Expérience et efficacité, une combinaison durable(1,2)
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Expérience et efficacité, une combinaison durable (1,2) Traitement concomitant et adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé (Stade T3-T4 de la classification TNM ou Stade C de la classification AUA) (Indication non remboursée ni agréée aux collectivités (demande d’admission à l’étude)) (EnantonE® LP 3,75 mg, LP 11,25 mg et LP 30 mg) Cancer de la prostate localement avancé ou métastatique (EnantonE® LP 3,75 mg et EnantonE® LP 11,25 mg) Cancer de la prostate localement avancé et avancé requérant une suppression androgénique, en relais d’une autre formulation à libération prolongée de l’agoniste de la GnRH (EnantonE® LP 30 mg) 1/ Tunn UW, Wiedey K. Safety and clinical efficacy of a new 6-month depot formulation of leuprorelin acetate in patients with prostate cancer in Europe. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2009 Mar;12(1):83-87 Etude retenue lors de l’évaluation de l’AMM : étude 404. 2/ Wechsel et al. Randomized open labelled comparative study of the efficacy, safety and tolerability of leuprorelin acetate 1M and 3M depot in patients with advanced prostatic cancer. Eur Urol 1996 ; 30 (suppl 1) : 7-14. Etude retenue lors de l’évaluation de l’AMM. FichePosoEnantone-26juillet2016-HD.indd 1 04/08/2016 16 TRAITEMENT DU CANCER DE LA PROSTATE LOCALEMENT AVANCÉ OU MÉTASTATIQUE CASTRATION CHIMIQUE EFFICACE ET DURABLE (2) Chute de la testostéronémie dès le 1er mois inférieure au seuil de castration (50 ng/dL*) (2) Testostérone (ng/dL) Évolution du taux de testostérone (ng/dl) (n=22-32) (n=42-67) Baseline D’après Wechsel et al 2 Cet effet persiste aussi longtemps que le produit est administré.(3) ETUDE WECHSEL ET AL : Etude prospective comparative randomisée, ouverte, de phase II, multicentrique. Traitements : Enantone® LP 3,75 mg toutes les 4 semaines (n=80) versus Enantone® LP 11,25 mg tous les 3 mois (n =157) administrés en SC. Durée 9 mois, chez des patients présentant un cancer de la prostate avancé ou métastatique : Enantone® LP 3,75 mg : 42,5% T3N0M0, 57,5% T1-4N1-3M0 ou T1-4N0-3M1 ; Enantone® LP 11,25 mg : 43,3% T3N0M0, 54,1% T1-4N1-3M0 ou T1-4N0-3M1, non évalué 2,6%. Critère principal : Maintien de la testostéronémie sous le seuil de castration (≤ 50 ng/dl). Critères secondaires : Taux sériques de gonadotrophines, de DHT, de PSA et d’acétate de leuproréline ; taux de réponses objectives, évalué à l’aide de critères EORTC (rémission complète, partielle, maladie stable ou progression); tolérance. * NCCN (National Comprehensive Cancer Network) Clinical Practice Guidelines in Oncology Prostate Cancer V2. 2007 - 09/04/07 (www.nccn.org). 1/ Tunn UW, Wiedey K. Safety and clinical efficacy of a new 6-month depot formulation of leuprorelin acetate in patients with prostate cancer in Europe. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2009 Mar;12(1):83-87 Etude retenue lors de l’évaluation de l’AMM : étude 404. 2/ Wechsel et al. Randomized open labelled comparative study of the efficacy, safety and tolerability of leuprorelin acetate 1M and 3M depot in patients with advanced prostatic cancer. Eur Urol 1996 ; 30 (suppl 1) : 7-14. Etude retenue lors de l’évaluation de l’AMM. 3/ Résumés des Caractéristiques des Produits EnantonE LP 3,75 mg et EnantonE LP 11,25 mg. ePosoEnantone-26juillet2016-HD.indd 2 ® ® 04/08/2016 16:21 Expérience et efficacité, une combinaison durable (1,2) )2,1( POUR 97% DES DOSAGES EFFECTUÉS maintien du taux moyen de testostéronémie sous le seuil de castration au cours des 9 mois(2) TOLÉRANCE : Les principaux effets indésirables (EI) observés sous traitement par EnantonE® LP 3,75 mg et EnantonE® LP 11,25 mg sont en rapport avec une privation androgénique : EnantonE® LP 3,75 mg EnantonE® LP 11,25 mg N (%) N (%) Nombre de patients 80 157 Bouffées de chaleur 48 (60,0) 75 (47,8) Hypersudation 34 (42,5) 57 (36,3) Diminution de la libido 23 (28,8) 37 (23,6) Atrophie des testicules 24 (30,0) 33 (21,0) Impuissance 19 (23,8) 35 (22,3) Evénements indésirables : Se reporter aux RCP EnantonE® LP 3,75 mg et au RCP EnantonE® LP 11,25 mg pour la liste complète des EI. Pour plus d’information sur les Effets Indésirables, consultez le RCP. FichePosoEnantone-26juillet2016-HD.indd 3 04/08/2016 16 Les valeurs médianes de la testostéronémie sont < à 20 ng/dL du 1er au 12ème mois de traitement.(1) Taux sériques de testostérone (ng/dl) Taux sérique de testotérone (log médian), ng/100 ml lors du traitement par EnantonE® LP 30 mg versus EnantonE® LP 11,25 mg pendant un an (médianes de M1 à M12 : 12-15 ng/dl dans les deux groupes)(1) 1000 100 Taux de castration s oi m jo -7 -1 ur s 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Mois ETUDE TUNN : Etude comparative, de phase III, randomisée en ouvert, multicentrique, réalisée chez des patients récemment diagnostiqués pour un cancer de la prostate ou en rechute biologique (PSA) après radiothérapie ou prostatectomie radicale. 3 bras de traitement : • EnantonE® LP 11,25 mg (n = 58), 1 injection tous les 3 mois • Leuproréline 22,5 mg (n = 118), 1 injection tous les 6 mois • EnantonE® LP 30 mg (n = 120), 1 injection tous les 6 mois Durée de l’étude : 12 mois. Les résultats du bras 22,5 mg ne sont pas présentés, ce dosage n’étant pas disponible en France. Critère principal : Nombre d’effets indésirables (EI) et EI graves ; modifications hématologiques, biochimiques et des signes vitaux ; évaluation de la tolérance locale. Critères secondaires : Réponse clinique selon les critères EORTC ; indice de performance ECOG et OMS ; taux sérique de testostérone, de PSA et d’acétate de leuproréline 1/ Tunn UW, Wiedey K. Safety and clinical efficacy of a new 6-month depot formulation of leuprorelin acetate in patients with prostate cancer in Europe. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2009 Mar;12(1):83-87 Etude retenue lors de l’évaluation de l’AMM : étude 404. 2/ Wechsel et al. Randomized open labelled comparative study of the efficacy, safety and tolerability of leuprorelin acetate 1M and 3M depot in patients with advanced prostatic cancer. Eur Urol 1996 ; 30 (suppl 1) : 7-14. Etude retenue lors de l’évaluation de l’AMM. ePosoEnantone-26juillet2016-HD.indd 4 04/08/2016 16:21 e ate 87 elin 14. Expérience et efficacité, une combinaison durable (1,2) )2, APRÈS LES 12 MOIS DE TRAITEMENT (1) POUR 96% DES DOSAGES EFFECTUÉS Taux sérique de testostérone ≤ 50 ng/dl POUR 90% DES DOSAGES EFFECTUÉS Taux sérique de testostérone ≤ 20 ng/dl TOLÉRANCE : Comparable pour EnantonE® LP 11,25 mg et EnantonE® LP 30 mg(1). Le principal effet indésirable est en rapport avec la privation androgénique : bouffées de chaleur EnantonE® LP 11,25 mg EnantonE® LP 30 mg N (%) N (%) Nombre de patients 58 120 Bouffées de chaleur 25 ( 43,1) 41 (34,2) Hypersudation 6 (10,3) 7 (5,8) Induration au point d'injection 2 ( 3,4) 7 (5,8) Fatigue 1 (1,7) 2 (1,7) Evénements indésirables Pour plus d’information sur les Effets Indésirables, consultez le RCP. FichePosoEnantone-26juillet2016-HD.indd 5 04/08/2016 16 POUR VOS PATIENTS AU POUR VOS PATIENTS AU * * STADE LOCALEMENT AVANCÉ STADE LOCALEMENT AVANCÉ La survie sans progression (SSP) biologique La survie sans progression (SSP) biologique *(4) *(4) et clinique à 5 àans a été démontrée et clinique 5 ans a été démontrée Hormonothérapie (HT)(HT) Hormonothérapie + radiotherapie + radiotherapie Hormonothérapie (HT)(HT) Hormonothérapie 90 90 Pourcentage de patients (%) Pourcentage de patients (%) 100 100 80 80 70 70 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 0 0 365 365 730 730 1095 1095 1460 1460 1825 1825 à 5(biologique ans (biologique et clinique) évaluée avec les critères ASTRO (jours) SPP àSPP 5 ans et clinique) évaluée avec les critères ASTRO (jours) AnsAns 0 0 HT HT 130 130 HT + HT RT + RT 133 133 1 1 90 90 124 124 2 2 60 60 113 113 3 3 24 24 90 90 4 4 13 13 81 81 5 5 8 8 61 61 ETUDE MOTTET ET RICHAUD (TAP32) ETUDE MOTTET ET RICHAUD (TAP32) : : prospective de phase III, multicentrique, randomisée des patients présentant EtudeEtude prospective de phase III, multicentrique, randomisée chez chez des patients présentant ® ® un cancer la prostate localement avancé N0)PT3N0M0 ou PT3N0M0 par Enantone un cancer de lade prostate localement avancé (T3-4(T3-4 N0) ou traitéstraités par Enantone LP 11,25 et radiothérapie. LP 11,25 mg etmg radiothérapie. Un total de patients 273 patients ontinclus été inclus et patients 264 patients ontrandomisés été randomisés 131 patients Un total de 273 ont été et 264 ont été : 131: patients ® ® ® seul et patients 133 patients le bras Enantone et radiothérapie. seul® et 133 dansdans le bras Enantone et radiothérapie. le bras Enantone dansdans le bras Enantone Critère principal : Survie progression (biochimique et clinique) à 5 ans, Critère principal : Survie sans sans progression (SSP)(SSP) (biochimique et clinique) à 5 ans, les premiers critères ASTRO de 1997 (en cours au début de l’étude), réactualisés selonselon les premiers critères ASTRO de 1997 (en cours au début de l’étude), réactualisés en en devenir les critères Phœnix. 20052005 pour pour devenir les critères Phœnix. Critères secondaires : Survie spécifique, globale, jusqu’à récidive Critères secondaires : Survie spécifique, surviesurvie globale, délaidélai jusqu’à récidive locorégionale, jusqu’à récidive à distance et tolérance. locorégionale, délaidélai jusqu’à récidive à distance et tolérance. la définition de l’ASTRO - Kaplan-Meier estimâtes of progression-free 5-yr progression-free survival * selon* selon la définition de l’ASTRO - Kaplan-Meier estimâtes of 5-yr survival (PFS)(PFS) (biologic/clinicalaccording (a) initial American Society for Therapeutic Radiology (biologic/clinicalaccording to (a)toinitial American Society for Therapeutic Radiology and and Oncology (ASTRO) définition Oncology (ASTRO) définition 4/ Mottet N, Peneau M, Mazeron JJ, Richaud al: Addition of radiotherapy to long-term 4/ Mottet N, Peneau M, Mazeron JJ, Richaud P et Pal:etAddition of radiotherapy to long-term androgen deprivation in locally advanced prostate cancer: an open randomised androgen deprivation in locally advanced prostate cancer: an open randomised phasephase 3 trial.3 trial. retenue de l’évaluation de l’AMM Etude Etude retenue lors delors l’évaluation de l’AMM : étude: étude TAP 32TAP 32 Eur62:213-9, Urol 62:213-9, Eur Urol 2012.2012. ePosoEnantone-26juillet2016-HD.indd 6 04/08/2016 16:21 ant nee® Expérience et efficacité, une combinaison durable ive FS) and rm ial. )2,1 EnantonE®, traitement concomitant et adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé (stade T3-T4 de la classification TNM et stade C de la classification AUA). Indication non remboursée ni agréée aux collectivités (demande d’admission à l’étude). SSP à 5 ans 60,9%(4) des patients dans le bras HT-RT SSP à 5 ans 8,5%(4) pour le bras HT seul (p < 0,0001) TOLÉRANCE : Les résultats concernant la toxicité uro-génitale et gastro-intestinale ont mis en évidence un impact plus important de la radio-hormonothérapie comparativement à l’hormonothérapie seule. EnantonE® ® EnantonE LP 11,25 mg + LP 11,25 mg radiothérapie nts ns, en (1,2) Nombre de patients 130 133 Vessie/urètre 18 % 29 % Rectum 2% 14 % Intestin grêle/colon 3% 13 % Toxicité à 6 mois de grade 2-4 Se reporter aux RCP EnantonE® LP 3,75 mg, EnantonE® LP 11,25 mg et EnantonE® LP 30 mg pour la liste complète des EI. Pour plus d’information sur les Effets Indésirables, consultez le RCP. FichePosoEnantone-26juillet2016-HD.indd 7 04/08/2016 16 MISES EN GARDE(3,5) Risque accru de survenue de dépression incidente (qui peut être sévère) chez les patients traités par agonistes de la GnRH, tels que la leuproréline. Des cas isolés d’aggravation, le plus souvent transitoire, des symptômes cliniques (douleurs osseuses en particulier) ont été rapportés lors de la mise en route d’un traitement par les analogues de la GnRH. En cas d’administration prolongée, il est recommandé de surveiller la masse osseuse afin de mieux prendre en compte le risque d’ostéoporose comme avec les autres agonistes de la GnRH. 3/ Résumé des Caractéristiques Produits EnantonE ® LP 3,75 mg, EnantonE ® LP 11,25 mg 5/ Résumé des Caractéristiques Produits EnantonE ® LP 30 mg ePosoEnantone-26juillet2016-HD.indd 8 04/08/2016 16:21 Expérience et efficacité, une combinaison durable (1,2) )2, TOLÉRANCE(3,5) EnantonE® LP 3,75 mg et 11,25 mg EnantonE® LP 30 mg Prise de poids • • Nycturie • • Dysurie • • Sudation • Douleurs osseuses et faiblesse musculaire • • Bouffées de chaleur • • Fatigue • • Impuissance, atrophie testiculaire, trouble testiculaire • • Baisse de la libido • • EI Très fréquents (>1/10) Réaction au point d’injection, notamment érythème, douleur, œdème, prurit • Diminuant généralement à la poursuite du traitement ; des cas isolés d’abcès ont été observés. Les principaux EI sont en rapport avec la privation androgénique. Pour plus d’information sur les Effets Indésirables peu fréquents et rares, consultez le RCP. FichePosoEnantone-26juillet2016-HD.indd 9 04/08/2016 16 (3,5) (3,5) TOLÉRANCE MISES EN GARDE EnantonE® EnantonE® Risque(>accru demg dépression LP 3,75 EI Fréquents 1/100)de survenue LP 30 mg et 11,25 mg incidente (qui peut être sévère) chez les patients traités par agonistes • • de la GnRH, tels que la leuproréline. Perte d’appétit Altération de l’humeur, dépression lors des traitements au long terme • • Des cas isolés d’aggravation, Céphalées • le plus souvent • transitoire, des symptômes Nausées • cliniques • (douleurs osseuses en particulier) ont été • • rapportés lors de la mise en route d’un Faiblesse musculaire • traitement par les analogues de la GnRH. Douleurs articulaires Gynécomastie • • Fatigue • Œdème Enpériphérique cas d’administration prolongée, • Élévation de la gamma GT • • Élévation de l’ALAT • il est recommandé de surveiller la masse Paresthésie • osseuse afin de mieux prendre en compte Troubles du sommeil • • le risque d’ostéoporose comme avec Élévation des taux de LDH • les autres agonistes de la •GnRH. Élévation des transaminases • 3/ Résumé des Caractéristiques Produits EnantonE ® LP 3,75 mg, EnantonE ® LP 11,25 mg 5/ Résumé des Caractéristiques Produits EnantonE ® LP 30 mg ePosoEnantone-26juillet2016-HD.indd 10 04/08/2016 16:21 EI Fréquents (> 1/100) EnantonE® LP 3,75 mg et 11,25 mg Élévation des phosphatases alcalines EnantonE® LP 30 mg • Anémie • Dyspnée • Constipation • Pollakiurie, hématurie • Prurit • Douleur dorsale • Infections des voies urinaires • Lymphœdème • Anorexie • Fonction hépatique anormale • Réaction au point d’injection, douleur, œdème périphérique, douleur au point d’injection • • Pour plus d’information sur les Effets Indésirables peu fréquents et rares, consultez le RCP. FichePosoEnantone-26juillet2016-HD.indd 11 04/08/2016 16 ENANTONE LP 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (S.C. ou I.M.) à libération prolongée. ENANTONE LP 11,25 mg, microsphères et solution pour usage parentéral (SC ou IM) à libération prolongée. COMPOSITION Enantone LP 3,75 mg : 3,75 mg de leuproréline pour un flacon. Excipients : gélatine, copolymère d’acide DL lactique et d’acide glycolique (75/25 mol pour cent), D-mannitol. Enantone LP 11,25 mg : 11,25 mg de leuproréline pour un flacon. Excipients : acide polylactique, mannitol. Ampoule de solvant : carmellose sodique, mannitol, polysorbate 80, eau pour préparations injectables. INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES - Cancer de la prostate : Traitement du cancer de la prostate localement avancé ou métastatique. Traitement concomitant et adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé (stade T3-T4 de la classification TNM ou stade C de la classification AUA). - Traitement de l’endométriose à localisation génitale et extragénitale (du stade I au stade IV). L’expérience clinique relative au traitement de l’endométriose est limitée aux femmes âgées de 18 ans et plus. Enantone LP 3,75 mg : - Traitement de la puberté précoce (avant 8 ans chez la fille, avant 10 ans chez le garçon). - Traitement du cancer du sein métastatique hormono-dépendant de la femme pré-ménopausée quand une suppression de la fonction ovarienne est nécessaire. - Traitement préopératoire des fibromes utérins : associés à une anémie (avec un taux d’hémoglobine inférieur ou égal à 8 g/dl) ; dans le cas où une réduction de la taille du fibrome est nécessaire pour faciliter ou modifier la technique opératoire : chirurgie endoscopique, chirurgie transvaginale. La durée du traitement est limitée à 3 mois. Enantone LP 11,25 mg : - Traitement de la puberté précoce centrale avérée (avant 8 ans chez la fille, avant 10 ans chez le garçon). POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION Cancer de la prostate : Enantone LP 3,75 mg : Une injection sous-cutanée qui sera renouvelée toutes les quatre semaines. Enantone LP 11,25 mg : Une injection sous-cutanée ou intramusculaire à renouveler tous les 3 mois. Dans l’indication « Traitement concomitant et adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé (stade T3-T4 de la classification TNM ou stade C de la classification AUA) », il est recommandé de poursuivre le traitement pendant 3 ans. Endométriose : Enantone LP 3,75 mg : Le traitement doit être débuté dans les cinq premiers jours du cycle. Une injection sous-cutanée ou intra-musculaire qui sera renouvelée toutes les quatre semaines. Enantone LP 11,25 mg : Une injection sous-cutanée ou intra-musculaire à renouveler tous les 3 mois. Durée : l’endométriose, quel que soit le stade, sera traitée au maximum durant 6 mois. Toutefois dans les cas associés à une symptomatologie pelvienne chronique et en l’absence de désir immédiat de grossesse, la durée de traitement peut être portée à un an en associant ENANTONE à une hormonothérapie de substitution (« add-back therapy ») à partir du 3e mois. Le schéma thérapeutique validé est : ENANTONE en association avec du valérate d’œstradiol micronisé 2 mg par jour administré par voie orale et de la promégestone 0,5 mg par jour administrée par voie orale. Il n’est pas souhaitable d’entreprendre une seconde cure par ENANTONE ou par un autre analogue de la GnRH. Enantone LP 3,75 mg : Puberté précoce Une injection sous-cutanée qui sera renouvelée toutes les quatre semaines (en ce qui concerne les enfants d’un poids inférieur à 20 kg, la dose administrée sera seulement de 1,88 mg, soit la moitié du volume de la suspension reconstituée à partir des microcapsules contenues dans un flacon et les ePosoEnantone-26juillet2016-HD.indd 12 04/08/2016 16:21 2 ml de solvant). Cancer du sein métastatique Une injection sous-cutanée ou intra-musculaire qui sera renouvelée toutes les quatre semaines. Traitement préopératoire des fibromes utérins Une injection sous-cutanée ou intramusculaire qui sera renouvelée toutes les quatre semaines. Durée : le traitement sera limité à 3 mois. Coût de traitement journalier : 4,48 € Enantone LP 11,25 mg : Puberté précoce centrale : Une injection par voie sous-cutanée à renouveler tous les 3 mois. Cependant, chez les enfants ayant un poids inférieur à 20 kg, et comme pour ENANTONE LP 3,75 mg, la dose administrée sera la moitié du volume de la suspension reconstituée à partir des microsphères contenues dans un flacon et les 2 ml de solvant soit 5,625 mg. Coût de traitement journalier : 3,86 € CONTREINDICATIONS - Hypersensibilité à la GnRH, aux analogues de la GnRH ou à l’un des constituants. - Hémorragie génitale de cause non déterminée. - Dans le cas d’un traitement de l’endométriose associant ENANTONE et une hormonothérapie de substitution, les contre-indications d’utilisation d’estroprogestatifs doivent être respectées. MISES EN GARDE SPÉCIALES ET PRÉCAUTIONS D’EMPLOI Mises en garde spéciales Il existe un risque accru de survenue de dépression incidente (qui peut être sévère) chez les patients traités par agonistes de la GnRH, tels que la leuproréline. Les patients doivent être informés en conséquence et traités de façon appropriée si des symptômes apparaissent. Une apoplexie hypophysaire peut survenir de façon très rare lors de la première administration chez des patients présentant un adénome hypophysaire, en particulier gonadotrope. Les symptômes qui peuvent évoquer cette pathologie sont des céphalées et des troubles visuels. Cancer de la prostate Des cas isolés d’aggravation, le plus souvent transitoire, des symptômes cliniques (douleurs osseuses en particulier) ont été rapportés lors de la mise en route d’un traitement par les analogues de la GnRH. Ils justifient une surveillance médicale particulièrement attentive durant les premières semaines du traitement chez les patients porteurs d’une obstruction des voies excrétrices et chez les malades présentant des métastases vertébrales (Cf Effets indésirables). Pour la même raison, la mise en route du traitement chez les sujets présentant des signes prémonitoires de compression médullaire doit être soigneusement pesée. Une élévation transitoire des phosphatases acides en début de traitement peut être observée. Endométriose, cancer du sein métastatique et traitement préopératoire des fibromes utérins Il est indispensable de vérifier avant toute prescription d’ENANTONE, l’absence de grossesse. Il est conseillé conseillé, comme avec tous les autres agonistes de la GnRH, de surveiller les patientes présentant un état ostéoporotique lors de traitement prolongé. En cas d’association d’une hormonothérapie de substitution au traitement de l’endométriose par ENANTONE, les mises en garde et les précautions d’emploi des estroprogestatifs doivent être respectées. Enantone LP 3,75 mg : Cancer du sein métastatique Chez les patientes présentant un cancer du sein, comme avec les autres agonistes de la GnRH, il peut y avoir une augmentation possible et transitoire, en début de traitement, des signes et symptômes devant être traités de façon symptomatique. Précautions d’emploi Cancer de la prostate La testostéronémie doit être vérifiée périodiquement en cours de traitement sa valeur ne devant pas être supérieure à 1 ng/ml. Enantone LP 3,75 mg : La réponse thérapeutique peut être évaluée au niveau osseux par examen scintigraphique et/ou scannographique; au niveau prostatique, la réponse sera appréciée par (outre l’examen clinique et le toucher rectal) échographie et/ou par examen scannographique. Enantone LP 11,25 mg : Une appréciation de la réponse au traitement sera effectuée périodiquement par un examen clinique et prostatique (toucher rectal), des dosages sanguins (dosage de l’antigène prostatique spécifique ou PSA), voire une scintigraphie osseuse. FichePosoEnantone-26juillet2016-HD.indd 13 04/08/2016 16 Endométriose, cancer du sein et traitement pré-opératoire des fibromes utérins L’administration régulière d’une injection d’ENANTONE entraîne constamment une aménorrhée hypogonadotrophique. En dehors du premier mois, la survenue de métrorragies au cours du traitement est anormale et doit conduire à la réalisation d’un dosage du taux d’œstradiol plasmatique. Si celuici est inférieur à 50 pg/ml, la recherche d’éventuelles lésions organiques associées doit être effectuée. Dans le cas d’un traitement de l’endométriose associant ENANTONE et une hormonothérapie de substitution (« add-back therapy »), des métrorragies peuvent se produire, en relation avec le traitement hormonal de substitution. En cas d’association de l’hormonothérapie de substitution au traitement de l’endométriose par ENANTONE, des précautions particulières sont nécessaires afin d’écarter des patientes présentant une thrombophilie. En cas d’administration prolongée il est recommandé de surveiller la masse osseuse afin de mieux prendre en compte le risque d’ostéoporose (Cf Effets indésirables). GROSSESSE ET ALLAITEMENT - Grossesse : Chez l’animal, les études effectuées n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effet malformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduites sur deux espèces. En clinique, l’utilisation par mégarde d’analogues de la GnRH, sur des effectifs limités de grossesses exposées, n’a révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour vérifier les conséquences d’une exposition en cours de grossesse. Allaitement : En l’absence de données concernant le passage de ce médicament dans le lait et les effets éventuels sur l’enfant nourri au sein, ENANTONE ne devra pas être utilisé en cas d’allaitement. EFFETS SUR L’APTITUDE À CONDUIRE DES VÉHICULES ET À UTILISER DES MACHINES Les effets d’ENANTONE sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Les vertiges, les troubles de la vue, la faiblesse des membres inférieurs, la fatigue et la somnolence étant des effets indésirables possibles du traitement ou la conséquence de la maladie sous-jacente, l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée. EFFETS INDÉSIRABLES - Dans tous les cas : Altération d’humeur, dépression ont été fréquemment observées lors des traitements à long terme et peu fréquemment lors des traitements à court terme. Une intolérance locale à type de réaction inflammatoire ou de nodule sous-cutané au point d’injection a été rapportée, en particulier chez l’enfant où elle peut être importante. Elle survient chez 4 % des enfants (3-13% selon les études cliniques). Si celle-ci persiste, le traitement par ENANTONE devra être interrompu. Comme avec d’autres agonistes de la GnRH, de très rares cas d’apoplexie hypophysaire ont été rapportés au cours de la première administration chez des patients porteurs d’un adénome hypophysaire. De très rares cas de développement d’adénomes hypophysaires ont été décrits lors des traitements par agonistes de la LH-RH. De très rares cas de réactions anaphylactiques ont été rapportées (urticaire, angiœdème et exceptionnellement choc anaphylactique) aussi bien chez les adultes que chez les enfants traités par la leuproréline. Cancer de la prostate : Les effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure ou égale à 0,5% chez des patients recevant de la leuproréline sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA (par classe organe et de fréquence absolue). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent ePosoEnantone-26juillet2016-HD.indd 14 04/08/2016 16:21 (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), cas isolés, non connus (ne pouvant être estimés à partir des données disponibles). Investigations : Très fréquent : prise de poids. Fréquent : augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de la gamma glutamyl transférase, augmentation de la lactico déshydrogénase. Peu fréquent : augmentation de la phosphatase alcaline. Affections hématologiques et du système lymphatique : Fréquent : anémie. Affections du système nerveux : Fréquent : céphalées. Peu fréquent : étourdissement, paresthésie. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Fréquent : dyspnée. Affections gastro-intestinales : Fréquent : nausées, constipation. Peu fréquent : vomissement, diarrhées. Affections du rein et des voies urinaires : Très fréquent : nycturie, dysurie. Fréquent : pollakiurie, hématurie. Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Très fréquent : sudation. Fréquent : prurit. Peu fréquent : éruption. Affections musculo-squelettiques et systémiques : Très fréquent : douleur osseuse, faiblesse musculaire. Fréquent : douleur dorsale, arthralgie. Peu fréquent : myalgie, douleur des extrémités. Troubles du métabolisme et de la nutrition : Fréquent : anorexie, diminution de l’appétit Infections et infestations : Fréquent : infection des voies urinaires. Affections vasculaires : Fréquent : lymphœdème. Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Très fréquent : fatigue. Fréquent : réaction au point d’injection, douleur, œdème périphérique, douleur au point d’injection. Peu fréquent : douleur thoracique, asthénie, œdème au point d’injection. Affections hépatobiliaires : Fréquent : fonction hépatique anormale. Affections des organes de la reproduction et du sein : Très fréquent : impuissance, atrophie testiculaire, trouble testiculaire. Fréquent : gynécomastie. Affections psychiatriques : Très fréquent : diminution de la libido. Fréquent : altération d’humeur, dépression, lors des traitements à long terme, trouble du sommeil. Mise en route du traitement (Cf Mises en garde et précautions d’emploi) : elle est parfois accompagnée d’une accentuation des signes cliniques et des symptômes (en particulier des douleurs osseuses). Quelques cas d’aggravation d’une hématurie préexistante ou d’une obstruction urinaire, de sensations de faiblesse ou de paresthésies des membres inférieurs ont été signalés avec les analogues de la GnRH. Ces manifestations sont habituellement transitoires, disparaissant en 1 à 2 semaines lors de la poursuite du traitement. Néanmoins, la possibilité d’une exacerbation temporaire des symptômes durant les premières semaines de traitement doit être prise en compte chez des malades menacés par la survenue de désordres neurologiques ou chez ceux présentant une obstruction urinaire. En cours de traitement : Les effets indésirables les plus fréquents liés à l’activité pharmacologique du produit sont : bouffées de chaleur, sueurs, impuissance, diminution de la libido et diminution de la taille des testicules. Avec d’autres agonistes de la GnRH, d’autres effets indésirables ont été observés : fièvre (de l’ordre de 3 à 4 %), palpitations, troubles de la vue, chute des cheveux, modification de la tolérance au glucose, leucopénie et thrombopénie (moins de 1%). Variations de la densité osseuse : Une diminution de la densité osseuse a été rapportée dans la littérature médicale chez les hommes ayant bénéficiés d’une orchidectomie ou ceux traités par un agoniste de la GnRH. Il est probable qu’un traitement à long terme par la leuproréline révèle des signes d’aggravation d’ostéoporose, en ce qui concerne l’augmentation du risque de fracture d’origine ostéoporotique. Puberté précoce : Les effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure ou égale à 0,5% chez des patients recevant de la leuproréline sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA (par classe organe et de fréquence absolue). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent FichePosoEnantone-26juillet2016-HD.indd 15 04/08/2016 16 (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), cas isolés, non connus (ne pouvant être estimés à partir des données disponibles). Affections du système nerveux : Fréquent : céphalées. Affections gastro-intestinales : Fréquent : douleur abdominale. Peu fréquent : vomissement. Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Fréquent : acné. Peu fréquent : éruption. Affections vasculaires : Fréquent : bouffées de chaleur. Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Fréquent : réaction au point d’injection, inflammation au point d’injection, douleur au point d’injection. Peu fréquent : induration au point d’injection. Affections des organes de la reproduction et du sein : Fréquent : vaginite, métrorragies. Peu fréquent : leucorrhées. Affections psychiatriques : Fréquent : instabilité émotionnelle, altération d’humeur, dépression lors des traitements à long terme. La survenue éventuelle de petites hémorragies génitales après la première injection chez les filles ne justifie l’adjonction d’un traitement freinateur que si celles-ci se poursuivent au delà du premier mois de traitement. Enantone LP 3,75 mg : Endométriose et traitement préopératoire des fibromes utérins : Les effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure ou égale à 0,5% chez des patientes recevant de la leuproréline sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA (par classe organe et de fréquence absolue). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), cas isolés, non connus (ne pouvant être estimés à partir des données disponibles). Investigations : Fréquent : prise de poids, perte de poids. Peu fréquent : augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de la lactico déshydrogénase, augmentation du phosphore sanguin, augmentation des triglycérides. Affections cardiaques : Peu fréquent : palpitation. Affections du système nerveux : Très fréquent : céphalées. Fréquent : étourdissements, paresthésies, hypertonie. Peu fréquent : hypoesthésie. Affections oculaires : Peu fréquent : trouble visuel, amblyopie. Affections gastro-intestinales : Fréquent : nausées, douleur abdominale, constipation. Peu fréquent : flatulence, bouche sèche, vomissement, diarrhées. Affections du rein et des voies urinaires : Peu fréquent : dysurie. Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Fréquent : sueurs, acné, éruption, sécheresse cutanée. Peu fréquent : séborrhée, alopécie, trouble du cheveu, ecchymose. Affections musculo-squelettiques et systémiques : Fréquent : arthralgie, raideur des épaules, douleur dorsale. Peu fréquent : douleur de la nuque, myalgies, raideur de la nuque, arthropathie. Troubles du métabolisme et de la nutrition : Peu fréquent : hypercholestérolémie, anorexie. Affections vasculaires : Très fréquent : bouffées de chaleur. Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Fréquent : asthénie, douleur, œdème périphérique, douleur au point d’injection, induration au point d’injection, douleur thoracique. Peu fréquent : frissons, fatigue, rougeur au point d’injection. Affections des organes de la reproduction et du sein : Très fréquent : vaginite. Fréquent : sécheresse vaginale, douleur mammaire. Peu fréquent : douleur pelvienne, atrophie mammaire, leucorrhée. Affections psychiatrique : Très fréquent : trouble du sommeil. Fréquent : altération d’humeur, dépression, lors des traitements à long terme, instabilité émotionnelle, diminution de la libido, nervosité. Peu fréquent : anxiété, confusion. Les effets indésirables liés au mode d’action du produit et à l’hypoestrogénie induite sont : bouffées de chaleur, céphalées, modification de la libido, sécheresse vaginale, dyspareunie, troubles de l’humeur, asthénie (ces manifestations sont généralement ePosoEnantone-26juillet2016-HD.indd 16 04/08/2016 16:21 bien tolérées), myalgies, diminution du volume mammaire, modification de la densité osseuse (l’utilisation prolongée entraîne une diminution de la densité osseuse, facteur de risque d’une éventuelle ostéoporose). Dans le cadre d’un traitement de l’endométriose associant ENANTONE à une hormonothérapie de substitution (« add-back therapy »), on note également des métrorragies. Cancer du sein métastatique : Les effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure ou égale à 0,5% chez des patientes recevant de la leuproréline sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA (par classe organe et de fréquence absolue). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), cas isolés, non connus (ne pouvant être estimés à partir des données disponibles). Investigations : Fréquent : prise de poids. Affections du système nerveux : Très fréquent : céphalées. Fréquent : étourdissements. Affections gastro-intestinales : Très fréquent : nausées. Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Très fréquent : sueurs. Affections musculo-squelettiques et systémiques : Très fréquent : douleur osseuse. Fréquent : raideur des épaules, douleur lombaire. Affections vasculaires : Très fréquent : bouffées de chaleur. Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Très fréquent : fatigue. Fréquent : douleur, réaction au point d’injection. Affections des organes de la reproduction et du sein : Très fréquent : métrorragies. Affections psychiatriques : Très fréquent : diminution de la libido. Fréquent : altération d’humeur, dépression, lors des traitements à long terme, insomnie. Les effets indésirables les plus fréquents sont liés à l’activité pharmacologique du produit : notamment bouffées de chaleur et crises sudorales. Rarement, comme avec les autres agonistes de la GnRH, une hypercalcémie peut survenir à la mise sous traitement chez les patientes présentant des métastases osseuses. Enantone LP 11,25 mg : Endométriose : Les effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure ou égale à 0,5% chez des patientes recevant de la leuproréline sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA (par classe organe et de fréquence absolue). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), cas isolés, non connus (ne pouvant être estimés à partir des données disponibles). Investigations : Fréquent : prise de poids, perte de poids. Peu fréquent : augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de la lactico deshydrogénase, augmentation du phosphore sanguin, augmentation des triglycérides. Affections cardiaques : Peu fréquent : palpitation. Affections du système nerveux : Très fréquent : céphalées. Fréquent : étourdissements, paresthésies, hypertonie. Peu fréquent : hypoesthésie. Affections oculaires : Peu fréquent : trouble visuel, amblyopie. Affections gastrointestinales : Fréquent : nausées, douleur abdominale, constipation. Peu fréquent : flatulence, bouche sèche, vomissement, diarrhées. Affections du rein et des voies urinaires : Peu fréquent : dysurie. Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Fréquent : sueurs, acné, éruption, sécheresse cutanée. Peu fréquent : séborrhée, alopécie, trouble du cheveu, ecchymose. Affections musculo-squelettiques et systémiques : Fréquent : arthralgie, raideur des épaules, douleur dorsale. Peu fréquent : douleur de la nuque, myalgies, raideur de la nuque, arthropathie. Troubles du métabolisme et de la nutrition : Peu fréquent : hypercholestérolémie, anorexie. Affections vasculaires : Très fréquent : bouffées de chaleur. Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Fréquent : asthénie, douleur, œdème périphérique, douleur au point d’injection, induration au point d’injection, douleur thoracique. Peu fréquent : frissons, fatigue, rougeur au point d’injection. Affections FichePosoEnantone-26juillet2016-HD.indd 17 04/08/2016 16 des organes de la reproduction et du sein : Très fréquent : vaginite. Fréquent : sécheresse vaginale, douleur mammaire. Peu fréquent : douleur pelvienne, atrophie mammaire, leucorrhée. Affections psychiatriques : Très fréquent : trouble du sommeil. Fréquent : altération d’humeur, dépression lors des traitements à long terme, instabilité émotionnelle, diminution de la libido, nervosité. Peu fréquent : anxiété, confusion. Instauration du traitement : L’instauration du traitement peut s’accompagner d’une exacerbation des symptômes de l’endométriose (douleurs pelviennes, dysménorrhée) qui peut être observée lors de l’augmentation initiale et transitoire du taux plasmatique d’estradiol ; ces signes disparaissent en une à deux semaines. La survenue de métrorragies peut être observée dans le mois suivant la première injection. En cours de traitement : Les effets les plus fréquemment rapportés : bouffées de chaleur, céphalées, sécheresse vaginale, diminution de la libido, trouble de l’humeur et dyspareunie sont liés au blocage hypophyso-ovarien. L’utilisation prolongée entraîne une perte osseuse, facteur de risque d’une éventuelle ostéoporose. Dans le cadre d’un traitement de l’endométriose associant ENANTONE à une hormonothérapie de substitution (« add-back therapy » ), on note également des métrorragies. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr. PROPRIÉTÉS PHARMACODYNAMIQUES ANALOGUE DE L’HORMONE ENTRAINANT LA LIBÉRATION DE GONADOTROPHINES. Code ATC : LO2AE02. La leuproréline est un nonapeptide de synthèse analogue de la GnRH naturelle. Les études conduites chez l’homme comme chez l’animal ont montré qu’après une stimulation initiale, l’administration prolongée de leuproréline entraîne une diminution de la sécrétion gonadotrope, supprimant par conséquent les fonctions testiculaires chez l’homme, et la sécrétion d’œstradiol gonadique chez la femme. Elle provoque une involution des tissus soumis à une influence hormonale : - telle une atrophie endométriale lors d’endométrioses et d’hémorragies endométriales - ainsi que les tissus tumoraux du cancer de la prostate et du cancer du sein. Cet effet est réversible à l’arrêt du traitement. À la suite de certaines études animales, un autre mécanisme d’action a été évoqué : il s’agit d’un effet direct par diminution de la sensibilité des récepteurs gonadotropes. Chez l’homme, après administration de la première dose, il se produit une élévation des taux sanguins de LH et FSH ce qui a pour corollaire une augmentation initiale des taux de stéroïdes gonadiques (testostérone et dihydrotestostérone chez l’homme et oestradiol chez la femme). La poursuite du traitement entraîne une diminution des taux de LH et FSH conduisant, dans un délai de 3 à 4 semaines à des taux d’androgènes ou d’œstrogènes équivalents à ceux observés après castration ou après ménopause ; aussi longtemps que le produit est administré. Dans le cadre du traitement de l’endométriose par ENANTONE combiné à une hormonothérapie de substitution ( « add-back therapy » ), des données cliniques sur une période thérapeutique de un an ont été obtenues avec le schéma posologique comportant du valérate d’œstradiol micronisé 2 mg par jour administré par voie orale et de la promégestone 0,5 mg par jour administrée par voie orale. Chez l’enfant, l’inhibition de l’hyperactivité gonadotrope hypophysaire se manifeste, dans les deux sexes, par la suppression de la sécrétion d’estradiol ou de ePosoEnantone-26juillet2016-HD.indd 18 04/08/2016 16:21 testostérone, par l’abaissement du pic de LH et par une amélioration du rapport âge statural/âge osseux. La stimulation gonadique initiale peut être responsable de petites hémorragies génitales. PROPRIÉTÉS PHARMACOCINÉTIQUES Enantone LP 3,75 mg : Après une montée pendant les deux premiers jours, due à une phase de libération rapide du principe actif à partir des microsphères, les taux plasmatiques diminuent et se stabilisent aux environs de 0,3 à 0,5 ng/ml pendant une période de 1 mois. Enantone LP 11,25 mg : La concentration plasmatique de leuproréline s’élève pendant les jours qui suivent l’injection, en raison d’une libération rapide du principe actif à partir des microsphères ; les concentrations diminuent ensuite et se stabilisent aux environs de 0,2 à 0,4 ng/ml pendant une période de 3 mois. INCOMPATIBILITÉS En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments. CONSERVATION 3 ans. A conserver à température ambiante, à l’abri de la chaleur. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION ET DE MANIPULATION - Mettre le pouce sur le point bleu et casser l’ampoule de solvant en exerçant une flexion à ce niveau. - À l’aide de la seringue et de l’aiguille ROSE, soutirer le contenu de l’ampoule de solvant et l’introduire dans le flacon de poudre pour reconstituer la suspension. Ce solvant est spécifique d’ENANTONE LP 3,75 mg : il ne devra jamais être remplacé par un autre solvant. - Bien agiter la préparation. - Aspirer le mélange obtenu en s’assurant que la totalité de la suspension a bien été soutirée. - Changer l’aiguille afin de procéder à l’injection : il conviendra d’utiliser l’aiguille BLEUE pour une injection sous-cutanée et l’aiguille VERTE pour une injection intra-musculaire. Injecter la suspension immédiatement après la reconstitution. - La présence du système de sécurité de l’aiguille est destinée à protéger le personnel soignant contre le risque de piqûre accidentelle. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Enantone LP 3,75 mg : 375 752-5 ou 34009 375 752 5 6 : 44,15 mg de poudre en flacon (verre) + 2 ml de solvant en ampoule (verre) avec un dispositif d’administration; avec système de sécurité (safe system) ; boîte de 1. Prix Public TTC : 125,45 €. Enantone LP 11,25 mg : 375 753-1 ou 34009 375 753 1 7 : 130 mg de poudre en flacon (verre) + 2 ml de solvant en ampoule (verre) avec un dispositif d’administration ; avec système de sécurité (safe system) ; boîte de 1. Prix Public TTC : 347,43 € CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE Liste I. Agréé collect. Remboursé Séc. Soc. 65%. Indication « Traitement concomitant et adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé (stade T3-T4 de la classification TNM ou stade C de la classification AUA) » non remboursée ni agréée aux collectivités (demande d’admission à l’étude). TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Takeda France, 11-13 cours Valmy, Immeuble Pacific – 92800 Puteaux. Tel : 01 46 25 16 16. Information médicale et pharmacovigilance. Tel : 01 46 25 12 00. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE 22/07/2016. FichePosoEnantone-26juillet2016-HD.indd 19 04/08/2016 16 ENANTONE LP 30 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (SC) à libération prolongée en seringue pré-remplie. COMPOSITION Acétate de Leuproréline 30 mg. Équivalent à leuproréline base 28,58 mg. Pour une seringue pré-remplie. Excipients : Poudre : acide polylactique, mannitol ; Solvant : carmellose sodique, mannitol, polysorbate 80, eau pour préparations injectables. INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES - Traitement du cancer de la prostate localement avancé et avancé requérant une suppression androgénique, en relais d’une autre formulation à libération prolongée de l’agoniste de la GnRH. Traitement concomitant et adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé (stade T3-T4 de la classification TNM ou stade C de la classification AUA). POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION Une injection sous-cutanée à renouveler tous les 6 mois (26 semaines). Comme pour les autres spécialités administrées par voie sous-cutanée, le site d’injection doit être modifié périodiquement. Durée du traitement : la nécessité de poursuivre le traitement par ENANTONE LP 30 mg sera évaluée par le médecin traitant. Dans l’indication « Traitement concomitant et adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé (stade T3-T4 de la classification TNM ou stade C de la classification AUA) », il est recommandé de poursuivre le traitement pendant 3 ans. La mesure de la testostéronémie doit être réalisée au moins tous les six mois pendant un traitement par ENANTONE LP 30 mg. CTJ : 3,65 € .CONTREINDICATIONS - Ce médicament ne doit pas être prescrit en cas d’hypersensibilité à la GnRH, aux analogues de la GnRH ou à l’un des constituants. MISES EN GARDE SPÉCIALES ET PRÉCAUTIONS D’EMPLOI - Mises en garde spéciales Il existe un risque accru de survenue de dépression incidente (qui peut être sévère) chez les patients traités par agonistes de la GnRH, tels que la leuproréline. Les patients doivent être informés en conséquence et traités de façon appropriée si des symptômes apparaissent. Des cas isolés d’aggravation des symptômes (en particulier de douleurs osseuses), souvent transitoires, ont été observés lors de l’instauration d’un traitement par les analogues de la GnRH. Une surveillance attentive sera effectuée lors de l’instauration du traitement par leuproréline et pendant les premières semaines suivant celle-ci : - chez les patients porteurs d’une obstruction des voies excrétrices ; - chez les malades présentant des métastases vertébrales (Cf Effets indésirables) ; - chez les sujets présentant des signes annonçant une compression médullaire. En début de traitement, une augmentation transitoire des phosphatases acides peut être observée. Veiller à ne pas injecter la suspension par voie intra-artérielle. Précautions d’emploi La testostéronémie doit être vérifiée périodiquement en cours de traitement, sa valeur ne devant pas être supérieure à 1 ng/ml. Une appréciation de la réponse au traitement sera effectuée périodiquement par un examen clinique et prostatique (toucher rectal), des dosages sanguins (dosage de l’antigène prostatique spécifique ou PSA), voire une scintigraphie osseuse. Si l’on observe un changement de couleur des microsphères à libération prolongée ou une turbidité au niveau du solvant de dilution avant la mise en suspension, ne pas utiliser la seringue pré-remplie. Sur une durée très prolongée de traitement, il existe un risque potentiel d’ostéoporose, augmentant le risque de fracture. Il est rare d’observer des abcès provoqués par une injection. Si un tel phénomène se produisait avec ENANTONE LP 30 mg, surveiller la testostéronémie ; en effet, une augmentation de la testostéronémie peut se produire, due à une absorption inadéquate de la leuproréline contenue dans les microsphères. Dans ePosoEnantone-26juillet2016-HD.indd 20 04/08/2016 16:21 l’éventualité de l’apparition de signes cliniques de progression malgré un traitement adéquat, il est recommandé de surveiller régulièrement le patient en cours de traitement par ENANTONE LP 30 mg par la réalisation d’examens adaptés, examen clinique incluant le toucher rectal, l’échographie, la scintigraphie osseuse, et/ou la tomodensitométrie ainsi que par un suivi biologique des taux sanguins de phosphatases, de PSA et de testostéronémie. GROSSESSE ET ALLAITEMENT Non évalué, cette formulation n’étant pas indiquée chez la femme. EFFETS SUR L’APTITUDE À CONDUIRE DES VÉHICULES ET À UTILISER DES MACHINES Les effets d’ENANTONE LP 30 mg sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. La fatigue, la faiblesse musculaire et les troubles du sommeil étant des effets indésirables possibles du traitement ou la conséquence de la maladie sous-jacente, l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée. EFFETS INDÉSIRABLES - Ils sont en partie dus à l’activité pharmacologique du produit, soit la privation hormonale. La fréquence d’observation des évènements indésirables au cours des essais cliniques avec ENANTONE LP 30 mg est définie comme suit : très fréquente (> 1/10), fréquente (> 1/100, < 1/10), peu fréquente (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000). Troubles du système immunitaire : Peu fréquent : réactions allergiques généralisées (fièvre, prurit, éosinophilie et rash cutané). Troubles du système métabolique et nutritionnel : Fréquent : perte d’appétit. Rare : modification du métabolisme du glucose (diminution ou augmentation). Troubles psychiatriques : Fréquent : Altération d’humeur, dépression ont été fréquemment observées lors des traitements à long terme et peu fréquemment lors des traitements à court terme. Troubles du système nerveux : Fréquent : céphalées. Rare : sensation de malaise, altérations transitoires du goût. Très rare : comme avec d’autres agonistes de la GnRH, des cas d’apoplexie hypophysaire ont été rapportés après administration initiale de leuproréline chez des patients porteurs d’un adénome hypophysaire. Troubles vasculaires : Très fréquent : bouffées de chaleur. Rare : modification de la pression artérielle (hypertension ou hypotension). Troubles gastro-intestinaux : Fréquent : nausées. Peu fréquent : diarrhée. Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : Peu fréquent : sécheresse cutanée ou des muqueuses. Rare : alopécie. Troubles des os, du tissu musculo-squelettique : Très fréquent : douleurs osseuses. Fréquent : douleurs articulaires, faiblesse musculaire. Troubles du système reproducteur et mammaire : Très fréquent : troubles de la libido, impuissance, réduction de la taille des testicules. Fréquent : gynécomastie. Peu fréquent : douleurs testiculaires. Troubles rénaux et urinaires : Très fréquent : nocturie, dysurie. Troubles généraux et conditions locales d’administration : Très fréquent : réactions au point d’injection, notamment érythème, douleur, œdème, prurit. Ces évènements diminuent généralement lors de la poursuite du traitement ; des cas isolés d’abcès ont été observés. Très fréquent : sueurs. Fréquent : fatigue, œdème périphérique, paresthésies, troubles du sommeil. Autres observations : Très fréquent : prise de poids. Peu fréquent : perte de poids. Altération des paramètres biologiques : Fréquent : des cas d’élévation des taux sanguins de LDH, des transaminases, de gamma-GT et des phosphatases alcalines ont été notés, pouvant être liés à la maladie sous-jacente ; diminution du taux sanguin d’hémoglobine. Déclaration des effets indésirables suspectés : La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de FichePosoEnantone-26juillet2016-HD.indd 21 04/08/2016 16 Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm. sante.fr. PROPRIÉTÉS PHARMACODYNAMIQUES ANALOGUE DE L’HORMONE ENTRAINANT LA LIBÉRATION DE GONADOTROPHINES. Code ATC : LO2AE02. Le principe actif d’ENANTONE LP 30 mg, la leuproréline, est un nonapeptide de synthèse, analogue de la GnRH naturelle, hormone ayant pour effet de contrôler la libération des hormones gonadotropes LH (luteinizing hormone) et FSH (follicle-stimulating hormone) par le lobe antérieur de la glande hypophysaire. La leuproréline est 80 fois plus puissante que l’hormone naturelle, mais elle agit de manière opposée : en utilisation chronique, elle bloque les récepteurs de la LHRH de la glande hypophysaire et, après une phase initiale de stimulation, elle désensibilise ces récepteurs. Il se produit ainsi une suppression réversible des gonadotrophines hypophysaires, suivie d’une diminution rapide des taux sanguins de testostérone, stoppant ainsi la croissance du cancer prostatique (en effet, celle-ci est habituellement stimulée par la dihydrotestostérone qui est formée à partir de la testostérone au niveau des cellules de la prostate). L’administration régulière d’acétate de leuproréline conduit à une réduction du nombre et/ou de la sensibilité des récepteurs à la GnRH de la glande hypophysaire et donc à une diminution des taux de LH, FSH et DHT (dihydrotestostérone), réduisant ainsi le taux de testostérone en dessous du seuil de castration. L’effet inhibiteur anti-androgène de l’acétate de leuproréline sur la croissance du cancer prostatique a été démontré chez l’animal. Des études expérimentales et cliniques ont démontré qu’un traitement de 6 mois avec ENANTONE LP 30 mg conduit à une inhibition de la libération de gonadotrophines après un effet initial stimulant. L’administration sous cutanée d’ENANTONE LP 30 mg produit une augmentation des taux sanguins de LH et de FSH, entraînant une augmentation initiale des taux de stéroïdes gonadiques (testostérone et DHT). Des cas isolés d’exacerbation des symptômes durant les quelques premières semaines de traitement par agoniste de la GnRH ont été rapportés ; l’administration concomitante d’un anti-androgène approprié pourra être envisagée en début de traitement par leuproréline. La poursuite du traitement entraîne une diminution des taux de LH et de FSH chez tous les patients, conduisant ainsi à une diminution des taux d’androgènes à des taux comparables à ceux d’une castration chirurgicale. Ceci se produit généralement dans un délai de 2 à 3 semaines après le début du traitement par l’agoniste de la GnRH et se maintient aussi longtemps que le produit est administré. De plus, l’administration d’ENANTONE LP 30 mg permet de vérifier la sensibilité hormonale du cancer de prostate en cours de traitement. Elle représente une alternative à la castration chirurgicale. À ce jour, il a été démontré que la leuproréline pouvait maintenir le taux de testostérone sous le seuil de castration durant 5 ans en administration continue. La réponse clinique au traitement par ENANTONE LP 30 mg peut être évaluée en mesurant les taux sériques de testostérone, de phosphatase acide et de PSA (Prostate Specific Antigen). En particulier, il est généralement observé une augmentation du taux de testostérone suivie d’une diminution exponentielle puis d’une phase de stabilisation suggérant une suppression de la testostérone (taux inférieur au seuil de castration) qui se poursuit tout au long du traitement. PROPRIÉTÉS PHARMACO-CINÉTIQUES - La leuproréline administrée par voie sous-cutanée est bien absorbée. L’acétate de leuproréline, substance active, est libéré en continu à partir des polymères d’acide lactique durant 26 semaines (6 mois) après l’injection d’ENANTONE LP 30 mg. Les microsphères, dans lesquelles la substance active est enchâssée, se résorbent par la suite. Le premier pic de concentration plasmatique est atteint 2 heures après ePosoEnantone-26juillet2016-HD.indd 22 04/08/2016 16:21 l’injection. Celui-ci est suivi d’une diminution rapide pour atteindre un niveau minimum de concentration. Un second pic de concentration est observé à la 4e semaine ; les concentrations diminuent ensuite lentement pour atteindre un niveau inférieur à 100 pg/ml (observé à la 20e semaine après l’injection). DONNÉES DE SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE - Évaluation toxicologique Des études de toxicité aiguë chez la souris et le rat (mâles et femelles) ont été menées avec la leuproréline administrée selon 4 voies (parentérale, intramusculaire, sous-cutanée et orale). Aucun décès n’a été observé à des doses allant jusqu’à 2000 mg et 5000 mg respectivement d’acétate de leuproréline. Toxicité en administration répétée Des études de toxicité en utilisation continue ont été menées chez le rat et le chien, recevant des injections d’acétate de leuproréline : - durant 13 semaines, en souscutané ou en intramusculaire, à des doses allant jusqu’à 8 mg/kg/semaine ; - et durant 12 mois, en sous-cutané, à des doses pouvant aller jusqu’à 32 mg/kg/mois. À tous les dosages testés (au minimum 0,8 mg/kg/mois) ont été observés des lésions au niveau du site d’injection ainsi qu’une atrophie des organes reproducteurs. Chez le rat, les cellules du foie ainsi que les cellules épithéliales tubulaires rénales ont présenté des vacuoles à tous les dosages. Les modifications des organes reproducteurs sont dues à l’effet endocrine de la substance active. Carcinogénicité, mutagénicité, effet sur la fertilité Carcinogénicité Des études de carcinogenèse ont été menées chez le rat et la souris sur une durée de 2 ans. Une augmentation dose-dépendante d’adénomes hypophysaires a été observée chez le rat secondairement à une administration quotidienne sous-cutanée de leuproréline à des doses allant de 0,6 à 4 mg ; tandis qu’aucun adénome hypophysaire n’a été observé chez la souris lors d’administrations quotidiennes durant 2 ans de 60 mg/ kg de leuproréline. Mutagénicité Des études in vitro et in vivo avec l’acétate de leuproréline n’ont pas montré de potentiel mutagène en termes de mutations génétiques ou chromosomiques. INCOMPATIBILITÉS - En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments. CONSERVATION - 3 ans. À conserver à une température ne dépassant pas 25°C. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière. La stabilité de la suspension reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à 25°C. Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION ET DE MANIPULATION - La seringue pré-remplie est constituée de 2 compartiments. Chaque compartiment est délimité par 2 joints mobiles en matière plastique. La préparation de la suspension s’effectue de la manière suivante : - Visser le piston au bout de la seringue préremplie (côté opposé à l’aiguille) jusqu’à ce que le joint en plastique commence à tourner dans la seringue. - Désagglomérer la poudre de microsphères en tapant doucement sur la seringue. - Pousser le piston jusqu’à ce que les 2 joints mobiles séparant les 2 chambres atteignent la limite bleue gravée sur la seringue. Ne pas dépasser cette limite. Homogénéiser la suspension en maintenant la seringue verticalement, aiguille vers le haut : taper légèrement mais fermement la seringue contre la main libre. Ne pas secouer afin d’éviter la formation de bulles. L’uniformisation de la suspension peut prendre 30 secondes en raison de la grande quantité de poudre. Si un amas de poudre persiste, taper légèrement sur une autre face de la seringue (faire tourner la seringue en la maintenant verticalement). La suspension ainsi obtenue doit être homogène et lactescente. Il est ensuite possible de procéder à l’injection sous cutanée d’ENANTONE LP 30 mg après avoir ôté le capuchon protecteur de l’aiguille. Injecter dans les sites habituels de la voie souscutanée immédiatement après reconstitution de la suspension. La présence du système de sécurité de l’aiguille est destinée à protéger le personnel soignant FichePosoEnantone-26juillet2016-HD.indd 23 04/08/2016 16 contre le risque de piqûre accidentelle. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ 384 583-8 ou 34009 384 583 8 1 : 270 mg de poudre + 1 ml de solvant en seringue pré-remplie à double compartiment, avec système de sécurité; boîte de 1. Prix Public TTC : 665,11 € CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE Liste I. Agréé collect. Remboursé Séc. Soc. 100%. Indication « Traitement concomitant et adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé (stade T3-T4 de la classification TNM ou stade C de la classification AUA) » non remboursée ni agréée aux collectivités (demande d’admission à l’étude). TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Takeda France, 11-13 cours Valmy, Immeuble Pacific - 92800 Puteaux. Tel : 01 46 25 16 16. Information médicale et pharmacovigilance. Tel : 01 46 25 12 00. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 22/07/2016. « Vous avez reçu un délégué de Takeda France. Conformément aux dispositions de la Charte de la Visite Médicale, vous pouvez faire part de votre appréciation sur cette visite, notamment en termes de qualité scientifique, d’objectivité, de qualité des informations délivrées ainsi que d’organisation et de fréquence des visites, auprès du Pharmacien Responsable de notre laboratoire ou en envoyant un e-mail à [email protected]. » « Takeda France dispose d’une base de données destinée à optimiser l’information qui vous est délivrée et la visite médicale. Les informations traitées sont réservées à l’usage de Takeda France et de ses prestataires de services. En application des dispositions des articles 39 et suivants de la loi « informatique et libertés » du 6 janvier 1978 modifiée, vous disposez d’un droit d’accès et de rectification auprès du Pharmacien Responsable de Takeda France. Vous pouvez également, pour des motifs légitimes, vous opposer aux traitements des données vous concernant. » ePosoEnantone-26juillet2016-HD.indd 24 04/08/2016 16:21 FichePosoEnantone-26juillet2016-HD.indd 25 04/08/2016 16 ÉVALUATION DU RISQUE DE RECHUTE BIOLOGIQUE À 10 ANS APRÈS TRAITEMENT LOCAL, SELON D’AMICO(6) FAIBLE STADE TNM SCORE DE GLEASON TAUX DE PSA (ng/ml) T1c INTERMÉDIAIRE T2a HAUT T2c ou T2a à T2b ou T3a ≤6 7 ou ≤ 6 si PSA > 20 ≥8 < 10 10 à 20 > 20 6/ J.L. Davin, V. Delmas, T. Lebret, V. Molinié, Y. Neuzillet, P. Richaud, D. Rossi, M. Soulié, M. Zerbib - Cancer de la prostate à haut risque - Progrès en Urologie (2006). ePosoEnantone-26juillet2016-HD.indd 26 04/08/2016 16:21 Expérience et efficacité, une combinaison durable (1,2) )2, RAPPEL DE LA CLASSIFICATION DE GLEASON(7) La classification de Gleason est fondée sur le degré de différenciation de la tumeur, coté du grade 1 à 5. Le score de Gleason, coté de 2 à 10, est la somme des deux grades les plus fréquemment représentés dans la tumeur analysée. 1 2 3a 3b 3c 4a 4b 5a 5b Prolifération monotone de glandes simples, arrondies, étroitement regroupées. Nodules arrondis aux bords bien dessinés. Glandes simples, arrondies, plus dispersées. Masses vaguement arrondies, aux bords mal définis. Glandes simples, de taille moyenne, de forme, de taille et d’espacement irréguliers. Masses irrégulières aux bords déchiquetés. Glandes simples, de très petite taille, de forme, de taille et d’espacement irréguliers. Masses irrégulières aux bords déchiquetés. Massifs épithéliaux cribriformes ou papillaires, à bords réguliers. Zones irrégulières constituées de cylindres et massifs arrondis. Massifs épithéliaux de glande fusionnées. Massifs et cordons irréguliers de glandes fusionnées. Même aspect que 4A, avec présence de cellules claires. Massifs et cordons irréguliers. Aspects d’« hypernéphrome ». Massifs arrondis, papillaires ou cribriformes avec nécrose centrale. Cylindres et massifs arrondis disposés de façon variable, avec nécrose (« comédocarcinome »). Adénocarcinome anaplasique. Massifs très irréguliers. 7/ HAS - Guide ALD 30 - Cancer de la prostate - Septembre 2008. FichePosoEnantone-26juillet2016-HD.indd 27 04/08/2016 16 Expérience et efficacité, une combinaison durable (1,2)) FORME MENSUELLE ENANTONE® LP 3,75 mg • 125,45 € Coût de traitement journalier (CTJ) : 4,48 € FORME TRIMESTRIELLE ENANTONE® LP 11,25 mg • 347,43 € Coût de traitement journalier (CTJ) : 3,86 € FORME SEMESTRIELLE Coût de traitement journalier (CTJ) : 3,65 € En relais d’une autre formulation à libération prolongée de l’agoniste de la GnRH 3/ Résumés des Caractéristiques produits EnantonE ® LP 3,75 mg et EnantonE ® LP 11,25 mg 5/ Résumé des Caractéristiques produit EnantonE ® LP 30 mg ePosoEnantone-26juillet2016-HD.indd 28 16/01/6 573 804 7/PM/001 - D-15/0370 - Janvier 2016 ENANTONE® LP 30 mg • 665,11 € 04/08/2016 16:21
