4 annexe i conclusions scientifiques et motifs de la modification des
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ANNEXE I CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION DES RÉSUMÉS DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT PRÉSENTÉS PAR L'EMEA 4 5 1. CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES 1.1. RAPPORT D’EVALUATION SCIENTIFIQUE DU KETOPROFENE ETHYPHARM LP 1.2. Le kétoprofène est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) bien connu et commercialisé au sein de l’Union européenne depuis environ 25 ans sous différentes dénominations commerciales. On considère que les gélules à libération prolongée de Kétoprofène Ethypharm LP sont pour l’essentiel similaires à celles d’Oruvail et de Profenid LP. Elles sont recommandées pour les adultes et pour les adolescents à partir de 15 ans dans le traitement symptomatique des rhumatismes inflammatoires chroniques, notamment la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante et les arthroses. L’arbitrage avait principalement pour objectif de présenter des données à l’appui des risques éventuels concernant l’emploi du kétoprofène chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque grave. Les autres points soulevés concernaient la justification : - du maintien du dernier trimestre de grossesse dans les contre-indications - du produit de référence utilisé dans l’étude de bioéquivalence - du changement de méthode de fabrication du produit à tester L’évaluation de la documentation remise par le demandeur a permis de tirer les conclusions suivantes : Critères de qualité : - Le changement de méthode de fabrication entre le produit à tester et les lots industriels a été présenté de manière satisfaisante. Il apparaît que, malgré le passage de cinq à deux étapes dans le procédé d’enrobage, les lots conservent des performances et des spécifications identiques. Critères cliniques : - Le demandeur a présenté les données nécessaires pour identifier les produits de référence (Oruvail 200 mg et Profenid LP 200 mg). Les différences mineures au niveau de l’enveloppe de la gélule n’ont pas d’incidence sur la cinétique de la libération du kétoprofène et n’influent donc pas sur les performances cliniques. De 6 plus, une étude de bioéquivalence réalisée par le demandeur a montré que les médicaments Oruvail et Profenid LP avaient une biodisponibilité comparable. - Les données publiées disponibles ne permettent pas d’établir que l’utilisation de kétoprofène chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque grave non stabilisée est dénuée de risques. Même s’il n’existe que peu ou pas d’autres solutions que les AINS si l’on veut obtenir un effet anti-inflammatoire chez des patients atteints d’une insuffisance cardiaque grave non stabilisée menaçant le pronostic vital, l’administration d’AINS risque d’aggraver la situation. Le kétoprofène doit donc être contre-indiqué chez ce type de patients. - En outre, une mise en garde doit être ajoutée concernant le traitement des insuffisants cardiaques, afin de signaler que leur état peut s’aggraver et qu’il est recommandé de surveiller ces patients. - Les rapports fournis par le demandeur concernant l’utilisation du produit au cours du dernier trimestre de grossesse démontrent clairement les risques associés. Par suite, ‘dernier trimestre de grossesse’ doit être maintenu dans les contre-indications. 7 1.3. MOTIFS DE MODIFICATION DES RESUMES DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT Attendu que, - les données publiées disponibles ne permettent pas d’établir que l’emploi de kétoprofène chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque grave non stabilisée est dénué de risques, ‘Insuffisance cardiaque grave non stabilisée’ devrait donc être ajouté au paragraphe 4.3 (Contre-indications) - pour souligner cette mise en garde, la phrase : “l’état des insuffisants cardiaques pourrait s’aggraver suite à la rétention de sodium et de fluide, particulièrement chez les patients âgés. Pour ces derniers, une surveillance étroite des fonctions cardiaque et rénale s’impose. Voir aussi paragraphe 4.3 “Contre-indications”.” devrait être ajouté dans le paragraphe 4.4 (Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi) - la mise en garde suivante : “chez les patients âgés, la demi-vie des AINS étant plus longue, les doses doivent être réduites.” doit être ajoutée dans le paragraphe 4.4 (Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi) - insuffisance cardiaque globale doit être ajouté dans le paragraphe 4.8 (Effets indésirables) le CPMP recommande la modification des résumés des caractéristiques du produit comme indiqué dans l’annexe III concernant le Kétoprofène Ethypharm LP (les détails relatifs aux médicaments figurent dans l’annexe II). 8 ANNEXE II LISTE REPRENANT LES NOMS, LES FORMES PHARMACEUTIQUES, LES DOSAGES DU MÉDICAMENT, LA VOIE D'ADMINISTRATION, LES DEMANDEURS/TITULAIRES DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ, LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ET LES TAILLES D'EMBALLAGE DANS LES ÉTATS MEMBRES 9 ANNEXE II Titulaire de Forme Voie l’autorisation de pharmaceutique d'administratio de Taille de sur Nom n État membre mise Dosages Conditionnement l'emballage lemarché/demandeur fantaisie Autriche Ethypharm SA (ÉM concerné) 17/21, rue Matthieu 78550 France Belgique Houdan Ethypharm SA (ÉM concerné) 17/21, rue Matthieu 78550 France Danemark (ÉM concerné) 17/21, rue Matthieu Gélules libération prolongée à Voie orale plaquettes 14, 15, 28, 30 thermoformées en gélules PVC/alu Gélules libération prolongée à Voie orale plaquettes thermoformées - Kétoprofène 100 mg Ethypharm Saint- LP 200 mg 14, 15, 28, 30 gélules PVC/alu Houdan Ethypharm SA 78550 Ethypharm 100 mg Kétoprofène Saint- SA 200 mg - Ethypharm 100 mg Kétoprofène Saint- SA 200 mg Houdan Gélules libération prolongée à Voie orale plaquettes thermoformées PVC/alu - 10 14, 15, 28, 30 gélules France Merck Generics UK Ketofen Retard Ltd Finlande à Voie orale 200 mg Gélules libération prolongée plaquettes 10, 30, thermoformées en gélules PVC/alu avec fermeture en polyéthylène Kétoprofène 100 mg Ethypharm Saint- LP 200 mg Gélules libération prolongée à Voie orale plaquettes 14, 15, 28, 30 thermoformées en gélules PVC/alu Gélules libération prolongée à Voie orale plaquettes 14, 15, 28, 30 thermoformées en gélules PVC/alu Gélules libération prolongée à Voie orale plaquettes 14, 15, 28, 30 thermoformées en gélules PVC/alu (ÉM concerné) 100 mg 12 Station Close, Potters Bar, Hertfordshire EN6 1TL - Angleterre France (ÉM référence) Ethypharm SA de 17/21, rue Matthieu 78550 France Grèce Houdan Ethypharm SA (ÉM concerné) 17/21, rue Matthieu 78550 France Irlande Ethypharm SA (ÉM concerné) 17/21, rue Matthieu 78550 France - Ethypharm 100 mg Kétoprofène Saint- SA 200 mg Houdan - Ethypharm 100 mg Kétoprofène Saint- SA 200 mg Houdan 100 - 11 Titulaire de Forme Voie l’autorisation de pharmaceutique d'administratio Nom de Taille de mise sur n État membre Dosages Conditionnement l'emballage lemarché/demandeur fantaisie Italie Ethypharm SA (ÉM concerné) 17/21, rue Matthieu 78550 France Luxembourg Houdan Ethypharm SA (ÉM concerné) 17/21, rue Matthieu 78550 France Pays-Bas (ÉM concerné) 17/21, rue Matthieu plaquettes 14, 15, 28, 30 thermoformées en gélules PVC/alu Gélules libération prolongée à Voie orale plaquettes thermoformées 14, 15, 28, 30- gélules - Ethypharm 100 mg Kétoprofène Saint- SA 200 mg Gélules libération prolongée à Voie orale plaquettes thermoformées 14, 15, 28, 30 gélules PVC/alu Houdan rue à Voie orale PVC/alu - Royaume-Uni Ethypharm SA (ÉM concerné) 17/21, Gélules libération prolongée - Kétoprofène 100 mg Ethypharm Saint- LP 200 mg Houdan Ethypharm SA 78550 France Ethypharm 100 mg Kétoprofène Saint- SA 200 mg Arket XL Saint- 100 mg 200 mg Gélules libération prolongée à Voie orale 12 plaquettes 14, 15, 28, 30 thermoformées en gélules PVC/alu Matthieu 78550 France Suède Houdan - Scand Pharm, Ketoprofen 100 mg Generics AB, Box Retard (ÉM concerné) 23033 (Ynglingagatan Scand 200 mg 14,5) 10435 Pharm Stockholm – Suède Gélules libération prolongée à Voie orale 13 conditionnement 100 gélules primaire en polypropylène avec plaquettes thermoformées en 30, 100 gélules PVC/alu et fermeture en polyéthylène ANNEXE III LES RÉSUMÉS MODIFIÉS DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT DE L’ÉTAT MEMBRE DE RÉFÉRENCE 14 RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 15 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT KETOPROFENE ETHYPHARM LP 100 mg Gélules à libération prolongée 2. 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE CHAQUE GELULE CONTIENT 100 MG DE KETOPROFENE. Pour les excipients, voir 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Gélule contenant des microgranules à libération prolongée. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Traitement symptomatique: - des rhumatismes inflammatoires chroniques, notamment polyarthrite rhumatoïde et spondylarthrite ankylosante, - des arthroses. 4.2 Posologie et mode d’administration 16 Voie orale. Chez l’adulte et l’adolescent à partir de 15 ans: La dose journalière habituelle est de 200 mg, cependant 100 mg peuvent suffire chez certains patients. En l’absence de données chez l’enfant dans ces indications, ce médicament doit être réservé aux adultes et aux adolescents à partir de 15 ans. La posologie de 100 mg est recommandée particulièrement chez les sujets âgés, les malades insuffisants cardiaques chroniques et les malades insuffisants rénaux (clairance de la créatinine 30-50 ml/mn) ou insuffisants hépatiques (voir chapitre 4.4 “Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi”). La gélule est à avaler telle quelle une fois par jour au cours d’un repas, avec un grand verre d’eau. 4.3 Contraindications − hypersensibilité au kétoprofène ou à l’un des excipients, − dernier trimestre de la grossesse (voir chapitre 4.6 “Grossesse et allaitement”), − antécédent d’asthme déclenché par la prise de kétoprofène ou de substances d’activité proche telles qu’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou acide acétylsalicylique, − antécédent d’ulcère gastroduodénal récidivant, − ulcère gastroduodénal en évolution, − insuffisance hépatique sévère, − insuffisance rénale sévère, − insuffisance cardiaque sévère non contrôlée, − hémorragie gastro-intestinale, hémorragie cérébrovasculaire ou autre hemorragie en évolution. 17 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, à une sinusite chronique et/ou à une polypose nasale, ont un risque de manifestation allergique lors de la prise d’acide acétylsalicylique et/ou d’anti-inflammatoires non stéroidiens, plus élevé que le reste de la population. L’administration de cette spécialité peut entraîner une crise d’asthme (voir chapitre 4.3 “Contre-indications”). Les hémorragies gastro-intestinales ou les ulcères/perforations peuvent se produire à n’importe quel moment en cours de traitement sans qu’il y ait nécessairement de signes avantcoureurs ou d’antécédents. Le risque relatif augmente chez le sujet âgé, fragile, de faible poids corporel, le malade présentant des troubles de la fonction plaquettaire ou soumis à un traitement anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire (cf. chapitre 4.5 “Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction”). En cas d’hémorragie gastro-intestinale ou d’ulcère, interrompre immédiatement le traitement. Le kétoprofène sera administré avec prudence et sous surveillance particulière chez les malades ayant des antécédents digestifs (par exemple rectocolite hémorragique, maladie de Crohn). Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, une aggravation est possible, due à une rétention de sodium et d’eau particulièrement chez les sujets âgés. Chez ces patients, une surveillance étroite des fonctions cardiaque et rénale est nécessaire. Une surveillance attentive du volume de la diurèse et de la fonction rénale est nécessaire chez les malades insuffisants hépatiques ou rénaux, chez les patients prenant un diurétique, après une intervention chirurgicale majeure ayant entraîné une hypovolémie et particulièrement chez les sujets âgés. Chez les sujets âgés, la demi-vie des AINS étant allongée, il convient de diminuer les doses (voir chapitre 4.2 “Posologie et mode d’administration”). Au cours d’un traitement prolongé, il est recommandé de contrôler la formule sanguine, les fonctions hépatique et rénale. 18 Une surveillance attentive est recommandée chez les malades ayant des antécédents de réactions de photosensibilité ou de phototoxicité. Le kétoprofène, comme tout autre AINS, peut masquer les symptômes d’une maladie infectieuse sous-jacente. Le KÉTOPROFÈNE ETHYPHARM LP étant une formulation à libération lente, son utilisation n’est pas adaptée aux cas où une apparition rapide de l’efficacité en début de traitement est souhaitée. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Certaines substances ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d’une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime. La survenue d’une hyperkaliémie peut dépendre de l’existence de facteurs co-associés. Ce risque est majoré en cas d’association des substances sus-citées. L’administration simultanée de kétoprofène avec les produits suivants nécessite une surveillance rigoureuse de l’état clinique et biologique du malade. Associations à éviter: − Autres AINS (y compris les salicylés à fortes doses): augmentation du risque ulcéreux et hémorragique digestif (synergie additive). − Anticoagulants oraux: augmentation du risque hémorragique de l’anticoagulant oral (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par les AINS). Si l’association ne peut être évitée, une surveillance clinique et biologique étroite s’impose. 19 − Héparines (voie parentérale): augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par les AINS). Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique (et biologique pour les héparines non fractionnées) étroite. − Lithium (décrit pour le diclofénac, le kétoprofène, l’indométacine, la phénylbutazone, le piroxicam): augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l’excrétion rénale du lithium). Si nécessaire, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l’association et après l’arrêt de l’AINS. − Méthotrexate (utilisé à des doses ≥ 15 mg/semaine): augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires en général et déplacement du méthotrexate de sa liaison aux protéines plasmatiques par les AINS). Respecter un intervalle d’au moins 12 heures entre l’arrêt ou le début d’un traitement par le kétoprofène et la prise de méthotrexate. − Ticlopidine: augmentation du risque hémorragique (synergie des activités antiagrégantes plaquettaires). Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite (incluant le temps de saignement). Associations nécessitant des précautions d’emploi: − Diurétiques, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine: insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté (diminution de la filtration glomérulaire par diminution de la synthèse des prostaglandines rénales). Par ailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur. Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement. − Méthotrexate utilisé à des doses faibles (< 15 mg/semaine): augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les 20 anti-inflammatoires en général et déplacement du méthotrexate de sa liaison aux protéines plasmatiques). Contrôle hebdomadaire de l’hémogramme durant les premières semaines de l’association. Surveillance accrue en cas d’altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé. − Pentoxifylline: augmentation du risque hémorragique. Renforcer la surveillance clinique et contrôler plus fréquemment le temps de saignement − Zidovudine: risque d’augmentation des effets toxiques sur la lignée rouge (action sur les réticulocytes), avec anémie sévère survenant huit jours après l’introduction de l’AINS. Contrôle de la NFS et du taux de réticulocytes huit à 15 jours après le début du traitement par l’AINS. Associations à prendre en compte: − Bêtabloquants (par extrapolation à partir de l’indométacine): réduction de l’effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS). − Ciclosporine, tacrolimus: risque d’addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé. − Dispositif contraceptif intra-utérin: risque controversé de diminution d’efficacité du dispositif contraceptif intra-utérin. − 4.6 Thrombolytiques: augmentation du risque hémorragique. Grossesse et allaitement Grossesse: 21 Dans l’espèce humaine, aucun effet malformatif particulier n’a été signalé. Cependant, l’expérience clinique au cours de la grossesse est limitée. Au cours du dernier trimestre de la grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent: − exposer le foetus à: - une toxicité cardio-pulmonaire (hypertension artérielle pulmonaire avec fermeture prématurée du canal artériel), - un dysfonctionnement rénal pouvant aller jusqu’à l’insuffisance rénale avec oligoamnios ; − exposer la mère et l’enfant, en fin de grossesse, à un allongement éventuel du temps de saignement ; − inhiber les contractions utérines et retarder/prolonger l’accouchement. En conséquence, la prescription d’AINS ne doit être envisagée que si nécessaire pendant les deux premiers trimestres de la grossesse. En dehors d’utilisations obstétricales très limitées et qui justifient une surveillance spécialisée, la prescription d’AINS est contre-indiquée pendant le dernier trimestre de la grossesse. Allaitement : Les AINS passant dans le lait maternel, par mesure de précaution il convient d’éviter de les administrer chez la femme qui allaite. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Prévenir les malades de l’apparition possible de vertiges, de somnolence et de vision trouble. 4.8 Effets indésirables 22 − Effets gastro-intestinaux rapportés fréquemment : nausées, vomissements, diarrhée, constipation, douleurs abdominales, gêne gastro-intestinale et douleurs gastriques. Autres effets indésirables graves: ulcère gastro-duodénal, hémorragie gastro-intestinale et perforations intestinales. Les hémoragies sont d’autant plus fréquentes que la posologie utilisée est élevée. − Rares cas d’effets rénaux: résultats anormaux des contrôles de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë, néphrite interstitielle, syndrome néphrotique. Un oedème peut survenir rarement, notamment chez le patient hypertendu. − Système hépatique: une élévation du taux des transaminases et de rares cas d’hépatite peuvent être observés. − Système cardiovasculaire: insuffisance cardiaque congestive, hypertension. − Peuvent apparaître occasionnellement: céphalées, vertiges, somnolence, troubles de l’humeur, acouphènes. − Réactions d’hypersensibilité: . rares cas d’oedème de Quincke et de choc anaphylactique, . éruption, rash, prurit, aggravation d’urticaire chronique, . possibilité de survenue de crise d’asthme, en particulier chez les sujets ayant une allergie connue à l’acide acétylsalicylique et aux autres AINS. − Réactions cutanées: photosensibilité, alopécie, exceptionnellement dermatoses bulleuses (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell) et érythème polymorphe. − Quelques modifications des paramètres hématologiques ont pu être observées: baisse modérée du taux de l’hémoglobine et quelques cas sans gravité de leucopénie, d’anémie, de thrombopénie, de pancytopénie et d’agranulocytose. − Effets oculaires : vision floue. 23 4.9 Surdosage Chez l’adulte et l’adolescent, les principaux signes d’un surdosage sont: des céphalées, des vertiges, une somnolence, des nausées, des vomissements, une diarrhée et des douleurs abdominales. En cas d’intoxication grave, ont été observées une hypotension, une dépression respiratoire et une hémorragie gastro-intestinale. Le patient doit être transféré immédiatement en milieu hospitalier spécialisé, où un traitement symptomatique sera instauré. En raison du caractère de libération lente du produit, l’absorption du kétoprofène se poursuit après son ingestion pendant 16 heures. Un lavage gastrique ou l’administration de charbon activé peuvent être pratiqués afin de diminuer l’absorption du kétoprofène. Il n’existe pas d’antidote spécifique. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmaco-thérapeutique: Dérivés de l’acide propionique: Code ATC: M01AE03 Le kétoprofène est un anti-inflammatoire non stéroïdien du groupe des propioniques, dérivé de l’acide arylcarboxylique. Il possède les propriétés suivantes: − activité antalgique, − activité antipyrétique, 24 − activité anti-inflammatoire, − inhibition des fonctions plaquettaires. L’ensemble de ces propriétés est lié à une diminution de la synthèse des prostaglandines par inhibition de l’activité de la cyclo-oxygénase 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Le KÉTOPROFÈNE ETHYPHARM LP gélule est une forme de kétoprofène à libération prolongée pH-indépendante destinée à l’administration en une prise unique quotidienne de la dose thérapeutique. Les microgranules de kétoprofène sont dispersés progressivement dans le tractus intestinal. Absorption Après administration orale, le kétoprofène est absorbé en quasi-totalité au niveau du tractus intestinal, mais il subit un métabolisme de premier passage. Une concentration plasmatique maximale d’environ 2,7 µg/ml est obtenue vers la 6ème heure après l’administration d’une dose de 200 mg ; des concentrations significatives sont retrouvées à la 24ème heure. La répétition des doses au cours du traitement n’est pas suivie d’une accumulation du produit. Le taux d’absorption n’est pas influencé par la prise concomitante de nourriture. 2.1.1. Distribution Le KETOPROFENE ETHYPHARM LP, gélule, assure une imprégnation en kétoprofène continue et régulière. Le kétoprofène est lié à 99 % aux protéines plasmatiques. Le kétoprofène passe dans le liquide synovial et y persiste à des concentrations supérieures aux concentrations sériques après la 4ème heure suivant une prise orale. Il traverse la barrière placentaire. 25 Métabolisme La biotransformation du kétoprofène s’effectue selon deux processus : l’un très mineur (hydroxylation), l’autre largement prédominant (conjugaison à l’acide glucuronique). Moins de 1 % de la dose de kétoprofène administrée est retrouvé sous forme inchangée dans les urines, alors que le dérivé glucuroconjugué représente environ 65 à 75 %. Excrétion Le produit est éliminé sous forme de métabolites essentiellement par voie urinaire. L’excrétion est rapide, puisque 50 % de la dose administrée sont éliminés au cours des 6 heures suivant la prise, quelle que soit la voie d’administration. La forme à libération prolongée ne modifie pas le processus d’excrétion rénale du kétoprofène. La demi-vie de la phase terminale d’élimination est de 7 heures environ. Dans les 5 jours suivant l’administration orale, 75 à 90 % de la dose sont excrétés par le rein et 1 à 8 % dans les fèces. Populations à risque Chez le sujet âgé, l’élimination du kétoprofène est diminuée et la demi-vie allongée. La demi-vie chez les malades insuffisants rénaux augmente en fonction de la sévérité de l’insuffisance (voir chapitre 4.2 “Posologie et mode d’administration”). 5.3 Données de sécurité précliniques L’administration expérimentale sub-chronique et chronique de kétoprofène a entraîné des lésions et une ulcération du tractus gastro-intestinal et des lésions rénales chez plusieurs espèces animales. 26 Les différents tests de mutagénicité pratiqués in vitro et in vivo n’ont montré aucun effet positif significatif du kétoprofène. Des études à long terme réalisées chez la souris et le rat n’ont pas mis en évidence de pouvoir cancérogène du kétoprofène. Aucun effet tératogène du kétoprofène n’a été mis en évidence lors d’études réalisées chez plusieurs espèces animales. A partir de la dose de 6 mg/kg/jour, le kétoprofène a diminué le taux d’implantation et la fertilité chez la rate. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Saccharose, amidon de maïs, Eudragit NE30D (dispersion de polyacrylate à 30 pour cent), Eudragit RS30D (“Ammonio Methacrylate Copolymer Type B”), Eudragit RL30D (“Ammonio Methacrylate Copolymer Type A”), triéthylcitrate, silice colloïdale anhydre, talc. Enveloppe de la gélule: dioxyde de titane (E171), gélatine, oxyde de fer noir (E 172). Encre de marquage: gomme laque, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E 172). 6.2 Incompatibilités Sans objet. 27 6.3 Durée de conservation 3 ans 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas 30° C. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur 10 gélules à libération prolongée sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium) dans un étui en carton 14 gélules à libération prolongée sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium) dans un étui en carton 15 gélules à libération prolongée sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium) dans un étui en carton 28 gélules à libération prolongée sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium) dans un étui en carton 30 gélules à libération prolongée sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium) dans un étui en carton 100 gélules à libération prolongée sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium) dans un étui en carton 6.6 Instructions pour l’utilisation, la manipulation et l’élimination Pas de dispositions particulières. 28 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Laboratoires ETHYPHARM SA 17/21, rue Saint Matthieu F-78550 Houdan – FRANCE 8. NUMERO DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 9. DATE DE LA PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 29 2.2. RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 30 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT KETOPROFENE ETHYPHARM LP 200 mg Gélules à libération prolongée 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque gélule contient 200 mg de kétoprofène. Pour les excipients, voir 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Gélule contenant des microgranules à libération prolongée. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Traitement symptomatique: - des rhumatismes inflammatoires chroniques, notamment polyarthrite rhumatoïde et spondylarthrite ankylosante, - des arthroses. 4.2 Posologie et mode d’administration 31 Voie orale. Chez l’adulte et l’adolescent à partir de 15 ans: La dose journalière habituelle est de 200 mg, cependant 100 mg peuvent suffire chez certains patients. En l’absence de données chez l’enfant dans ces indications, ce médicament doit être réservé aux adultes et aux adolescents à partir de 15 ans. La posologie de 100 mg est recommandée particulièrement chez les sujets âgés, les malades insuffisants cardiaques chroniques et les malades insuffisants rénaux (clairance de la créatinine 30-50 ml/mn) ou insuffisants hépatiques (voir chapitre 4.4 “Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi”). La gélule est à avaler telle quelle une fois par jour au cours d’un repas, avec un grand verre d’eau. 4.3 Contraindications − hypersensibilité au kétoprofène ou à l’un des excipients, − dernier trimestre de la grossesse (voir chapitre 4.6 “Grossesse et allaitement”), − antécédent d’asthme déclenché par la prise de kétoprofène ou de substances d’activité proche telles qu’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou acide acétylsalicylique, − antécédent d’ulcère gastroduodénal récidivant, − ulcère gastroduodénal en évolution, − insuffisance hépatique sévère, − insuffisance rénale sévère, − insuffisance cardiaque sévère non contrôlée, − hémorragie gastro-intestinale, hémorragie cérébrovasculaire ou autre hemorragie en évolution. 32 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, à une sinusite chronique et/ou à une polypose nasale, ont un risque de manifestation allergique lors de la prise d’acide acétylsalicylique et/ou d’anti-inflammatoires non stéroidiens, plus élevé que le reste de la population. L’administration de cette spécialité peut entraîner une crise d’asthme (voir chapitre 4.3 “Contre-indications”). Les hémorragies gastro-intestinales ou les ulcères/perforations peuvent se produire à n’importe quel moment en cours de traitement sans qu’il y ait nécessairement de signes avantcoureurs ou d’antécédents. Le risque relatif augmente chez le sujet âgé, fragile, de faible poids corporel, le malade présentant des troubles de la fonction plaquettaire ou soumis à un traitement anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire (cf. chapitre 4.5 “Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction”). En cas d’hémorragie gastro-intestinale ou d’ulcère, interrompre immédiatement le traitement. Le kétoprofène sera administré avec prudence et sous surveillance particulière chez les malades ayant des antécédents digestifs (par exemple rectocolite hémorragique, maladie de Crohn). Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, une aggravation est possible, due à une rétention de sodium et d’eau particulièrement chez les sujets âgés. Chez ces patients, une surveillance étroite des fonctions cardiaque et rénale est nécessaire. Une surveillance attentive du volume de la diurèse et de la fonction rénale est nécessaire chez les malades insuffisants hépatiques ou rénaux, chez les patients prenant un diurétique, après une intervention chirurgicale majeure ayant entraîné une hypovolémie et particulièrement chez les sujets âgés. Chez les sujets âgés, la demi-vie des AINS étant allongée, il convient de diminuer les doses (voir chapitre 4.2 “Posologie et mode d’administration”). Au cours d’un traitement prolongé, il est recommandé de contrôler la formule sanguine, les fonctions hépatique et rénale. 33 Une surveillance attentive est recommandée chez les malades ayant des antécédents de réactions de photosensibilité ou de phototoxicité. Le kétoprofène, comme tout autre AINS, peut masquer les symptômes d’une maladie infectieuse sous-jacente. Le KÉTOPROFÈNE ETHYPHARM LP étant une formulation à libération lente, son utilisation n’est pas adaptée aux cas où une apparition rapide de l’efficacité en début de traitement est souhaitée. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Certaines substances ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d’une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime. La survenue d’une hyperkaliémie peut dépendre de l’existence de facteurs co-associés. Ce risque est majoré en cas d’association des substances sus-citées. L’administration simultanée de kétoprofène avec les produits suivants nécessite une surveillance rigoureuse de l’état clinique et biologique du malade. Associations à éviter: − Autres AINS (y compris les salicylés à fortes doses): augmentation du risque ulcéreux et hémorragique digestif (synergie additive). − Anticoagulants oraux: augmentation du risque hémorragique de l’anticoagulant oral (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par les AINS). Si l’association ne peut être évitée, une surveillance clinique et biologique étroite s’impose. 34 − Héparines (voie parentérale): augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par les AINS). Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique (et biologique pour les héparines non fractionnées) étroite. − Lithium (décrit pour le diclofénac, le kétoprofène, l’indométacine, la phénylbutazone, le piroxicam): augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l’excrétion rénale du lithium). Si nécessaire, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l’association et après l’arrêt de l’AINS. − Méthotrexate (utilisé à des doses ≥ 15 mg/semaine): augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires en général et déplacement du méthotrexate de sa liaison aux protéines plasmatiques par les AINS). Respecter un intervalle d’au moins 12 heures entre l’arrêt ou le début d’un traitement par le kétoprofène et la prise de méthotrexate. − Ticlopidine: augmentation du risque hémorragique (synergie des activités antiagrégantes plaquettaires). Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite (incluant le temps de saignement). Associations nécessitant des précautions d’emploi: − Diurétiques, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine: insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté (diminution de la filtration glomérulaire par diminution de la synthèse des prostaglandines rénales). Par ailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur. Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement. − Méthotrexate utilisé à des doses faibles (< 15 mg/semaine): augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les 35 anti-inflammatoires en général et déplacement du méthotrexate de sa liaison aux protéines plasmatiques). Contrôle hebdomadaire de l’hémogramme durant les premières semaines de l’association. Surveillance accrue en cas d’altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé. − Pentoxifylline: augmentation du risque hémorragique. Renforcer la surveillance clinique et contrôler plus fréquemment le temps de saignement − Zidovudine: risque d’augmentation des effets toxiques sur la lignée rouge (action sur les réticulocytes), avec anémie sévère survenant huit jours après l’introduction de l’AINS. Contrôle de la NFS et du taux de réticulocytes huit à 15 jours après le début du traitement par l’AINS. Associations à prendre en compte: − Bêtabloquants (par extrapolation à partir de l’indométacine): réduction de l’effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS). − Ciclosporine, tacrolimus: risque d’addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé. − Dispositif contraceptif intra-utérin: risque controversé de diminution d’efficacité du dispositif contraceptif intra-utérin. − 4.6 Thrombolytiques: augmentation du risque hémorragique. Grossesse et allaitement Grossesse: 36 Dans l’espèce humaine, aucun effet malformatif particulier n’a été signalé. Cependant, l’expérience clinique au cours de la grossesse est limitée. Au cours du dernier trimestre de la grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent: − exposer le foetus à: - une toxicité cardio-pulmonaire (hypertension artérielle pulmonaire avec fermeture prématurée du canal artériel), - un dysfonctionnement rénal pouvant aller jusqu’à l’insuffisance rénale avec oligoamnios ; − exposer la mère et l’enfant, en fin de grossesse, à un allongement éventuel du temps de saignement ; − inhiber les contractions utérines et retarder/prolonger l’accouchement. En conséquence, la prescription d’AINS ne doit être envisagée que si nécessaire pendant les deux premiers trimestres de la grossesse. En dehors d’utilisations obstétricales très limitées et qui justifient une surveillance spécialisée, la prescription d’AINS est contre-indiquée pendant le dernier trimestre de la grossesse. Allaitement : Les AINS passant dans le lait maternel, par mesure de précaution il convient d’éviter de les administrer chez la femme qui allaite. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Prévenir les malades de l’apparition possible de vertiges, de somnolence et de vision trouble. 4.8 Effets indésirables 37 − Effets gastro-intestinaux rapportés fréquemment : nausées, vomissements, diarrhée, constipation, douleurs abdominales, gêne gastro-intestinale et douleurs gastriques. Autres effets indésirables graves: ulcère gastro-duodénal, hémorragie gastro-intestinale et perforations intestinales. Les hémoragies sont d’autant plus fréquentes que la posologie utilisée est élevée. − Rares cas d’effets rénaux: résultats anormaux des contrôles de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë, néphrite interstitielle, syndrome néphrotique. Un oedème peut survenir rarement, notamment chez le patient hypertendu. − Système hépatique: une élévation du taux des transaminases et de rares cas d’hépatite peuvent être observés. − Système cardiovasculaire: insuffisance cardiaque congestive, hypertension. − Peuvent apparaître occasionnellement: céphalées, vertiges, somnolence, troubles de l’humeur, acouphènes. − Réactions d’hypersensibilité: . rares cas d’oedème de Quincke et de choc anaphylactique, . éruption, rash, prurit, aggravation d’urticaire chronique, . possibilité de survenue de crise d’asthme, en particulier chez les sujets ayant une allergie connue à l’acide acétylsalicylique et aux autres AINS. − Réactions cutanées: photosensibilité, alopécie, exceptionnellement dermatoses bulleuses (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell) et érythème polymorphe. − Quelques modifications des paramètres hématologiques ont pu être observées: baisse modérée du taux de l’hémoglobine et quelques cas sans gravité de leucopénie, d’anémie, de thrombopénie, de pancytopénie et d’agranulocytose. − Effets oculaires : vision floue. 38 4.9 Surdosage Chez l’adulte et l’adolescent, les principaux signes d’un surdosage sont: des céphalées, des vertiges, une somnolence, des nausées, des vomissements, une diarrhée et des douleurs abdominales. En cas d’intoxication grave, ont été observées une hypotension, une dépression respiratoire et une hémorragie gastro-intestinale. Le patient doit être transféré immédiatement en milieu hospitalier spécialisé, où un traitement symptomatique sera instauré. En raison du caractère de libération lente du produit, l’absorption du kétoprofène se poursuit après son ingestion pendant 16 heures. Un lavage gastrique ou l’administration de charbon activé peuvent être pratiqués afin de diminuer l’absorption du kétoprofène. Il n’existe pas d’antidote spécifique. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmaco-thérapeutique: Dérivés de l’acide propionique: Code ATC: M01AE03 Le kétoprofène est un anti-inflammatoire non stéroïdien du groupe des propioniques, dérivé de l’acide arylcarboxylique. Il possède les propriétés suivantes: − activité antalgique, − activité antipyrétique, 39 − activité anti-inflammatoire, − inhibition des fonctions plaquettaires. L’ensemble de ces propriétés est lié à une diminution de la synthèse des prostaglandines par inhibition de l’activité de la cyclo-oxygénase 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Le KÉTOPROFÈNE ETHYPHARM LP gélule est une forme de kétoprofène à libération prolongée pH-indépendante destinée à l’administration en une prise unique quotidienne de la dose thérapeutique. Les microgranules de kétoprofène sont dispersés progressivement dans le tractus intestinal. Absorption Après administration orale, le kétoprofène est absorbé en quasi-totalité au niveau du tractus intestinal, mais il subit un métabolisme de premier passage. Une concentration plasmatique maximale d’environ 2,7 µg/ml est obtenue vers la 6ème heure après l’administration d’une dose de 200 mg ; des concentrations significatives sont retrouvées à la 24ème heure. La répétition des doses au cours du traitement n’est pas suivie d’une accumulation du produit. Le taux d’absorption n’est pas influencé par la prise concomitante de nourriture. 2.2.1. Distribution Le KETOPROFENE ETHYPHARM LP, gélule, assure une imprégnation en kétoprofène continue et régulière. Le kétoprofène est lié à 99 % aux protéines plasmatiques. Le kétoprofène passe dans le liquide synovial et y persiste à des concentrations supérieures aux concentrations sériques après la 4ème heure suivant une prise orale. Il traverse la barrière placentaire. 40 Métabolisme La biotransformation du kétoprofène s’effectue selon deux processus : l’un très mineur (hydroxylation), l’autre largement prédominant (conjugaison à l’acide glucuronique). Moins de 1 % de la dose de kétoprofène administrée est retrouvé sous forme inchangée dans les urines, alors que le dérivé glucuroconjugué représente environ 65 à 75 %. Excrétion Le produit est éliminé sous forme de métabolites essentiellement par voie urinaire. L’excrétion est rapide, puisque 50 % de la dose administrée sont éliminés au cours des 6 heures suivant la prise, quelle que soit la voie d’administration. La forme à libération prolongée ne modifie pas le processus d’excrétion rénale du kétoprofène. La demi-vie de la phase terminale d’élimination est de 7 heures environ. Dans les 5 jours suivant l’administration orale, 75 à 90 % de la dose sont excrétés par le rein et 1 à 8 % dans les fèces. Populations à risque Chez le sujet âgé, l’élimination du kétoprofène est diminuée et la demi-vie allongée. La demi-vie chez les malades insuffisants rénaux augmente en fonction de la sévérité de l’insuffisance (voir chapitre 4.2 “Posologie et mode d’administration”). 5.3 Données de sécurité précliniques L’administration expérimentale sub-chronique et chronique de kétoprofène a entraîné des lésions et une ulcération du tractus gastro-intestinal et des lésions rénales chez plusieurs espèces animales. 41 Les différents tests de mutagénicité pratiqués in vitro et in vivo n’ont montré aucun effet positif significatif du kétoprofène. Des études à long terme réalisées chez la souris et le rat n’ont pas mis en évidence de pouvoir cancérogène du kétoprofène. Aucun effet tératogène du kétoprofène n’a été mis en évidence lors d’études réalisées chez plusieurs espèces animales. A partir de la dose de 6 mg/kg/jour, le kétoprofène a diminué le taux d’implantation et la fertilité chez la rate. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Saccharose, amidon de maïs, Eudragit NE30D (dispersion de polyacrylate à 30 pour cent), Eudragit RS30D (“Ammonio Methacrylate Copolymer Type B”), Eudragit RL30D (“Ammonio Methacrylate Copolymer Type A”), triéthylcitrate, silice colloïdale anhydre, talc. Enveloppe de la gélule: dioxyde de titane (E171), gélatine, oxyde de fer noir (E 172). Encre de marquage: gomme laque, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E 172). 6.2 Incompatibilités Sans objet. 42 6.3 Durée de conservation 3 ans 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas 30° C. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur 10 gélules à libération prolongée sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium) dans un étui en carton 14 gélules à libération prolongée sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium) dans un étui en carton 15 gélules à libération prolongée sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium) dans un étui en carton 28 gélules à libération prolongée sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium) dans un étui en carton 30 gélules à libération prolongée sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium) dans un étui en carton 100 gélules à libération prolongée sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium) dans un étui en carton 6.6 Instructions pour l’utilisation, la manipulation et l’élimination Pas de dispositions particulières. 43 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Laboratoires ETHYPHARM SA 17/21, rue Saint Matthieu F-78550 Houdan – FRANCE 8. NUMERO DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 9. DATE DE LA PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 44
