone est généralement composée de propionate de
diméthylisopropylidène. Du point de vue chimique, il est impossible d'établir une véritable
classification car un même produit peut avoir une fonction de phéromone d'alarme chez une espèce
et de phéromone sexuelle chez l'autre.
Phéromones et comportement
Des glandes exocrines
Tandis que les hormones classiques sont produites par
les glandes endocrines et circulent uniquement à
l'intérieur de l'organisme en participant à son
métabolisme, les phéromones sont généralement
produites par des glandes exocrines, ou sécrétées avec
l'urine, et servent de messagers chimiques entre
individus. Elles peuvent être volatiles (perçues par
l'odorat), ou agir par contact (composés cuticulaires des
insectes par exemple, perçues par les récepteurs
gustatifs).
Chez l'homme, les phéromones peuvent être sécrétées
dans la sueur apocrine axillaire et périnéale (androstène
et androsténol) et dans la partie prostatique du sperme
(spermine et spermidine).
Chez la femme, les phéromones peuvent être sécrétées
dans la sueur apocrine axillaire, mamelonnaire et
périnéale, et dans les sécrétions vaginales produite par
les glandes atriales et de Skene (chaînes courtes d'acide
gras).
Phéromones et comportement
Un deuxième système sensoriel
Un deuxième système sensoriel, dit accessoire,
comprend l’organe voméronasal (organe de
Jacobson) et le bulbe olfactif accessoire. Il est
apparu chez certains poissons et s’est
généralisé à partir des batraciens.
•
Chez les serpents, on pourrait presque parler
de système olfactif principal. Il intervient dans
la reproduction, la prise alimentaire et les
communications sociales.
•
Privés d’organe voméronasal, les souris et les
hamsters inexpérimentés ne s’accouplent pas.
•
L’ablation
de
l’organe
modifie
les
comportements sexuels: l’odeur des mâles
n’accélère pas la puberté des femelles
immatures, le regroupement des femelles ne
provoque pas la synchronisation des cycles
oestriens et la présence d’un mâle étranger
auprès d’une femelle fécondée n’interrompt
pas la gestation (effet Bruce).
Phéromones et comportement
L’effet Bruce, un exemple d’empreinte
chez l’adulte
Brennan and Zufall, 2006
L’urine d’un mâle non familier
(jaune) ou l’urine du partenaire
supplémenté
avec
d’autres
ligands du CMH I (bleu et jaune)
induisent des avortements par
l’intermédiaire de mécanismes
neuro-endocriniens impliquant
le bulbe accessoire olfactif,
l’amygdale et l’hypothalamus.
La
femelle
apprend
à
reconnaître les phéromones de
son partenaire durant une
période sensible située aux
alentours de l’accouplement.
Par la suite, l’exposition à ces
phéromones inhibe les cellules
mitrales
(via
les
cellules
granulaires), ce qui a pour effet
d’empêcher la transmission du
signal à l’amygdale et de
prévenir l’avortement.
Phéromones et comportement
Des récepteurs spécifiques
aux phéromones
Deux classes de récepteurs voméronasaux ont été
identifiés: V1r (137 fonctionnels chez la souris) et V2r
(environ 60). Ils appartiennent à la super-famille des
récepteurs à sept domaines transmembranaires couplés
aux protéines G mais possèdent très peu d’homologies
entre eux et avec les récepteurs olfactifs. La classe V1r
répond à de petites phéromones comme la 6-hydroxy-6methyl-3-heptanone, qui accélère la puberté chez les souris
femelles.
La transduction du signal est également différente de celle
des récepteurs olfactifs. La reconnaissance des
phéromones implique un « diacylglycerol-activated cation
channel » qui dépend en partie du « transient-receptorpotential channel 2 » (Trpc2).
Les poissons n’ont pas d’organe voméronasal. Leur
système olfactif comprend des cellules ciliées exprimant
des récepteurs olfactifs et des cellules avec des
microvillosités exprimant V1r et V2r.
Phéromones et comportement
Un rôle majeur dans les comportements
d’agression et d’accouplement
Après ablation de l’organe voméronasal, les
souris mâles ne parviennent pas à reconnaître
les signaux contenus dans l’urine et n’agressent
pas des intrus mâles. Ces mêmes animaux
n’augmentent pas leur niveau d’hormone
luteinisante (LH) en réponse à des signaux
chimiques provenant de souris femelles.
L’ablation génétique de Trpc2 réduit de manière
importante les réponses de
l’organe
voméronasale et conduit à une diminution
notable des agressions entre mâles.
Phéromones et comportement
Quels effets chez l’homme?
On observe quelques effets émotionnels, mais quasi
aucun effet comportemental. Aucune des molécules
testées n'a induit ou déclenché un comportement
sexuel. Les résultats les plus intéressants concernent
l’exposition aux androgènes, mais avec des résultats
contradictoires. Il a été montré que l'exposition
expérimentale à l'androsténol (une phéromone
présente dans la sueur des aisselles) augmente chez
les femmes la durée de leur contact social avec les
hommes (Cowley 1991). La molécule ne provoque pas
le comportement de reproduction, mais elle permet
de l'initier en favorisant le rapprochement
hétérosexuel. Mais d'autres expériences ont montré
que l'androsténone (un dérivé de la testostérone,
composé important de l’odeur du mâle humain) induit
au contraire, chez les femmes, des réactions
émotionnelles négatives envers les hommes
(Filsinger 1985), que les hommes produisent
simultanément les deux molécules, et que l'effet
olfactif de l'androsténone est plus fort que celui de
l'androsténol (Maiworm 1990) : l'effet global, en
situation "naturelle", devrait alors être répulsif.
Phéromones et comportement
A la recherche de l’organe disparu
L’organe voméronasal est présent
disparaît chez de nombreux adultes
chez
l’embryon
mais
Les cellules de l’organe voméronasal ne sont pas des neurones
et la vascularisation est faible
On n’a pas trouvé d’équivalent au bulbe olfactif accessoire
rencontré chez les rongeurs
Toutefois, des substances semblables à des phéromones
animales (androsténol) sont produites par le corps humain
On ne sait si elles agissent comme des phéromones ou des
odorants
Embryon
8 semaines
Adulte
Phéromones et comportement
Un premier rebondissement
En 1878, Gustav Frisch a observé chez le requin un
nerf à l’avant des 12 nerfs crâniens bien connus. Pour
ne pas avoir à tout renuméroter, ce nerf fut appelé
« nerf zéro » ou « nerf terminal ». Par la suite, ce nerf
fut découvert chez pratiquemment tous les vertébrés,
y compris l’homme. Comme le nerf olfactif, le nerf
zéro prend son origine dans la cavité nasale. A l’autre
extrémité, il se connecte avec les aires pré-optiques
et les noyaux septaux, latéral et médian, qui sont
impliqués dans la sexualité.
Le hamster dont le nerf zéro a été sectionné ne
s’accouple pas. Le poisson rouge dont le nerf zéro
est stimulé électriquement émet du sperme
immédiatement. Lors de leur migration de la placode
olfactive vers l’hypothalamus, les neurones GnRH
utilisent le nerf zéro comme vecteur.
Toutefois, la plupart des récepteurs V1r sont non
fonctionnels chez l’homme et le gène codant pour le
canal TRPC2 est un pseudo-gène.
Phéromones et comportement
Un deuxième rebondissement
L’équipe de Linda Buck vient de
découvrir une seconde famille de
récepteurs olfactifs chez la souris.
Ces récepteurs, appelés TAAR
(trace
amine
associated
receptors) sont présents chez le
poisson, la souris et l’homme.
Comme les autres récepteurs aux
odeurs, les TAARs sont dispersés
dans l’épithélium olfactif. Au
moins
3
de
ces
TAARs
reconnaissent
des
amines
volatiles trouvées dans l’urine:
l’une est liée au stress, les deux
autres sont trouvées en plus
grande quantité dans l’urine des
mâles. L’une de ces dernières
amines est connue comme
phéromone.
Liberles and Buck, Nature, 2006
Les ligands identifiés pour les TAARs suggèrent une fonction associée avec la
détection de signaux sociaux.
Quatre gènes humains codant pour des récepteurs fonctionnels de type V1r ont été mis en évidence.
On sait désormais que les récepteurs de type V2r ne requièrent pas nécessairement TRPC2.
Une neurogenèse permanente
La fin d’un dogme
•
NSE
BrdU
•
•
Neurofilament
GFAP
•
•
GABA
Substance P
Neurones et astrocytes formés à partir de
cellules indifférenciées du striatum de rat
adulte (Reynolds et Weiss, 1992)
•
1897: Schaper décrit des « cellules indifférentes »
(aujourd’hui, on emploie le terme de « cellules non
différenciées ») capables de se diviser et de se
différencier en neurones
1912: Allen observe des mitoses dans la zone sousventriculaire de rats adultes
1963:
Joseph
Altman
démontre
l’existence
concomitante d’une prolifération cellulaire, d’une
migration de neuroblastes et d’une néo-neurogenèse
dans le bulbe olfactif et l’hippocampe de rats et de
chats adultes
1977: Michael Kaplan et James Hinds observent en
microscopie électronique des neurones néo-formés
dans le bulbe et le gyrus denté
1984: John Paton et Fernando Nottebohm mettent en
évidence une neurogenèse permanente dans le centre
du chant chez les canaris
1992: deux laboratoires situés à deux extrémités de la
planète (Australie et Canada) publient indépendamment
un article scientifique décrivant la présence de cellules
souches dans le cerveau
La fin du mystère
Luskin M,
Restricted proliferation and
migration of postnatally
generated neurons derived
from the forebrain
subventricular zone.
Neuron. 1993
Division,
marquage
au BrdU
CKI,
blocage des
mitoses
Une migration contrôlée
Des chaines de jeunes neurones (A) sont entourées de
cellules gliales (bleu) qui forment des tubes. Des amas de
cellules prolifératives (C) sont associés aux chaines de
cellules A. Des cellules épendymaires (E) forment une
couche qui sépare la ZSV du Ventricule Latéral (VL). Les
cellules B génèrent les cellules C qui génèrent les cellules
A. BMP inhibe la neurogenèse et favorise la gliogenèse.
Noggin induit la neurogenèse en s’attachant à la BMP.
Alvarez-Buylla et Garcia-Verdugo, 2002
Cellules en migration (rouge) entourées de cellules gliales (bleu)
qui ont des caractéristiques d’astrocytes et sont en contact
avec des vaisseaux sanguins.
Pas de chaînes de migration chez l’homme,
Sanai et al, 2004
Les neuroblastes humains migrent vers le bulbe,
Curtis et al, 2007
Un flux sous le contrôle de
divers facteurs
Un flux sous le contrôle de
divers facteurs
Précurseurs neuronaux
-migratoires
-neurones GABAergiques
-neurones dopaminergiques
-(glie)
Cellules souches neurales
-auto-renouvelées
-multipotentes (neurones et glie)
Neurogenèse et prolactine
La grossesse stimule la
prolifération dans la ZSV
et la production d’interneurones
La prolactine a un effet similaire à la grossesse
Shingo et al, 2003
Ovarectomisées
Males et non ovarectomisées
Une neurogenèse diminuée dans la maladie de
Parkinson
Contrôle
Souris
La dénévartion DA réduit la prolifération dans la ZSV
La dénévartion DA réduit la prolifération des cellules
EGFr+
La lévodopa restaure le niveau de prolifération
OB
Dentate gyrus
Hoglinger et al, 2004
Homme
Nombre
réduit de
progéniteurs
dans la ZSV
chez des
patients
atteints de
la maladie
de
Parkinson
Une neurogenèse augmentée dans la maladie
de Huntington
Prolifération
accrue dans la
ZSV chez les
patients atteints
de la maladie
de Huntington
Plus la sévérité
de la maladie est
grande, plus la
prolifération
s’accroît
Les cellules néoformées adoptent
soit un phénotype neuronal
soit un phénotype
glial
PCNA
Curtis et al, 2003
Une neurogenèse augmentée dans la maladie
d’Alzheimer
Homme
Neurogenèse
accrue
dans
l’hippocampe
de patients
atteints de la
maladie
d’Alzheimer
trois mois
un an
Souris transgéniques APP
La prolifération est accrue dans la ZSV, y compris chez
des animaux vieux de un an
Augmentation du nombre de neurones néoformés (DCX)
Jin et al, 2004b
Jin et al,
2004a
Une neurogenèse modifiée par l’expérience
Maguire et al, PNAS, 2000
Une porte d’entrée
vers le cerveau
Une façon de contourner la barrière
hémato-encéphalique (1)
Les molécules de poids moléculaire important ou avec une polarité marquée ne
parviennent généralement pas à traverser la barrière hémato-encéphalique. Une
alternative est d’utiliser une voie directe, via les narines.
Illum, 2004
Une façon de contourner la barrière
hémato-encéphalique (2)
Les
neuropeptides
sont
des
neurotransmetteurs de gros poids
moléculaire. Ils ne traversent pas la
barrière
hémato-encéphalique
et
produisent des effets secondaires
lorsqu’ils
parviennent
dans
la
circulation sanguine.
Etude sur 36 sujets testés pendant 80
minutes. La concentration est maximale
30 minutes après le début de l’injection.
Cela représente une piste pour le
traitement
de
maladies
neurodégénératives:
maladie d’Alzheimer,
maladie de Parkinson…
Une fenêtre ouverte
sur le cerveau
Une fenêtre sur le cerveau
Pathologies cérébrales
•
Collecte des tissus sans délai
•
Pas de conservation longue dans un congélateur
•
Dossier médical du patient
•
Comparaison avec les membres de la parentèle
•
Possibilité d’étudier les vrais jumeaux
La muqueuse olfactive, un modèle
pour étudier les bases biologiques
des désordres mentaux (1)
Microarray and RT-PCR
Explant involved
cultures
Dysregulation of transcripts
in:
1. neurotransmission:
GABA
receptor
Increased
cell death
in et
transporter bipolar disorder patients
2. intra-cellular
signalisation:
RGS4,
Increased
mitosis
and cell
inhibin, PkCdeath in schizophrenic
patients
3. immune response: IL6, IL8, IL1b, IL2R
Back to normal with
dopaminergic agonists
La muqueuse olfactive, un modèle
pour étudier les bases biologiques
des désordres mentaux (2)
Maturation
Apoptose
Mecp2
Précurseurs
neuronaux
Contrôle
Ronnett et al., Ann. Neurol., 2003
Rett
Population étudiée : 30 enfants /condition;
âge moyen: 7 ans
L’utilisation du système olfactif a permis de:
•
définir la période d’action de MeCP2 au
cours du développement
•
de déterminer le rôle de MeCP2 dans le
fonctionnement des réseaux nerveux
Un réservoir de cellules pour la
clinique
Bulbe
olfactif
(cerveau)
Muqueuse
Olfactive
(nez)
Une neurogenèse permanente
Olfactory
bulb
(brain)
brain)
Olfactory
mucosa
(nose)
nose)
Nagahara, 1940
Olfactory
bulb
(brain)
brain)
Une neurogenèse permanente
OMP
Control epithelium
GAP43
Control epithelium
OMP
Lesioned epithelium
GAP43
Regenerated epithelium
Olfactory
mucosa
(nose)
nose)
Olfactory
bulb
(brain)
brain)
Des cellules propices à la
thérapie cellulaire
epithelium
lamina
propria
stem-like
cells
ensheathing
cells
Olfactory
mucosa
(nose)
nose)
Une découverte
espagnole
T. Blanes, 1898
A. De Lorenzo, 1957
A. Ramon-Cueto and M. Nieto-Sampedro, 1994
Olfactory
bulb
(brain)
brain)
Olfactory
mucosa
(nose)
nose)
Un type glial unique
Les cellules engainantes ont des caractéristiques communes aux cellules de
Schwann et aux astrocytes
z elles forment des gaines de myéline et favorisent la croissance axonale.
z elles résident dans le système nerveux central et périphérique et leur
migration n’est pas stoppée par d’autres cellules gliales.
Olfactory
bulb
(brain)
brain)
Un type glial unique
Olfactory
mucosa
(nose)
nose)
Réparation du tractus corticospinal par les
cellules engainantes
Li et al, Journal of Neuroscience 1998
Les cellules engainantes remyélinisent les
axones démyélinisés
Kato et al, Glia 2000
Récupération fonctionnelle chez des rats
paraplégiques après greffe de cellules
engainantes olfactives
A. Ramon Cueto et al. Neuron, 2000
De la greffe allogène à la greffe
autologue
neurones
β-tubuline
cellules engainantes
© Science et vie
p75NTR
Olfactory
bulb
(brain)
brain)
Olfactory
mucosa
(nose)
nose)
Un modèle d’animal paraplégique
Laminectomie T10
Transection avec micro ciseaux confirmée
en passant un scalpel sur les parties
ventrale et latérale de la moelle
Deux types de greffes
Immédiate ou différée
Trois groupes
Rats greffés avec des cellules olfactives
Rats greffés avec des cellules respiratoires
Rats greffés avec une matrice de collagène
Locomotion après transplantation
Lu, Féron et al, 2001
Locomotion après transplantation
Les cellules olfactives
stimulent la
récupération
La locomotion
s’améliore avec le
temps
Le bénéfice est perdu
après resection de la
moëlle au niveau
rostral
Marquage rétrograde des axones
Rostral
Caudal
Nucleus
Raphe magnus
Régénération axonale
Axones sérotoninergiques autour du site de greffe
Rostral
Cellules respiratoires
Cellules olfactives
Caudal
Régénération axonale
Site de greffe
Axones
dans la
zone de
greffe
Cellules
engainantes
dans la partie
caudale
Axones
dans la
zone de
greffe
Raphe
magnus
Nucleus
gigant.
Recouvrement de l’inhibition du réflexe H
Axone sensoriel
M
H
Axone moteur
Moelle épinière
Muscle
Electromyographe
Activité dans le
quatrième muscle
dorsal interosseux
en réponse à une
stimulation du nerf
latéral plantaire au
niveau de la
cheville
Locomotion après transplantation
différée
La locomotion
s’améliore avec le
temps
A 10 semaines
Lu, Feron et al, 2002, Brain
Régénération après
transplantation différée
Cellules du raphe
magnus marquées après
injection de Fluororuby
dans la partie caudale
de la greffe
Régénération après transplantation différée
Axones sérotoninergiques après transplantation différée
Rostral
Caudal
Cellules respiratoires
Cellules olfactives
Les cellules engainantes nasales peuvent
être localisées chez l’homme
superior
turbinate
b
septum
c
middle
turbinate
a
d
Les cellules engainantes humaines peuvent
être purifiées
a
b
Control
c
d
p75/GFAP
p75/S100
Zone
sousventriculaire
Bulbe
olfactif
Une approche
thérapeutique unique
Muqueuse
olfactive
Culture cellulaire
Pas de recours à du
tissu embryonnaire
Méthode non
invasive
Biopsie nasale
Autogreffe
Transplantation
Absence de rejet
immunitaire
Essai clinique de phase I
Une équipe de 14 personnes
Unité lésions médullaires: Tim Geraghty,
Sue Urquhart
Chirurgien ORL:
Chris Perry
Neurobiologistes:
Alan Mackay-Sim,
François Féron
Neurochirurgiens:
Paul Licina,
Adrian Nowitzke
Neurologues: Peter Silburn,
Graham Kerr
Kinésithérapeutes:
Carey Bayliss,
Louise Bassingthwaite
Psychologues: Curt Gray,
Tricia Fronek
Coordinatrice: Julie Cochrane
Essai clinique de phase I
Trois patients greffés,
Trois contrôles
Critères d’inclusion
Age: 18-65 ans
Lésion complète
Traumatisme: entre T4 et T10
Délai post-traumatisme: 6-36 mois
Capacité à surmonter l’épreuve
Critères de non exclusion
Anosmie
Polypes nasaux
Désordre mental
Autres maladies invalidantes
La toute première
auto-greffe
Trois ans de préparation,
Trois comités d’éthique
Une Fondation, 500 000 dollars
12 à 28 millions cellules, 160 sites d’injection
Princess Alexandra Hospital, Brisbane, 24 Juin 2002
Tests pré- et post-opératoires
tous les 6 mois, pendant 3 ans,
en simple aveugle
Douleur
Infections
Pulmonaires
Vessie
Formation de tumeurs
IRM
Perte de l’olfaction
Test de reconnaissance des odeurs
Mesure de la récupération motrice et
sensorielle
Test
ASIA
Mesure de la récupération motrice et
sensorielle
Test
FIMS
Mesure de la récupération motrice et
sensorielle
Potentiels évoqués somato-sensoriels
Potentiels moteurs évoqués par stimulation
magnétique
Bilan, un an après la greffe
Patient 1
Patient 2
Patient 3
Juillet 2007, fin de l’essai
Neural Injury Research Unit (Sydney)
Jike Lu, Phil Waite, Stephen Ho
Fourth Military Medical
University (Xi’an, China)
Gong Ju, Swim Hu
Princess Alexandra
Hospital (Brisbane)
Christopher Perry,
Tim Geraghty,
Sue Urquhart
Geoff Askin,
Paul Licina,
Julie Cochrane
Centre for Molecular
Neurobiology
(Brisbane)
Ivan Bianco,
Alan Mackay-Sim