Les antidépresseurs atypiques • Cibles neuronales • Classification • Mécanisme d’action • Profil pharmacologique 12 RPnS c d hi 11 e l j f RPS g k Synapse Le Système Sérotoninergique 5-HT 7 5-HT 1B 5-HT 6 5-HT 5 5-HT 4 5-HT 3 5-HT 2A/2C 5-HT 1A/ 1B/ 1D/ 1E Le Système Noradrénergique Le Système Dopaminergique Le système de recapture: inactivation non catabolisante Les enzymes de dégradation (MAO / COMT) : inactivation catabolisante MAO: monoamine-oxydase ; COMT: catéchol-O-méthyl transférase Les récepteurs pré synaptiques 5-HT, DA et NA : Localisation : somatodendritique et axonale D2 D2 α2 DA α2 NA 5-HT 1B 5-HT 1A 5-HT Régulation des récepteurs pré et post-synaptiques: hypo et hyper-sensibilité Les antidépresseurs: classification • MAOI moclobèmide (Moclamine®) • TCA (Tricycliques) amitriptyline (Laroxyl®) clomipramine (Anafranil®) imipramine (Tofranil®) désipramine (Pertofran®) • SSRI fluoxétine (Prozac®) paroxétine (Deroxat®) fluvoxamine (Floxyfral®) citalopram (Seropram®) sertraline (Zoloft®) • Atypiques SNRI NaSSA NDRI SARI NARI inhibiteur recapture NA et 5-HT antagoniste spécifique 5-HT et NA inhibiteur recapture DA et NA inhibiteur recapture et antagoniste 5-HT inhibiteur recapture NA 5-HT = NA 5-HT > NA NA > 5-HT NA >>5-HT SNRI venlafaxine (Effexor®) minalcipram (Ixel®) NaSSA miansérine (Athymil®) mirtanzapine (Norset®) NDRI bupropione (Wellbutrin®, USA) SARI trazodone (Pragmarel®) nefazodone (Serzone®, USA) NARI reboxetine (Vestra®, USA) amineptine (Stablon®, France) Hypothèse monoaminergique et dépression : Etat normal IMAO IMAO et TCA Dépression: È neurotransmetteur TCA Les IMAO et les TCA entraînent une accumulation du neurotransmetteur Ö Effet antidépresseur mais : absence de corrélation temporelle entre effets neurochimiques et cliniques Cinétique temporelle des effets thérapeutiques et neurochimiques des antidépresseurs • H monoaminergique Déplétion 5-HT et NA Ö Dépression (mais décalage temporelle) • H récepteurs monoaminergiques (extension de la 1ère hypothèse) L ’effet clinique des antidépresseurs serait dépendant des modifications des récepteurs monaminergiques Hypothèse des récepteurs monoaminergiques c La déficience en monoamines entraîne une augmentation des récepteurs post-synaptiques Ö Dépression 1. Etat normal 2. Dépression È neurotransmetteur 3. Ç récepteurs post-synaptiques d Effet antidépresseur: È récepteurs post-synaptiques 1. Les IMAO et les TCA bloquent la dégradation des monoamines et provoquent une augmentation du neurotransmetteur dans la synapse IMAO TCA 2. Le blocage chronique des MAO et de la recapture entraîne une réduction des récepteurs post-synaptiques Ö Effet antidépresseur IMAO TCA Récepteurs post-synaptiques et traitement chronique aux antidépresseurs Amytriptiline Imipramine DMI Iprindole Mianserine Citalopram Fluoxetine Paroxetine Zimelidine Ciproeptadine Ketanserine Mianserine ↓ récepteurs β / 5-HT2 Lésion 5,7-DHT : pas inhibition de la ↓ récepteurs 5-HT2 Pas ∆ récepteurs post-synaptiques 5-HT2 antagonistes x n : ↓ récepteurs ( ≠ réponse classique) ↓ Récepteurs post-synaptiques : en rapport avec les propriétés antagonistes des antidépresseurs Antidépresseurs : affinité relative pour la recapture 5-HT et les récepteurs 5-HT2 Leysen et al., 1986, Psychopharmacology 88: 434-444 ISRS, autorécepteurs 5-HT et régulation de l’activité des neurones 5-HT recapture FCX 5-HT1A 5-HT1B(-) (-) Raphé DRN ISRS ISRS terminaisons FCX DRN + MRN y stimulation 5-HT1A somatodentritique Ö ↓ 5-HT axonale STR Romero et al., 1996 y effet net ISRS = (somme des effets +/ –) Ö faible ↑ 5-HT axonale Artigas et al., TiPS, 2001 L’effet des ISRS sur la libération axonale de 5-HT est limité par un rétrocontrôle négatif au niveau somatodendritique (5-HT1A) et axonale (5-HT1B) Mécanismes d’action des ISRS: autorécepteurs et délais d’effet clinique Ö Effet ISRS: corps cellulaires > terminaisons 5-HT 5-HT 5-HT (-) ISRS 1. Dépression: È 5-HT et Ç récepteurs 2. ISRS: blocage de la recapture et Ç 5-HT 3. Ç 5-HT: soma > axone → Stimulation chronique 4. È autorécepteurs: Ç 5-HT axonale 5. È récepteurs post-synaptiques R 5-HT1A pré et post-synaptique : caractéristiques pharmacologiques différentes R 5-HT1A post-synaptique Ö pas de désensibilisation Autoradiograms of the specific labeling of rat brain 5-HT1A receptors by [3H]8-OH-DPAT and [3H]WAY 100635. Both radioligands bind to the same areas. • Raphé : prèsynaptique • Hippocampe : post-synaptique soma et/ou dendrites neurones intrinsèques Table 1. Effects of chronic fluoxetine treatment on the specific binding of [3H]WAY 100635 in the dorsal raphe nucleus, the cerebral cortex and the hippocampusa Fluoxetine x n: pas ∆ Bmax récepteurs 5-HT1A Fluoxetine en chronique (8 mg/kg ip x 21 j) : désensibilisation récepteurs 5-HT1A du RD mais pas dans l’hippocampe • pas ∆ réponses 5-HT1A dépendantes dans l’hippocampe (CA1 cellules pyramidales) • ↓ Effet inhibiteur 8-OH-PAT dans le RD ∆ adaptatives région dépendantes de la transmission 5-HT en absence ∆ Bmax Les antidépresseurs: classification • MAOI moclobèmide (Moclamine®) • TCA (Tricycliques) amitriptyline (Laroxyl®) clomipramine (Anafranil®) imipramine (Tofranil®) désipramine (Pertofran®) • SSRI fluoxétine (Prozac®) paroxétine (Deroxat®) fluvoxamine (Floxyfral®) citalopram (Seropram®) sertraline (Zoloft®) 5-HT = NA 5-HT > NA NA > 5-HT NA >>5-HT Les inhibiteurs de la monoamine-oxydase : IMAO moclobèmide (Moclamine®) Dépression: È neurotransmetteur Les IMAO entraînent une accumulation extracellulaire des monoamines La monoamine-oxydase 2 formes : MAO-A et MAO-B origine: gènes différents (chromosome X) ; 528 aa, 70 % identique propriétés différentes (localisation, substrats, pharmacologie) Distribution des MAO -A et MAO-B chez l’homme 100 % 0 plaquettes 95 cerveau 80 rein 75 foie 55 intestin 20 MAO B MAO A Substrats des MAO-A et MAO-B dans le cerveau MAO A (20 %) MAO B (80 %) dopamine 2-phenylethylamine tryptamine tyramine noradrénaline sérotonine dopamine adrénaline tyramine Localisation neuronale des MAO A et MAO B dans le cerveau (mRNA) MAO A (20 %) NAdr MAO B (80 %) 5-HT – RD (prédominant) Histamine (hypothalamus) (quasi exclusivement) Ganglions sympathiques Locus coeruleus (A6) - MAO absents dans n. DA (donnée controversée) - DA : affinité identique x MAO A et MAO B - MAO-A : absents dans n. 5-HT - 5-HT : faible affinité x MAO-B 5-HT : métabolisme extraneuronal Les inhibiteurs de la monoamine-oxydase : IMAO nialamide harmaline tranylcypromine non sélectifs, irréversibles, toxiques pargyline Iproniazide (marsilid) MAO A/B irréversible Toloxatone (humoryl) MAO A / irréversible Dépression troubles panique Iproniazide → 1950 traitement tuberculose → effet antidépresseur Effets latéraux ++ → hépatites, HTA (cheese effect) Interaction MAO périphériques – tyramine (amine biogène vin, fromage) → ↑ libération NA / Adr (terminaisons sympathiques, surrénale) → HTA IMAO et « Cheese effect » c d e f IMAO A/B irreversible IMAO A reversible Les inhibiteurs de la monoamine-oxydase : IMAO nialamide harmaline tranylcypromine non sélectifs, irréversibles, toxiques pargyline Iproniazide (marsilid) MAO A/B irréversible Toloxatone (humoryl) MAO A / irréversible Moclobemide (moclamine) MAO A / réversible Sélegiline (déprenyl, otrasel) MAO B irréversible sélectif à faible dose Dépression troubles panique Maladie Parkinson Les Les tricycliques tricycliques (TCA) (TCA) TCA effets secondaires phénothiazine Les Les tricycliques tricycliques (TCA) (TCA) amitriptyline (Laroxyl®) 5-HT = NA clomipramine (Anafranil®) 5-HT > NA imipramine (Tofranil®) NA > 5-HT désipramine (Pertofran®) NA >>5-HT Dépression: È neurotransmetteur Les TCA entraînent une accumulation du neurotransmetteur Tricycliques: pharmacologie in vitro Inhibitory potency and relative selectivity of TCA on in vitro monoamine uptake* Drug Inhibition 5-HT uptake (nM) Inhibition NA uptake (nM) NA/5HT ratio Amitryptiline 87 80 0.91 Clomipramine 7.4 100 13 Imipramine 100 65 0.65 Désipramine 1200 14 0.012 Venlafaxine 39 213 5.38 *Brunello, unpublished data; Wong et al. (1997); Thomas et al. (1987); Feighner and Boyer (1993); Leonard (1995). Inhibition of radioligand binding in vitro (Ki, nM) by TCA* α1 α2 β D2 5HT1 5HT2 H1 Ach Amitryptiline 170 540 >5000 1200 >1000 8.3 3.3 5.1 Clomipramine 38 3300 >5000 190 5200 63 31 37 Imipramine 90 3200 >5000 2400 8900 120 11 90 Désipramine 130 7200 >5000 3800 2500 160 110 198 Venlafaxine >10000 >10000 >10000 >10000 >10000 >5000 >10000 >5000 *Hall and Ogren (1981); Feighner and Boyer (1993); Wong et al. (1997) Les inhibiteurs sélectifs de la recapture sérotoninergiques: les ISRS 1. Meilleure prise en charge des patients • È effets secondaires vs TCA : meilleure tolérance ISRS • efficacité thérapeutique = TCA (dépression sévère ?) • large champ d’utilisation : dépression TOC trouble panique boulimie 2. Avancée dans la compréhension du mécanismes d’action des antidépresseurs Les inhibiteurs sélectifs de la recapture sérotoninergiques: les ISRS • fluoxétine (Prozac®) • paroxétine (Deroxat®) • fluvoxamine (Floxyfral®) ISRS • citalopram (Seropram®) • sertraline (Zoloft®) stimulation ubiquitaire des récepteurs 5-HT 5-HT 1B 5-HT 7 5-HT 6 5-HT 5 5-HT 4 5-HT 3 5-HT 2A/2C 5-HT 1A/ 1B/ 1D/ 1E Les ISRS : stimulation ubiquitaire des récepteurs 5-HT Effet secondaires 5-HT2 ⊕ ⊕ 5-HT3 Nausée/vomissement Akathisie/Agitation Effet thérapeutiques Troubles sexuels ⊕ troubles digestives 5-HT1A post-synaptiques diarrhée anxiété 0 insomnie céphalée dépression ISRS : pharmacologie in vitro Inhibitory potency and relative selectivity of SSRI on in vitro monoamine uptake* Drug Inhibition 5-HT uptake (nM) Inhibition NA uptake (nM) NA/5HT ratio Paroxetine Citalopram Fluvoxamine Sertraline Fluoxetine 1·1 2·6 6·2 7·3 25 350 3900 1120 1400 500 320 1500 180 190 20 Venlafaxine 39 213 5.38 *Brunello, unpublished data; Wong et al. (1997); Thomas et al. (1987); Feighner and Boyer (1993); Leonard (1995). Inhibition of radioligand binding in vitro (Ki, nM) by SSRI* α1 Paroxetine α2 β >10000 >10000 >5000 D2 7700 5HT1 5HT2 H1 >10000 >1000 >1000 89 Citalopram 4500 >10000 >5000 >10000 >10000 >1000 Fluvoxamine 7500 >10000 >5000 >10000 >10000 >1000 >10000 24000 Sertraline 300 >5000 >5000 >10000 >1000 >10000 500 Fluoxetine 5900 >10000 >5000 >10000 >10000 >1000 >1000 1300 Venlafaxine >5000 470 Ach 2900 >10000 >10000 >10000 >10000 >10000 >5000 >10000 >5000 *Hall and Ogren (1981); Feighner and Boyer (1993); Wong et al. (1997) ISRS : pharmacologie in vivo Effet des ISRS sur la libération de DA et NE corticale 200 Prefrontal cortex Fluoxetine Citalopram Fluvoxamine Paroxetine Sertraline # 150 % average of DA or NE baseline # 10 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 100 50 0 Dopamine Norepinephrine Values are the mean ± S.E.M. of the % of pre-drug baseline determined from 0.5 to 4 h. # p < 0.05 vs baseline. Perry and Fuller, 2001 Inhibition de la recapture de la NA chez des patients déprimés traités avec la paroxètine Gilmor et al., Am J Psychiatry, 2002 Characteristic Enrolled in the study Completed the study Had analizable data Age (years) Male Female Montgomery-Asberg total score Patients who received Paroxetine Patients who received Desipramine N N Mean Range SD 38 29 27 Mean Range SD 14 10 9 38.5 19-57 34.7 13 14 20-52 2 7 29.2 - paroxétine: 10 → 60 mg/j - désipramine 50 → 300 mg/j 4.9 28.8 3.1 7 semaines • Evaluation fonction transporteurs 5-HT et NA sérum patients + cellules transfectées maintien équilibre fraction libre / liée aux protéines Recapture NA / 5-HT et concentrations sériques: effet-dose [3H]-Norepinephrine uptake ( % of Control ) Paroxetine NA 10 50 Desipramine 100 500 25 100 ng/ml ng/ml ng/ml ng/ml ng/ml ng/ml 10 ng/ml 50 100 ng/ml ng/ml 25 ng/ml 100 ng/ml -9.5 -8.5 -7.57 -6.57 125 100 75 50 25 0 250 ng/ml 500 ng/ml 5-HT [3H]-5-HT uptake ( % of Control ) 125 100 75 50 25 0 -5.57 -9.0 -8.0 -7.08 -6.08 -5.08 Log serum concentration (M) • Effet inhibiteur concentration - dépendent • Paroxétine: seuil effet NA → 100 ng/ml - inhibition 15% Recapture NA / 5-HT : Paroxétine Paroxetine dose (mg/day) 20 40 60 Paroxetine serum concentration ( ng/ml) Uptake ( % of Control ) 125 35 NA 100 28 5-HT 75 21 50 14 25 7 0 0 200 35 160 28 120 21 80 14 40 7 0 0 0 1 2 3 4 Week 5 6 7 Total mean score on Montgomery-Asberg Depression Rating Scale 10 % inhibition recapture NA 5-HT • W 3: 20 mg/J [ 34 ± 22 ] 7 64 • W 5: 40 mg/J [ 101 ± 53 ] 32 83 • W 7: 60 mg/J [ 183 ± 88] 42 89 Recapture NA / 5-HT : Desipramine Desipramine dose (mg/day) 100 200 300 Desipramine serum concentration ( ng/ml) Uptake ( % of Control ) 125 35 5-HT 100 75 28 21 NA 50 14 25 7 0 0 350 35 280 28 210 21 140 14 70 7 0 0 0 1 2 3 4 Week 5 6 7 Total mean score on Montgomery-Asberg Depression Rating Scale 50 % inhibition recapture NA 5-HT 85 18 • W 5: 200 mg/J 93 [ 178 ± 141 ] 25 • W 7: 300 mg/J 95 [ 279 ± 215 ] 37 • W 3: 100 mg/J [ 66 ± 61 ] [3H]-5-HT uptake ( % of Control ) [3H]-Norepinephrine uptake ( % of Control ) Corrélation entre concentrations sériques des antidépresseurs et inhibition des transporteurs NA / 5-HT 25 100 250 ng/ml 10 ng/ml ng/ml ng/ml 50 100 200 ng/ml ng/ml ng/ml ng/ml 500 10 ng/ml 50 100 200 ng/ml ng/ml ng/ml 25 ng/ml 100 ng/ml 250 500 ng/ml ng/ml 125 100 75 50 25 0 125 100 75 50 25 0 -9.5 -8.5 -7.52 -6.52 Paroxetine -5.52 -9.0 -8.0 -7.03 Log serum concentration (M) -6.03 -5.03 Desipramine % (-) recapture • paroxétine • désipramine [ ng/ml ]sér NA 5-HT 100 27 > 85 200 43 > 85 100 500 85 > 90 18 51 • Effet inhibiteur concentration - dépendent • Paroxétine: dose ≥ 40 mg/j → ~[100 ng/ml] → effet 5-HT / NA signification clinique ? Les antidépresseurs: classification • MAOI moclobèmide (Moclamine®) • TCA (Tricycliques) amitriptyline (Laroxyl®) clomipramine (Anafranil®) imipramine (Tofranil®) désipramine (Pertofran®) • SSRI fluoxétine (Prozac®) paroxétine (Deroxat®) fluvoxamine (Floxyfral®) citalopram (Seropram®) sertraline (Zoloft®) • Atypiques SNRI NaSSA NDRI SARI NARI inhibiteur recapture NA et 5-HT antagoniste spécifique 5-HT et NA inhibiteur recapture DA et NA inhibiteur recapture et antagoniste 5-HT inhibiteur recapture NA 5-HT = NA 5-HT > NA NA > 5-HT NA >>5-HT SNRI venlafaxine (Effexor®) minalcipram (Ixel®) NaSSA miansérine (Athymil®) mirtanzapine (Norset®) NDRI bupropione (Wellbutrin®, USA) SARI trazodone (Pragmarel®) nefazodone (Serzone®, USA) NARI reboxetine (Vestra®, USA) amineptine (Stablon®, France) Les Antidépresseurs atypiques c recapture Venlafaxine (Effexor®) ® Minacipram (Ixel ) d SNRI SNRI : Inhibiteur Recapture 5-HT et NA NA 5-HT + + récepteurs DA + α 1, M 1, H1 0 (forte dose) + + 0 NDRI : Inhibiteur Recapture DA et NA Bupropion (Wellbutrin®, USA) NA recapture DA + + NDRI 5-HT 0 pas tr. sexuels Les antidépresseurs atypiques e SARI : Inhibiteur Recapture 5-HT et antagoniste 5-HT2 Trazodone recapture Trazodone récepteurs (antag.) 5-HT NA 5-HT2 α1 + 0 ++ a + M1 ++ 0 sédation (Pragmarel®) Nefazodone (Serzone®) H1 + +b ++ a + (in vitro) ± (in vivo) a. 5-HT2 > 5HT recapture, pas akathisie/agitation, anxiété, troubles sexuels (effets secondaires ISRS) b. faible incidence hypotension orthostatique, pas priapisme (vs Trazodone) ± 0 Les antidépresseurs atypiques f NaSSA : Antagonistes des récepteurs NA et 5-HT récepteurs Mirtazapine transmission α1 α2 5-HT2 5-HT3 H1 NA 5-HT Miansérine (Athymil®) + + + 0 + ↑ 0 Mirtazapine (Norset®) 0 + + + + ↑ ↑ Miansérine Mécanisme d’action NaSSA ⊕ Les antidépresseurs atypiques: effets secondaires SARI : Inhibiteur Recapture 5-HT et antagoniste 5-HT2 recapture récepteurs (antag.) 5-HT NA 5-HT2 α1 H1 M1 + + ++ + (in vitro) ± (in vivo) ± 0 Nefazodone (Serzone®) NaSSA : Antagonistes des récepteurs NA et 5-HT Mirtazapine Mirtazapine (Norset®) α1 α2 0 + récepteurs 5-HT2 5-HT3 + + H1 + transmission NA 5-HT ↑ ↑ Interactions Interactionspharmacocinétiques pharmacocinétiques:: Cytochrome CytochromeP450 P450 Pharmacocinétique : comment l’organisme agit sur les médicaments Absorption - distribution - métabolisme - excrétion 1A2 2D6 3A3.4 2C19 Foie > 30 enzymes différentes CYP2D6 : - absents 5-10% caucasien, 2% asiatique / africain - 9 formes diff. (inactive → peu active) - «poor metabolizers» CYP2C19 (2C9, 2C10 …) - poor metabolizers (18% japonais / afro-américain, 8% africain, 3-5% caucasien) Interactions Interactionssubstrat substrat--cytochrome cytochromeP450 P450 Médicament substrat inhibiteur P450 inducteur • Affinité du substrat = index de son potentiel inhibiteur • Autres facteurs : - Cmax - Tmax - AUC - Cmin - t½ : concentration plasmatique max. : temps pour atteindre Cmax : Aire sous la courbe : concentration plasmatique min. : temps de demi-vie dose durée du traitement liaison protéique distribution Cytochrome Cytochrome1A2 1A2 ↑ [substrats]plasm. y Inhibiteurs potentiels y Substrats - antiDEP fluvoxamine >>> paroxetine = sertraline> fluoxetine = norfluoxétine = nefazodone > mirtazapine >>> venlafaxine theophylline clozapine propanolol warfarine cafeine haloperidol phenothiazines benzodiazépines - jus de pamplemousse -antibiotique (fluoroquinolones) : ciprofloxacine (ciflox), norfloxacine (noroxine) • Facteurs environnementaux . fumée de cigarette . chou . aliments cuits au charbon de bois inducteur ↓ [substrats]plasm. • 12% population : métaboliseurs lents (↓ induction environnementale) ! Fluvoxamine + - diazepam (valium) - alprazolam (xanax) - théophylline(armophylline...) - warfarine (coumadine) déconseillée ↓ dose 50% ↓ dose 30 % surveillance [ ]plasm. + TPT Cytochrome Cytochrome 2D6 2D6 ↑ [substrats]plasm. y Inhibiteurs potentiels - antiDEP paroxetine ≥ norfluoxétine ≥ fluoxetine > sertraline > fluvoxamine > venlafaxine ≥ nefazodone> mirtazapine y Substrats - antipsychotiques risperidone (→ 9-OH-risp, métab. actif) clozapine (→ métab. non actif) olanzapine (→ métab. non actif) thioridazine halopéridol - antag. β adrénergique : codéine… ! - carbamazépine - TCA, mirtazapine - antiarythmiques : flecaïnide (flecaïne) - antitumuraux : vinblastine (velbé) Fluoxétine (t½ long) effet inhibiteur persiste à l’arrêt du traitement (5 semaines) SSRI + - TCA ↑ [TCA]plasm (effets cardiotoxiques : ↓ dose, surveillance) - antipsychotique ↑ [antipsych.]plasm (↓ dose olanzapine, clozapine) SSRI - antidépresseurs atypiques et Cytochrome P450 Isoenzyme cytochrome P450 Potentiel inhibiteur 1A2 2C19 2D6 3A3/4 fluvoxamine fluoxétine fluvoxamine paroxétine fluoxétine nefazodone fluvoxamine Moyen fluoxétine sertraline sertraline fluoxétine sertraline Faible paroxétine venlafaxine nefazodone mirtazapine venlafaxine mirtazapine venlafaxine fluvoxamine mirtazapine venlafaxine paroxétine mirtazapine Haut y CYP2D6 et CYP3A3/4 : importants pour leur signification clinique ! Associations: antidépresseurs à fort potentiel inhibiteur + médicaments substrats à faible fenêtre thérapeutique Associations médicamenteuses et interactions pharmacocinétiques - nombreuses interactions ont un intérêt purement académique ou de marketing et bien que statistiquement significatives ont peu de signification clinique - peu d’associations sont contre-indiquées - certaines nécessitent un ajustement posologique et une surveillance des taux plasmatiques