1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Itraconazole Teva
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RCP 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Itraconazole Teva 100 mg gélules. 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Itraconazole Teva contient 100 mg d’itraconazole par gélule. Excipient à effet notoire : ce médicament contient 195 mg de sucrose par gélule. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Gélules opaques rouges pour voie orale. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Itraconazole Teva est indiqué pour le traitement des infections mycosiques suivantes : candidose vulvovaginale, pityriasis versicolor, dermatomycoses, kératite mycosique, candidose buccale et onychomycose. Aspergillose et candidose systémiques, cryptococcose (y compris la méningite à cryptocoques), histoplasmose, sporotrichose, paracoccidioïdomycose, blastomycose et pénicilliose. Traitement d’entretien pour prévenir les récidives d’infections mycosiques chez les patients atteints du SIDA. Prophylaxie des infections mycosiques chez les patients immunodéprimés ayant une neutropénie. 4.2 Posologie et mode d’administration Adultes : - Candidose vulvovaginale : 2 gélules (200 mg) le matin et 2 gélules (200 mg) le soir, pendant 1 jour. Pityriasis versicolor : 2 gélules (200 mg) une fois par jour, pendant 7 jours. Tinea corporis, tinea cruris : 2 gélules (200 mg) une fois par jour, pendant 7 jours. Tinea pedis, tinea manus : 2 gélules (200 mg) deux fois par jour, pendant 7 jours. Candidose buccale : 1 gélule (100 mg) une fois par jour, pendant 15 jours. Kératite mycosique : 2 gélules (200 mg) une fois par jour, pendant 21 jours. Les traitements de plus d’un mois sont à déconseiller car les données ne sont pas encore suffisantes à ce sujet. Il est essentiel de prendre Itraconazole Teva juste après le repas afin d’assurer une résorption maximale. __________________________________________________________________________________________________ 1/16 RCP - Onychomycose : se traite par thérapie pulsée. Un cycle de traitement consiste en la prise de 2 gélules, 2 fois par jour pendant 1 semaine, toujours suivie d’une période de 3 semaines sans médicament. Deux cycles de traitement sont indiqués en cas d’infections mycosiques des ongles des doigts ; trois cycles de traitement sont indiqués en cas d’infections des ongles des orteils. La réponse clinique apparaît lorsque l’ongle repousse, après l’arrêt du traitement. Tableau : THERAPIE PULSEE Lieu l’infection de Semaines 1 Ongles des Cycle orteils, avec ou 1 sans atteinte des ongles des doigts Ongles des Cycle 1 doigts uniquement 2 3 4 Semaine sans Itraconazole Teva 5 Cycle 2 Semaine sans Itraconazole Teva Cycle 2 6 7 Semaine sans Itraconazole Teva 8 9 Cycle 3 L’élimination d’Itraconazole Teva à partir de la peau et des ongles est plus lente qu’à partir du plasma. La réponse optimale clinique et mycologique s’obtient 2 à 4 semaines après l’arrêt du traitement des infections cutanées et 6 à 9 mois après l’arrêt du traitement des infections des ongles. - Mycoses systémiques : Indicatio n Dose Aspergillose 200 mg 1 x par jour Candidose 100 à 200 mg 1 x par jour Cryptococcose (sauf 200 mg méningite à 1 x par jour cryptocoques) Méningite à cryptocoques 200 mg 2 x par jour Histoplasmose 200 mg 1 à 2 x par jour Sporotrichose 100 mg 1 x par jour Durée moyenne Remarques du traitement 2 à 5 mois Augmentation de la dose à 200 mg, 2 x par jour en cas d’infection invasive ou disséminée 3 semaines à Augmentation de la dose à 7 mois 200 mg, 2 x par jour en cas d’infection invasive ou disséminée 2 mois à 1 an 2 mois à 1 an 8 mois 3 mois __________________________________________________________________________________________________ 2/16 RCP Paracoccidioïdomycose Chromomycose Blastomycose Pénicilliose Traitement d’entretien chez les patients atteints du SIDA Prophylaxie en cas de neutropénie 100 mg 6 mois 1 x par jour 100 à 200 mg 6 mois 1 x par jour 100 mg, 1 x par jour 6 mois 200 mg, 2 x par jour 200 mg 2 x par jour 200 mg 1 x par jour 200 mg 1 x par jour Chez les patients atteints du SIDA et chez les patients ayant une neutropénie, l’absorption réduite peut donner lieu à des taux faibles d’itraconazole et à une activité réduite. Dans ces cas, il est nécessaire de surveiller les taux sanguins. Si nécessaire, la dose peut être augmentée à 200 mg, 2 x par jour. Population pédiatrique : les données cliniques sont limitées chez les enfants. Il est donc conseillé de n’administrer l’itraconazole aux patients de ce groupe que si les éventuels bénéfices sont supérieurs aux risques potentiels. Patients atteints d’insuffisance hépatique Les données disponibles sont limitées concernant l’utilisation d’itraconazole chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. L’administration aux patients de ce groupe doit donc s’effectuer avec la prudence nécessaire (voir rubrique 5.2). Patients atteints d’insuffisance rénale Les données disponibles sont limitées concernant l’utilisation d’itraconazole par voie orale chez les patients atteints d’insuffisance rénale. L’administration aux patients de ce groupe doit donc s’effectuer avec la prudence nécessaire. Mode d’administration Prendre Itraconazole Teva gélules par voie orale, juste après un repas complet. Avaler les gélules entières. 4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Chez la femme enceinte, Itraconazole Teva ne peut être administré que dans les situations potentiellement fatales, et à condition que les bénéfices potentiels soient supérieurs aux éventuels __________________________________________________________________________________________________ 3/16 RCP effets délétères pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer qui utilisent Itraconazole Teva doivent prendre des mesures contraceptives adéquates jusqu’à la période menstruelle suivant l’arrêt du traitement par Itraconazole Teva. L’administration concomitante des médicaments suivants est contre-indiquée avec l’itraconazole (voir également 4.5) : substrats métabolisés par le CYP3A4 tels que la terfénadine, la mizolastine, le cisapride, le dofétilide, la quinidine, le pimozide, la nisoldipine, l’astémizole, le bépridil, le lévacétylméthadol (lévométhadyl) et le sertindole. L’administration concomitante de ces médicaments avec Itraconazole Teva peut induire une augmentation des concentrations plasmatiques de ces substrats, ce qui peut provoquer un allongement de l'intervalle QT et, dans de rares cas, la survenue de « torsades de pointes ». inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 tels que la simvastatine, l’atorvastatine et la lovastatine. triazolam et midazolam administrés par voie orale. alcaloïdes de l’ergot tels que la dihydroergotamine, l’ergométrine (ergonovine), l’ergotamine et la méthylergométrine (méthylergonovine). élétriptan. nisoldipine. Itraconazole Teva ne peut pas être administré aux patients ayant des signes de dysfonction ventriculaire tels que la présence ou des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, sauf pour le traitement des infections potentiellement fatales ou d’autres infections graves (voir rubrique 4.4). Itraconazole Teva est principalement métabolisé dans le foie. Il est donc conseillé de ne pas administrer ce médicament aux patients ayant une maladie hépatique connue ni aux personnes ayant déjà présenté des réactions toxiques au niveau du foie suite à l’administration d’autres médicaments (voir rubrique 4.4). 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Hypersensibilité croisée Il n’existe aucune donnée connue concernant l’existence d’une hypersensibilité croisée entre l’itraconazole et d’autres antimycosiques azolés. La prudence est de rigueur lorsqu’on prescrit Itraconazole Teva à des patients présentant une hypersensibilité à d’autres azolés. Effets cardiaques - Au cours d’une étude réalisée chez des volontaires sains avec de l’itraconazole par voie IV, une diminution asymptomatique et temporaire de la fraction d’éjection du ventricule gauche a été observée ; cet effet se résolvait avant la prochaine perfusion. On ignore la signification clinique de ces résultats pour la forme orale. - On a constaté que l’itraconazole exerce un effet inotrope négatif et il été associé à des cas d’insuffisance cardiaque congestive. Les cas spontanément rapportés d’insuffisance cardiaque étaient plus fréquents parmi les patients prenant une dose quotidienne totale de 400 mg que chez ceux prenant des posologies plus faibles, ce qui laisse suspecter que le risque d’insuffisance cardiaque peut augmenter avec la dose quotidienne totale d’itraconazole. __________________________________________________________________________________________________ 4/16 RCP - Ne pas utiliser Itraconazole Teva chez les patients ayant une insuffisance cardiaque congestive ni chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, sauf si les bénéfices du traitement sont clairement supérieurs aux risques encourus. L’évaluation individuelle du rapport risques/bénéfices doit tenir compte de facteurs tels que la gravité de l’indication, la dose et la durée du traitement ainsi que des facteurs de risque individuels d’insuffisance cardiaque congestive. Ces facteurs de risque sont, entre autres : maladie cardiaque telle qu’une cardiopathie ischémique et une pathologique cardiaque valvulaire, pneumopathie sévère telle qu’une BPCO, insuffisance rénale et autres affections œdémateuses. Informer ces patients concernant les signes et les symptômes de l’insuffisance cardiaque congestive, les traiter avec prudence et les surveiller pendant le traitement afin de détecter les signes et les symptômes d’insuffisance cardiaque congestive ; si ces signes ou symptômes surviennent pendant le traitement, arrêter le traitement par Itraconazole Teva. - Les antagonistes du calcium peuvent exercer des effets inotropes négatifs pouvant s’additionner à ceux de l’itraconazole. De plus, l’itraconazole peut inhiber le métabolisme des antagonistes du calcium. La prudence est donc de rigueur en cas d'administration concomitante d’itraconazole et d’antagonistes du calcium, vu le risque accru d’insuffisance cardiaque congestive (voir rubrique 4.5). Interactions possibles - Itraconazole Teva peut présenter des interactions cliniquement significatives avec d’autres médicaments (voir rubrique 4.5). - Ne pas utiliser Itraconazole Teva dans les 2 semaines suivant l’arrêt d’un traitement par des substances inductrices du CYP3A4 (rifampicine, rifabutine, phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, Hypericum perforatum (millepertuis)). L’utilisation d’itraconazole avec ces médicaments peut provoquer des concentrations trop faibles d’itraconazole et mener à l’échec du traitement. Diminution de l’acidité gastrique - Étant donné que la biodisponibilité de l’itraconazole est influencée par l’acidité gastrique, les médicaments antiacides (p. ex. hydroxyde d’aluminium) peuvent être administrés au moins 2 heures après la prise d’Itraconazole Teva. Chez les patients ayant une achlorhydrie tels que certains patients atteints du SIDA, les patients traités par des inhibiteurs de la sécrétion d’acide gastrique (p. ex. antagonistes H2, inhibiteurs de la pompe à protons) et les patients atteints d’anémie pernicieuse, il est recommandé d’administrer Itraconazole Teva avec du coca. Utilisation chez les enfants - Vu que les données sont limitées concernant l’utilisation d’Itraconazole Teva chez les enfants, Itraconazole Teva ne peut pas être utilisé chez ces patients, sauf si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques potentiels. Utilisation chez les patients âgés - Les données sont limitées concernant l’utilisation d’itraconazole chez les patients âgés. L’itraconazole ne peut donc être utilisé chez ces patients que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques potentiels. __________________________________________________________________________________________________ 5/16 RCP Effets hépatiques - Chez les patients recevant un traitement continu pendant plus de 1 mois, il est conseillé de contrôler les taux d’enzymes hépatiques. Ce contrôle doit s’effectuer immédiatement si, pendant le traitement, le patient présente des symptômes tels qu’une anorexie, des nausées, des vomissements, une fatigue, une douleur abdominale ou des urines foncées. Arrêter le traitement si les valeurs sont anormales. - De très rares cas d’hépatotoxicité grave, y compris certains cas d’insuffisance hépatique aiguë fatale, sont survenus au cours de l’utilisation d’Itraconazole Teva. La plupart de ces cas concernaient des patients ayant une maladie hépatique préexistante, traités pour des indications systémiques, présentant d’autres affections graves et/ou prenant d’autres médicaments hépatotoxiques. Dans quelques cas, les patients ne présentaient aucune affection hépatique préalable. Certains de ces cas ont été observés pendant le premier mois du traitement, dont certains durant la première semaine. Envisager une surveillance de la fonction hépatique chez les patients traités par Itraconazole Teva. Dire aux patients qu’ils doivent rapporter immédiatement à leur médecin tout signe et symptôme évocateur d’une hépatite, c.-à-d. une anorexie, des nausées, des vomissements, une fatigue, une douleur abdominale ou des urines foncées. Chez ces patients, arrêter immédiatement le traitement et réaliser des tests de fonction hépatique. Chez les patients présentant une augmentation des taux sériques d’enzymes hépatiques ou une maladie hépatique active, ou ayant eu des problèmes de toxicité hépatique avec d’autres médicaments, le traitement ne peut pas être instauré sauf si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques d’atteinte hépatique. Dans ces cas, les taux d’enzymes hépatiques doivent être surveillés. Insuffisance hépatique - L’itraconazole est principalement métabolisé dans le foie. Chez les patients cirrhotiques, la demivie de l’itraconazole est un peu allongée. Après une administration orale, la biodisponibilité peut être réduite chez ces patients. L’administration d’Itraconazole Teva doit s’effectuer avec prudence chez ces patients (voir rubrique 5.2). Il est conseillé d’adapter éventuellement la dose en fonction des taux plasmatiques. Neuropathie - En cas de survenue d’une neuropathie pouvant être attribuée à Itraconazole Teva, interrompre le traitement. Insuffisance rénale - Après une administration orale, la biodisponibilité de l’itraconazole peut être réduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale. L’administration d’Itraconazole Teva doit donc s’effectuer avec prudence. Il est conseillé de contrôler les taux plasmatiques et d’adapter éventuellement la dose. Itraconazole Teva ne s’élimine pas par dialyse. Perte d’audition - Une perte d’audition transitoire ou permanente a été mentionnée chez des patients ayant été traités par itraconazole. Plusieurs de ces cas concernaient l’administration concomitante de quinidine, qui constitue une contre-indication (voir rubriques 4.3 et 4.5). La perte d’audition disparaît généralement à l’arrêt du traitement, mais peut persister chez certains patients. __________________________________________________________________________________________________ 6/16 RCP Patients immunodéprimés - Chez certains patients immunodéprimés (patients atteints de neutropénie ou du SIDA, ou patients transplantés), la biodisponibilité orale de l’itraconazole peut être réduite. Patients ayant des infections fongiques systémiques pouvant s’avérer immédiatement fatales - En raison de leurs propriétés pharmacocinétiques, l’utilisation des gélules d’Itraconazole Teva est déconseillée pour le traitement des patients ayant des infections fongiques systémiques pouvant s’avérer immédiatement fatales. Patients atteints du SIDA - Chez les patients atteints du SIDA ayant reçu un traitement pour une infection fongique systémique telle qu’une sporotrichose, une blastomycose, une histoplasmose ou une cryptococcose (méningée et non méningée) et qui présentent un risque de rechute, le médecin traitant doit envisager un traitement d’entretien. Intolérance aux hydrates de carbone - Ce médicament contient 195 mg de sucrose par gélule : les patients ayant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou d’insuffisance en sucrase/isomaltase, ne peuvent pas prendre ce médicament. Résistance croisée - En cas de candidose systémique, si l’on suspecte la présence de souches Candida résistantes au fluconazole, partir du principe qu’elles pourraient ne pas être sensibles à l’itraconazole et tester leur sensibilité avant de débuter le traitement par itraconazole. 4.5 4.5.1 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Médicaments influençant l’absorption de l’itraconazole Les médicaments réduisant l’acidité gastrique altèrent l’absorption de l’itraconazole (voir rubrique 4.4). 4.5.2 Médicaments modifiant le métabolisme de l’itraconazole L’itraconazole est principalement métabolisé par le cytochrome P450 3A4. Des études d’interactions ont été réalisées avec la rifampicine, la rifabutine et la phénytoïne. Etant donné qu’au cours de ces études, la biodisponibilité de l’itraconazole et de l’hydroxy-itraconazole diminuait de manière telle que leur efficacité pouvait en être réduite, l’association d’itraconazole avec ces inducteurs enzymatiques puissants est déconseillée. On ne dispose d’aucun résultat d’études réalisées avec d’autres inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, le phénobarbital, le millepertuis (Hypericum perforatum) et l’isoniazide, mais on peut s’attendre à un effet similaire. Étant donné que l’itraconazole est principalement métabolisé par le CYP3A4, les inhibiteurs puissants de cette enzyme, tels que le ritonavir, l’indinavir, la clarithromycine et l’érythromycine, peuvent augmenter la biodisponibilité de l’itraconazole. 4.5.3 Effet de l’itraconazole sur le métabolisme d’autres médicaments __________________________________________________________________________________________________ 7/16 RCP 4.5.3.1 L’itraconazole peut inhiber le métabolisme des médicaments métabolisés par les enzymes de la famille du CYP3A. Cela peut donner lieu à un renforcement et/ou à un prolongement de leur action ainsi que de leurs effets secondaires. Si l’on utilise simultanément un autre médicament, consulter la notice de ce médicament afin d’obtenir des informations concernant sa métabolisation. Après l’arrêt du traitement, les taux plasmatiques d’itraconazole diminuent progressivement, en fonction de la dose et de la durée du traitement (voir rubrique 5.2). En tenir compte si l’on utilise d’autres médicaments sur lesquels l’itraconazole exerce un effet inhibiteur. Exemples : Médicaments ne pouvant pas être utilisés pendant le traitement par itraconazole : - - astémizole, bépridil, cisapride, dofétilide, lévacétylméthadol (lévométhadyl), mizolastine, pimozide, quinidine, sertindole, nisoldipine et terfénadine. L’administration concomitante de ces médicaments peut induire une augmentation des concentrations plasmatiques de ces substrats, ce qui peut causer un allongement de l'intervalle QT et de rares cas de torsades de pointes. inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 tels que la simvastatine, l’atorvastatine et la lovastatine (voir rubrique 4.3). triazolam et midazolam par voie orale alcaloïdes de l’ergot tels que la dihydroergotamine, l’ergométrine (ergonovine), l’ergotamine et la méthylergométrine (méthylergonovine). élétriptan nisoldipine la prudence est de rigueur en cas d’administration concomitante d’itraconazole avec des antagonistes du calcium vu le risque accru d’insuffisance cardiaque congestive. En plus des éventuelles interactions pharmacocinétiques au niveau de l’enzyme métabolique CYP3A4, les antagonistes du calcium peuvent exercer des effets inotropes négatifs pouvant s’additionner à ceux de l’itraconazole Médicaments dont les taux plasmatiques, l’effet et les effets indésirables doivent être surveillés. La posologie doit éventuellement être réduite en cas d'administration concomitante avec l’itraconazole : - anticoagulants oraux inhibiteurs de la protéase du VIH tels que le ritonavir, l’indinavir et le saquinavir certains médicaments anti-tumoraux tels que les alcaloïdes de la pervenche, le busulfan, le docétaxel et le trimétrexate antagonistes du calcium métabolisés par le CYP3A4 tels que les dihydropyridines et le vérapamil certains immunosuppresseurs : ciclosporine, tacrolimus et rapamycine (également appelée « sirolimus ») certains corticostéroïdes tels que le budésonide, la dexaméthasone, la fluticasone et la méthylprednisolone digoxine (par inhibition de la glycoprotéine P) autres : carbamazépine, buspirone, alfentanil, alprazolam, brotizolam, midazolam par voie IV, rifabitune et méthylprednisolone, ébastine, réboxétine, cilostazole, disopyramide, fentanyl, halofantrine, répaglinide. 4.5.3.2 Aucune interaction n’a été observée avec l’AZT (zidovudine) et la fluvastatine. Aucun effet __________________________________________________________________________________________________ 8/16 RCP inducteur de l’itraconazole sur le métabolisme de l’éthinylestradiol et de la noréthistérone n’a été observé. 4.5.4 Effet sur la liaison aux protéines plasmatiques Des études in vitro ont démontré qu’il n’existe aucune interaction au niveau de la liaison aux protéines plasmatiques entre l’itraconazole et l’imipramine, le propranolol, le diazépam, le tolbutamide, la cimétidine, l’indométacine et la sulfaméthazine. 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Femmes en âge d’avoir des enfants Les femmes en âge d’avoir des enfants prenant de l’itraconazole doivent utiliser des méthodes contraceptives. Une contraception efficace doit se poursuivre jusqu’à la période menstruelle suivant la fin du traitement par itraconazole. Grossesse Ne pas utiliser Itraconazole Teva pendant la grossesse sauf dans les situations potentiellement fatales où les bénéfices potentiels pour la mère sont supérieurs aux risques éventuels pour le fœtus (voir rubrique 4.3). Pour le traitement d’un seul jour, aucune mesure contraceptive n’est nécessaire si la femme n’est pas enceinte. Un test de grossesse négatif réalisé sur un échantillon d’urine matinale suffit à lever le doute (sensibilité du test : 50 U/I ; tests disponibles dans nos régions). Au cours d’études animales, Itraconazole Teva s’est révélé non mutagène mais a néanmoins exercé des effets toxiques sur les fonctions de reproduction. Il existe des données limitées sur l'utilisation d’itraconazole chez la femme enceinte. Après la commercialisation du médicament, des cas d’anomalies congénitales ont été rapportés. Ces cas incluaient des malformations squelettiques, génito-urinaires, cardiovasculaires et ophtalmiques ainsi que des anomalies chromosomiques et des malformations multiples. Aucun lien causal n’a été établi avec le traitement par itraconazole. Les données épidémiologiques concernant l’exposition à l’itraconazole pendant le premier trimestre de la grossesse – la plupart des patientes ont reçu un traitement à court terme pour une candidose vulvovaginale – n’ont révélé aucun risque accru de malformations par rapport à un groupe témoin n’ayant pas été exposé à ces tératogènes connus. Allaitement De très faibles quantités d’itraconazole sont excrétées dans le lait maternel. Chez les femmes qui allaitent, les bénéfices escomptés du traitement par Itraconazole Teva doivent donc être évalués par rapport aux risques potentiels. En cas de doute, la patiente ne peut pas allaiter. Fertilité Aucune donnée n’est disponible chez l’être humain (hommes/femmes). __________________________________________________________________________________________________ 9/16 RCP 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Tenir compte du fait que des étourdissements, des troubles visuels et une perte d’audition peuvent survenir. 4.8 Effets indésirables Les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été mentionnés au cours d’études cliniques réalisées avec des gélules d’itraconazole et/ou spontanément rapportés après la commercialisation de toutes les formulations d’itraconazole. Au cours d’études cliniques incluant 2 104 patients traités par itraconazole en raison de dermatomycoses ou d’onychomycoses, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient d’origine gastrointestinale, dermatologique et hépatique. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés par fréquence, selon la convention suivante : Très fréquent (≥ 1/10) Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) Très rare (< 1/10 000) Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) Affections hématologiques et du système lymphatique Rare : leucopénie Fréquence indéterminée : neutropénie, thrombocytopénie Affections du système immunitaire Peu fréquent : hypersensibilité Fréquence indéterminée : réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde, œdème angioneurotique, maladie sérique Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquence indéterminée : hypokaliémie, hypertriglycéridémie Affections du système nerveux Peu fréquent : céphalées, étourdissements, paresthésies Rare : hypoesthésie Fréquence indéterminée : neuropathie périphérique Affections oculaires Rare : troubles de la vision Fréquence indéterminée : vision trouble, diplopie __________________________________________________________________________________________________ 10/16 RCP Affections de l'oreille et du labyrinthe Rare : acouphènes Fréquence indéterminée : perte d’audition transitoire ou permanente Affections cardiaques Fréquence indéterminée : insuffisance cardiaque congestive Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très rare : dyspnée Fréquence indéterminée : œdème pulmonaire Affections gastro-intestinales Fréquent : douleur abdominale, nausées Peu fréquent : vomissements, dysgueusie, flatulence, dyspepsie, nausées, diarrhée et constipation Rare : pancréatite Affections hépatobiliaires Peu fréquent : hyperbilirubinémie, élévation des taux d’ALT et d’AST, Rare : élévation des taux d’enzymes hépatiques Fréquence indéterminée : insuffisance hépatique aiguë, hépatite, toxicité hépatique Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent : éruption cutanée Peu fréquent : urticaire, alopécie, prurit Très rare : pustulose exanthémateuse généralisée aiguë Fréquence indéterminée : nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, dermatite exfoliative, vascularite leucocytoclasique, photosensibilité Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquence indéterminée : myalgies, arthralgies Affections du rein et des voies urinaires Rare : pollakiurie Fréquence indéterminée : incontinence Affections des organes de reproduction et du sein Peu fréquent : troubles menstruels Fréquence indéterminée : dysfonction érectile Troubles généraux et anomalies au site d'administration Peu fréquent : œdème Rare : fièvre Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de __________________________________________________________________________________________________ 11/16 RCP santé déclarent tout effet indésirable suspecté via l’Agence fédérale des médicaments et des produits de santé – Division Vigilance – EUROSTATION II – Place Victor Horta, 40/ 40 – B-1060 Bruxelles – Site internet : www.afmps.be – e-mail : [email protected]. 4.9 Surdosage On ne dispose d’aucune donnée à ce sujet. En cas de surdosage accidentel, il est recommandé de prendre les mesures générales de soutien. Pendant la première heure suivant l’ingestion, on peut réaliser un lavage gastrique. On peut éventuellement administrer du charbon actif. L’hémodialyse ne permet pas d’éliminer l’itraconazole. Il n’existe aucun antidote spécifique. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Antimycotiques à usage systémique, dérivés triazolés. Code ATC : J02AC02. L’antimycosique synthétique à large spectre Itraconazole Teva est un dérivé triazolé. Des études réalisées in vitro ont démontré qu’il inhibe la synthèse de l’ergostérol dans la membrane cellulaire des champignons et des levures. L’ergostérol étant un constituant vital de ces membranes cellulaires, l’inhibition de sa synthèse conduit à un effet antifongique. Les concentrations critiques pour l’itraconazole n’ont été établies que pour les espèces Candida en cas d'infections fongiques superficielles (les concentrations critiques CLSI M27-A2 n’ont pas été établies selon la méthodologie EUCAST). Les concentrations critiques CLSI sont les suivantes : sensible ≤ 0,125 ; sensible, dépendant de la dose 0,25-0,5 ; résistant ≥ 1 µg/ml. Les concentrations critiques interprétatives n’ont pas été déterminées pour les champignons filamenteux. Des études réalisées in vitro démontrent que l’itraconazole inhibe la croissance d’un large spectre de champignons nuisibles pour l’être humain à des concentrations habituelles ≤ 1 µg/ml. Itraconazole Teva est actif contre les infections causées par les dermatophytes (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), les levures (Cryptococcus neoformans, Candida spp. y compris Candida albicans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis,Coccidiodes immitis, Pseudallescheria boydii, Penicillium marneffei et divers autres levures et champignons. Candida krusei, Candida glabrata et Candida tropicalis sont généralement les espèces Candida les moins sensibles. Certains isolats présentent une résistance nette à l’itraconazole en milieu in vitro. Les principales espèces de champignons qui ne sont pas inhibées par l’itraconazole sont Zygomycetes (p. ex. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. et Absidia spp., Fusarium spp., Scedosporium spp. et Scopulariopsis spp.). La résistance aux dérivés azolés semble se développe lentement et résulte souvent d’un certain nombre de mutations génétiques. Les mécanismes décrits sont une surexpression du gène ERG11, le gène codant pour la 14a-déméthylase (l’enzyme cible), des mutations ponctuelles du gène ERG11 donnant lieu __________________________________________________________________________________________________ 12/16 RCP à une réduction de l’affinité de l’enzyme cible et/ou une surexpression du transporteur médicamenteux, ce qui donne lieu à une augmentation de l’efflux d’itraconazole. Une résistance croisée entre les substances appartenant à la classe des azolés a été observée au sein des espèces Candida. Néanmoins, la résistance à l’une des substances faisant partie de la classe ne confère pas nécessairement une résistance aux autres azolés. L’existence de souches d’Aspergillus fumigatus résistantes à l’itraconazole a été rapportée. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Les propriétés pharmacocinétique de l’itraconazole ont été étudiées chez des sujets sains, dans des populations particulières et chez des patients, tant en administration unique que répétée. En général, l’itraconazole est bien absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans les 2 à 5 heures suivant l’administration orale. L’itraconazole subit un important métabolisme hépatique menant à la formation de nombreux métabolites. Le métabolite principal est l’hydroxy-itraconazole, dont les concentrations plasmatiques sont deux fois plus élevées que les concentrations de la molécule sous forme inchangée. La demi-vie de l’itraconazole est de 17 heures après une administration unique et augmente à 34-42 heures en cas d’administration répétée. La pharmacocinétique de l’itraconazole est non linéaire. Par conséquent, la substance active s’accumule dans le plasma en cas d’administration répétée. Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes endéans 15 jours, avec des valeurs de C max de 0,5 µg/ml après l’administration de 100 mg d’itraconazole une fois par jour, de 1,1 µg/ml après l’administration de 200 mg une fois par jour et de 2,0 µg/ml après l’administration de 200 mg deux fois par jour. Dès l’arrêt du traitement, les concentrations plasmatiques d’itraconazole diminuent dans les 7 jours presque en-dessous du seuil de détection. En raison du caractère saturable de la métabolisation hépatique, la clairance de l’itraconazole diminue en cas d’administration de doses plus élevées. L’itraconazole s’élimine par voie urinaire (~ 35 %) et fécale (~ 54 %), sous la forme de métabolites inactifs. Absorption Après une administration orale, l’itraconazole est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales de la substance sous forme inchangée sont atteintes dans les 2 à 5 heures suivant l’administration orale. La biodisponibilité absolue observée de l’itraconazole est d’environ 55 %. La biodisponibilité orale est maximale si l’on prend les gélules immédiatement après le repas. Distribution La majeure partie de l’itraconazole présent dans le plasma se lie aux protéines plasmatiques (99,8 %), l’albumine étant le principal composé de liaison (taux de liaison de 99,6 % pour le métabolite hydroxy). L’itraconazole présente également une nette affinité pour les lipides. Seulement 0,2 % de l’itraconazole est présent dans le plasma sous forme libre. L’itraconazole a un volume de distribution élevé dans l’organisme (> 700 l), ce qui indique une distribution importante dans les tissus. Les concentrations dans les poumons, les reins, le foie, le squelette, l’estomac, la rate et les muscles sont 2 à 3 fois plus élevés par rapport aux concentrations plasmatiques correspondantes. Le rapport cerveau/plasma est d’environ 1. Les concentrations d’itraconazole dans les tissus kératinisés, principalement au niveau de la peau, sont jusqu’à 4 fois plus élevées que dans le plasma. Biotransformation L’itraconazole subit un métabolisme important au niveau du foie, menant à la formation de nombreux métabolites. Le métabolite principal est l’hydroxy-itraconazole, qui présente une activité antifongique in vitro comparable à celle de l’itraconazole. Les concentrations plasmatiques de ce métabolite hydroxy sont environ deux fois plus élevées que celles de l’itraconazole. Comme on l’a démontré au cours d’études in vitro, le CYP3A4 est la principale enzyme intervenant dans le métabolisme de l’itraconazole. Elimination L’itraconazole s’élimine en une semaine sous la forme de métabolites inactifs, par voie urinaire (35 %) et par voie fécale (54 %). Seulement moins de 0,03 % est excrété par voie rénale sous forme inchangée, tandis que l’excrétion fécale du médicament inchangé varie entre 3 et 18 % de la dose. Étant donné que la redistribution à partir des tissus kératinisés est négligeable, l’élimination d’itraconazole de ces tissus est secondaire à la régénération épidermique. Contrairement à ce qui se passe dans le plasma, les __________________________________________________________________________________________________ 13/16 RCP concentrations dans la peau se maintiennent pendant les 2 à 4 semaines suivant l’arrêt d’un traitement de 4 semaines. Dans la kératine des ongles (où l’itraconazole est détectable après 1 semaine de traitement), les concentrations d’itraconazole se maintiennent pendant au moins les 6 mois suivant l’arrêt d’un traitement de 3 mois. Populations particulières Insuffisance hépatique L’itraconazole est principalement métabolisé dans le foie. Une seule dose orale (une gélule de 100 mg) a été administrée à 12 patients atteints de cirrhose hépatique et à 6 sujets sains ; les valeurs de Cmax, d’ASC et de demi-vie terminale de l’itraconazole ont été mesurées et comparées entre les groupes. La C max moyenne était significativement réduite (de 47 %) chez les patients atteints de cirrhose. La demi-vie moyenne d’élimination était allongée par rapport aux personnes sans insuffisance hépatique (respectivement 37 contre 16 heures). L’exposition totale à l’itraconazole, estimée sur base de l’ASC, était comparable chez les patients atteints de cirrhose et les sujets sains. On ne connaît aucune donnée concernant le traitement à long terme par itraconazole chez des patients atteints de cirrhose (voir rubriques 4.2 et 4.4). Insuffisance rénale Il n’existe pratiquement aucune donnée concernant l’utilisation d’itraconazole chez des patients atteints d’insuffisance rénale. L’administration d’itraconazole doit s’effectuer avec la prudence nécessaire chez ces patients. 5.3 Données de sécurité préclinique L’itraconazole a été évalué au cours d’une batterie standard de tests de sécurité non cliniques. Des études de toxicité aiguë réalisées avec l’itraconazole chez la souris, le rat, le hamster et le chien ont démontré une large marge de sécurité. Des études de toxicité orale (sub)chronique réalisées chez le rat et le chien ont révélé l’existence de divers organes-cibles ou tissus-cibles : corticosurrénale, foie et système phagocytaire mononucléaire ainsi que des troubles du métabolisme des lipides se manifestant par la présence de cellules xanthomateuses dans divers organes. Aux doses élevées, l’examen histologique de la corticosurrénale a révélé un œdème réversible s’accompagnant d’une hypertrophie cellulaire au niveau des zones réticulée et fasciculée, parfois associé à un amincissement de la zone glomérulaire. Des modifications hépatiques réversibles ont été observées en cas d'administration de doses élevées. De légères modifications ont été observées dans les cellules sinusoïdales ainsi qu’une vacuolisation des hépatocytes, ce qui indique une dysfonction cellulaire, mais sans hépatite visible ni nécrose hépatocellulaire. Les modifications histologiques du système phagocytaire mononucléaire se caractérisaient principalement par des macrophages présentant un matériel protéique plus important dans différents tissus parenchymateux. Aucun élément n’indique que l’itraconazole puisse être mutagène. Chez le rat ou la souris, l’itraconazole n’était pas initialement carcinogène. Chez des rats mâles, une incidence accrue de sarcomes des tissus mous a néanmoins été observée et a été attribuée à l’augmentation des réactions inflammatoires chroniques non néoplasiques du tissu conjonctif, suite à __________________________________________________________________________________________________ 14/16 RCP l’élévation des concentrations de cholestérol et à la cholestérolose du tissu conjonctif. Aucune donnée n’indique un effet primaire sur la fertilité en cas de traitement par itraconazole. Une augmentation dose dépendante de la toxicité maternelle, de la toxicité embryonnaire et de la tératogénicité a été observée chez le rat et la souris en cas d’administration de doses élevées d’itraconazole. Chez le rat, la tératogénicité consistait en des anomalies importantes du squelette, tandis que chez la souris, elle consistait en une encéphalocèle et en une macroglossie. Chez de jeunes chiens, une diminution globale de la densité minérale osseuse a été observée après une administration chronique d’itraconazole. Au cours de trois études toxicologiques réalisées chez le rat, l’itraconazole a induit des anomalies osseuses. Les effets induits incluaient une réduction de l’activité dans les épiphyses, un amincissement de la zone compacte des os longs et une augmentation de la fragilité des os. 6. 6.1 DONNÉES PHARMACEUTIQUES Liste des excipients Contenu de la gélule : sucrose, hypromellose (E464), stéarate de sorbitan (E491), dioxyde de silice colloïdale hydratée (E551). Gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172). 6.2 Incompatibilités Sans objet. 6.3 Durée de conservation 48 mois. 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur Emballage sous plaquettes (PVC/PVdV/Aluminium) contenant 4, 6, 7, 8, 14, 15, 18, 28, 30, 60, 84, 100, 140, 150, 280 ou 300 gélules, 50 gélules en emballage unitaire. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d’élimination Pas d’exigences particulières. __________________________________________________________________________________________________ 15/16 RCP 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Teva Pharma Belgium N.V. Laarstraat 16 B-2610 Wilrijk 8. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ BE 370517 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION A. Date de première autorisation : 1/06/2010. B. Date de renouvellement de l’autorisation : 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE Date de dernière mise à jour du RCP : 06/2014. Date de l’approbation du RCP : 05/2016. __________________________________________________________________________________________________ 16/16
