Régulation de la mucine MUC4 par les miARN et identification de nouveaux miARN comme cibles thérapeutiques dans le cancer du pancréas F. Lahdaoui1,2 et I. Van Seuningen1,2 1 Inserm U837, Centre de Recherche Jean-Pierre Aubert, Equipe 5 « Mucines, différenciation et cancérogenèse épithéliales », 59045 Lille Cedex, France. 2 Université Lille Nord de France, 1 Place de Verdun, 59045 Lille cedex, France. Introduction : Le cancer du pancréas représente la quatrième cause de décès par cancer dans les pays occidentaux. C’est un cancer de mauvais pronostic avec une médiane de survie de 6 mois et un taux de survie à 5 ans inférieur à 5%. La mucine membranaire MUC4 est néoexprimée dès les stades précoces de la cancérogenèse pancréatique. Son expression augmente progressivement au cours de la carcinogenèse et atteint son maximum dans l’adénocarcinome. Notre laboratoire a montré que le gène codant MUC4 fait l’objet de régulation transcriptionnelle et également épigénétique (méthylation de l’ADN et modifications des histones). En revanche, la régulation de MUC4 par les petits ARN non codants, notamment par les microARN, est totalement inconnue à l’heure actuelle. Objectifs : (i) établir le profil d’expression des miARN dans différentes lignées cellulaires pancréatiques humaines cancéreuses (CAPAN-1, CAPAN-2, MiaPaCa2) et normales (HPNE, HPDE) (ii) identifier les miARN inhibant l’expression de MUC4 (iii) étudier l’effet de ces miARN sur les propriétés biologiques de la lignée CAPAN-2. Méthodes : Le profil d’expression des miARN a été réalisé sur puce miARN (Agilent). Les études in silico à l’aide des bases de données MiRBase, TargetScan, Microcosm et MiRanda nous ont permis de sélectionner les miARN ciblant potentiellement MUC4. L’étude de la régulation de MUC4 par ces miARN après transfection cellulaire a été étudiée par RT-PCR et western-blotting. L’activité biologique des miARN sur les propriétés (prolifération, apoptose, migration et invasion) des cellules CAPAN-2 a été évaluée in vitro. Résultats : Les miARN candidats exprimés de manière différentielle entre cellules cancéreuses et cellules « normales » sont les miARN let-7a, miR-21, miR-98, miR-145, miR155, miR-210 et miR-219-1-3p. L’expression de MUC4 est inhibée par miR-21, miR-210, miR-155 et miR-219-1-3p. La sur-expression de miR-210, miR-155 ou miR-219-1-3p, dans la lignée cellulaire CAPAN-2, entraîne une inhibition de la prolifération. En revanche, l’introduction de miR-21 favorise la prolifération de ces cellules. Conclusion : Nous montrons pour la première fois la régulation de MUC4 par les miARN miR-21, miR-210, miR-155 et miR-219-1-3p. Ces quatre miARN apparaissent donc comme des cibles d’intérêt dans le but de ralentir la progression tumorale dans le cancer du pancréas. Recherche financée par la LNCC : Equipe labellisée LIGUE 2011 Mots clés : Pancréas, cancer, MUC4, miARN.