Diapositives présentées - Académie Nationale de Pharmacie
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Vieillissement Immunitaire : du fondamental à la clinique Guislaine Carcelain Département d’Immunologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière CIMI-Paris, UPMC-INSERM U1135 Delphine Sauce CIMI-Paris, UPMC-INSERM U1135 Académie de Pharmacie, 1er juin 2016, Paris Quelques estimations pour les années à venir… Espérance de vie Qualité de vie & comorbidités 2016 2013 : 841 Millions > 60 ans, 2050 : x3; Europe +++ Avec l’âge avancé: susceptibilité et séverité augmentées aux pathologies infectieuses, cancéreuses, cardiovasculaires, auto-immunes … Cause: immunosénescence ?? Partie 1 Le système immunitaire normal Partie 2 Le système immunitaire sénescent Partie 3 Conséquences cliniques Un système Immunitaire « normal » (1) Moelle osseuse Cellules souches hématopoïétiques Capacité d’autorenouvellement Potentiel clonal diversifié Cellules souches lymphoïdes Cellules souches myéloïdes LB LT LNK PN CD4, CD8 Monocytes plaquettes GR macrophages Équilibre cellulaire constant Répartition Nombre Un système Immunitaire « normal » (2) Moelle osseuse Différenciation LB Organes lymphoïdes primaires Cellules souches lymphoïdes Thymus Différenciation LT 1 lymphocyte = 1 récepteur = 1 antigène Répertoire lymphocytaire Lymphocytes B naïfs Organes lymphoïdes secondaires Lymphocytes T naïfs Lymphocytes T et B mémoires / effecteurs Antigène Activation Mémoires switchées Mémoires IgM only Mémoires CD27- Centres Germinatifs Mémoires centrales Mémoires transitionnelles Mémoires effectrices / terminales Un système Immunitaire « normal » (3) - Bonnes capacités homéostasiques production centrale et périphérique maintien taux constant LT : production centrale (fonction thymique > 20 ans) et prolifération périphérique - Bonnes capacités fonctionnelles effectrices - Un retour du système au repos / pas d’hyperactivation après disparition de l’antigène - Réponses adaptées car régulées soi, allergènes Un système Immunitaire sénescent : cellules souches Moelle osseuse Cellules souches hématopoïétiques Capacité d’autorenouvellement Potentiel clonal diversifié (Beerman 2011) Cellules souches myéloïdes Cellules souches lymphoïdes - Facteurs intrinsèques altérations de l’ADN des CSH gènes différenciation lymphoïde ↘ et différenciation myéloïde - Facteurs extrinsèques LB LT PN Monocytes macrophages plaquettes GR ↘ production hormones de croissance ↘ production hormones stéroïdiennes Inflammation? Déséquilibre / Myéloïdes >> lymphoïdes Un système Immunitaire sénescent : immunité innée • Polynucléaires, Monocytes et macrophages - Nombre stable - Chimiotactisme - Activité phagocytaire - Synthèse dérivés réactifs oxygène/nitrogène - Activité microbicide PNn Altération des fonctions phagocytaires et bactéricidie Diminution ou retard à guérir une blessure (Swift 2001) - Taux sériques de cytokines pro-inflammatoires (IL-6, IL-1β, TNF-a) Statut hyper-inflammatoire +++ Statut pro-inflammatoire prédictif de morbidité et mortalité chez les sujet âgé Altération des voies de signalisation +++, altération ADN L’involution du thymus • • • Remplacement du tissus thymique par de la graisse Dès 1 an, augmente à la puberté, puis +++ après 60 ans - 3% tissus / an à partir de l’âge adulte Altération cellules microenvironnement (Cytokines, hormones …) Effet de l’âge sur la production des lymphocytes T naifs Diminution du nombre de cellules T naives produites - 3% cellules naïves / an à partir de l’âge adulte (TREC) Nombre de cellules T naives = marqueur immunitaire de l’âge CAUSE MAJEURE présumée du déclin des compétences immunitaires du sujet âgé Vieillissement immunitaire T: homéostasie altérée Ki67 Vieillissement immunitaire T: altération du compartiment mémoire Restifo et al., COI, 2013 Vieillissement immunitaire T: altération du compartiment mémoire Avec l’âge: Accumulation de cellules T mémoires très différenciées « vieilles/sénéscentes » - faibles capacités prolifératives ( télomères) Restifo et al., COI, 2013 - moins sensibles à l’apoptose - oligoclonalité - prennent la place de nouvelles cellules / spécificités Expansions oligoclonales Répertoire moins diversifié En résumé: 2 causes principales de vieillissement immunitaire T Involution thymique: La diversité ne peut être maintenue que par la production de nouvelles cellules par le thymus : nouveaux TCR Diminution du Répertoire des cellules T avec l’âge Maintien jusqu’à 65 ans, puis ↓ brutale d’un facteur 100 entre 65 et 75 ans … => diminution de la diversité du répertoire des cellules T de 108 à 106 … le thymus n’est pas le seul responsable… Expansions oligoclonales de cellules T CD8+ mémoires: sur-représentation de certains clones CD8 (répertoire moins diversifié) Mécanismes… sous l’effet d’une stimulation chronique comme certaines Infections virales Démontré chez la souris modèle HSV1 Chez l’homme avec CMV autres infections virales chroniques ? EBV, HSV, VZV, HIV Infections non persistantes Infections persistantes classiques - 3 phases : • expansion cellulaire • contraction clonale • maintien de la mémoire (+/- long terme) Infections non persistantes Infections persistantes classiques - 3 phases : • expansion cellulaire • contraction clonale • maintien de la mémoire (+/- long terme) Infections persistantes à CMV -Les réponses CMV sont maintenues grâce au recrutement continu de cellules naives qui repeuplent le pool de cellules mémoires spécifiques du CMV (Snyder et al. 2008). - Particularité des lymphocytes anti-CMV: • inflation de la mémoire & répertoire T restreint • profil pro-inflammatoire - differenciation tardive (CD27-/CD28-/CD57+) - forte capacité fonctionnelle (production of IFNg et de TNFa , Granzyme ou Perforine) Effet de l’âge sur les lymphocytes B Sujet jeune Memory B cells naive Sujet âgé naive Moelle osseuse Production Memory B cells Périphérie Circulation Effet de l’âge sur les lymphocytes B: défauts quantitatifs et qualitatifs • Diminution de la production centrale des LB • Conséquences: diminution de production des LB naifs accumulation des LB mémoires de répertoire limité • Altération de la formation des centres germinatifs Switch d’Ac IgG haute affinité -> IgM faible affinité Production d’Ac peu affins Réduction du nombre de plasmablastes Réduction réponses vaccinales • Augmentation des auto-Ac (IgM+++) Diminution expression gène AID, atteinte lymphocytes T CD4 Sécrétion d’Ac: titre, affinité & protection plus faibles Effet de l’âge sur les lymphocytes B Un système immunitaire sénescent dans un contexte inflammatoire Résistance aux infections Survie précoce INFLAMM-AGING Pathologies inflammatoires Fragilité Susceptibilité aux infections ANTI-INFLAMM-AGING Longévité Survie prolongée D’aprés Franceschi Mech Ageing Dev 2007 Conséquences Cliniques (1) Anomalies du répertoire T et B Inflammation Multifactoriel : immunité, condition physique, dénutrition, co-morbidités, génétique, environnement… Infections Réponses vaccinales Expansions clonales Cancers Cardiovasculaire Troubles neurocognitifs D’aprés Larbi Physiology 2008 Conséquences Cliniques (2) Susceptibilité augmentée aux infections Une des causes majeures de mortalité et de morbidité du sujet âgé • Sepsis et sujets âgés : Augmentation incidence Augmentation taux de mortalité - Délais survenue mort plus rapide (Martin 2006) - Soins > pour récupération totale (Martin 2006) - Plus de co-morbidités (Carbayal-Guerrero 2014) mortalité dans les deux ans = 55% (Lemay 2014) Martin 2006 Martin 2006 Infections à Influenza graves: (McElhaney 2011) 90% décès liés à la grippe = sujets âgés • Réactivations virales et sujets âgés : Réactivations virales : VZV Levin 2012 Corrélé au déclin des réponses T anti-VZV (Burkle 1982) Conséquences Cliniques (3) Diminution des réponses vaccinales Réponses mémoires persistent mais insuffisantes / protection optimale restimulation • Vaccination anti-influenza - Anticorps neutralisants # J7 puis n’augmentent plus comme sujet jeune + faibles - Protection grippe: 18-65 ans: 59% (Osterholm 2012) ; sujet > 65 ans 39%-49% (Beyer 2012) - Protection mortalité: grippe 40%, toutes causes 5,3% 3,9%> 79 ans, (France, HCSP mars 2014) • Vaccination anti-VZV Prévention réactivations Mediane : 1,3 ans (0-2 ans) névralgies post herpétiques Réduction score de douleur de 73% (95% IC 52,7-84,6) Schmader 2012 Schmader 2012 Chute à 38% > 70 ans - Réponses anticorps corrélées à l’âge et à l’effet clinique observé (Levin 2008, 2013) - Stabilité réponses # 5 ans puis (21,1% prévention réactivation, 35,4% névralgies) (Morrison 2015) Intérêt revaccination à 10 ans ? (Levin 2016) • Autres : - Coqueluche, tétanos, diphtérie : taux Ac mais rappel permet taux > seuil de protection - Primo-vaccinations (VHB, fièvre jaune) : taux Ac encore plus faibles (Goronzy 2013) Conséquences Cliniques (4) Biomarqueurs? Biomarqueurs de l’immunosénescence ? Morbidité et Mortalité augmentées (Reker-Hadrup 2006,OCTA/NONA) perte des cellules T naïves Accumulation de T CD8 très différenciées sénescentes, fonction inversion du ratio CD4/CD8 < 1.0 Séropositivité CMV Dans un contexte d’inflammation chronique Larbi, Physiology 2008 Conséquences Cliniques (5) Thérapeutiques anti-immunosénescence? Prévention sanitaire population âgée = Priorité santé publique WHO (Thomas Crusells 2012) • 1ère mesure de protection = vaccination Recommandé en France > 65 ans (HCSP mars 2016) : Grippe, dTPolio, VZV À risque : pneumocoque, hépatite A challenge : augmenter l’efficacité des vaccins / immunosénescence - Adjuvants : Alu, ACF, Squalène +; saponine, agonistes TLR4/5 … - Augmentation dose : FDA en cours + - Voies d’administration : intranasale en cours+ • Autres mesures : durée?? Dose ?? Effets secondaires ?? - CSH préserver télomères augmenter CSL extraits de télomérase antioxydants (resveratrol, vin rouge) - Thymus augmenter production GH, IGF1, KGF, restriction calorique IL-7 FGF7 T naïfs/périphérie FGF7 - Inflammaging diminuer l’inflammation anti-inflammatoires, restriction calorique vaccination, rapamycine (CMV)
