Facteurs pronostiques du Carcinome HépatoCellulaire

Pronostic du Carcinome
HépatoCellulaire :
Comparaison de différentes
classifications
Sandra Collette
Master 2 (Bordeaux 2)
Responsables : J-C. Barbare, F. Bonnetain, X. Paoletti
1
Carcinome HépatoCellulaire (CHC)
„
3ème cause de décès parmi tous les cancers (ds le
monde)
„
90% des CHC, maladie préexistante : la cirrhose
„
Étiologie principale diffère selon la population
„
„
„
„
France -> alcool (60%)
Pays asiatiques ou africains -> VHB (70%)
Pays américains -> VHC (60%)
Différents traitements possibles selon la gravité de la
cirrhose
„
Traitement chirurgical, palliatif ou symptomatique
2
Classifications pronostiques
„
„
outils d’aide à la décision dans le choix du trt
obtenir des groupes de patients homogènes
Classification
Foie
Tumeur
État général
Okuda
1985
Ascite,
Albuminémie,
Bilirubinémie
Taille
-
CLIP
1998
Child-Pugh
Taille, nb nodules,
thrombose portale,
α-foetoprotéine
-
BCLC
1999
Child-Pugh
+ Okuda
Taille, nb nodules,
thrombose portale
OMS
3
Objectifs
„
Évaluer et comparer la qualité pronostique de
différentes classifications existantes sur des
données de patients français atteints de CHC
„
Améliorer ces classifications par l’ajout de
variables déterminées à l’inclusion des patients
ª Déterminer un critère de sélection des patients
pour les futurs essais cliniques sur le CHC
4
Données
„
Essais cliniques issus de la FFCD
„
Essai 9402 : Étude randomisée Chimioembolisation lipiodolée + Tamoxifène versus
Tamoxifène dans les CHC sur cirrhose (122
patients)
„
Essai 9403 : Étude randomisée Tamoxifène
versus Traitement symptomatique dans les CHC
sans autre possibilité thérapeutique (416 patients)
ªAucun effet traitement
5
Méthodes statistiques (1)
„
Critère d’évaluation: Survie globale = durée
(en mois) entre la date de randomisation et
la date de décès ou de dernières nouvelles
„
„
Mesure d’association: outils de l’analyse de
survie (Log-Rank, Kaplan Meier, Modèle de
Cox)
Population: Patients des 2 essais
„
Analyse stratifiée sur l’essai car populations
différentes
6
Méthodes statistiques (2)
„
Mesures de comparaison des scores :
„
« Qualité » informative du score :
„ Test du rapport de vraisemblance
(LR X²)
„ Critère d’Information d’Akaike (AIC)
„
Évaluation de la capacité discriminante :
„ C-Statistic1
„ D-Statistic2
„
Précision de la prédiction :
„ V-Statistic3
– Multivariable prognostic models : issues in developing models, evaluating
assumptions and adequacy, and measuring and reducing errors, Harrell - 1996
2 – A new measure of prognostic separation in survival data, Royston & Sauerbrei – 2003
3 – Predicitve accuracy and explained variation, Schemper – 2002
7
1
Statistique de Harrell
„
„
„
„
adaptation de la courbe ROC aux données de survie.
proportion de prédictions concordantes parmi l’ensemble
des couples de patients possibles.
„ Exemple : soit un patient A qui a un plus mauvais score
pronostique que le patient B. Si la durée de survie de A
est plus courte (longue) que B, la prédiction est
concordante (discordante). Si l’un des 2 patients a été
censuré (encore en vie à la date de point) avant
l’événement de l’autre, le couple n’est pas comptabilisé.
résultat est compris entre 0,5 (aucune discrimination) et 1
(discrimination parfaite).
Formule : c=(E+T/2)/N avec E, le nombre de couples
concordants, T, le nombre de couples « jumeaux » c'est-à8
dire qui ont le même score et N, le nombre de couples total.
Statistique de Royston
„
Mesure de dispersion
„
Score :
1
Patient : * * * * *
Rang : 3 3 3 3 3
„
„
„
„
„
2
* * *
7 7 7
3
…
* *
*
*
10.5 10.5 10.5 10.5
z = sqrt(pi/8)*invnorm((rang - 0.375)/(N+0.25))
Modèle de COX: λ(t,z)= λ0(t)*exp(βz)
D-Statistique = β
9
D=
_
1
y
y
−
∑ i
n
Statistique de Schemper
„
« predictive accuracy » compare la précision de la
prédiction avec (Dx) et sans (D) covariables (scores)
_
1
„ D = ∑ yi − y
n
„
„
Application aux données de survie : on compare temps par
temps l’écart prédit/observé
Proportion de variation expliquée par le score :
V
„
(
D − Dx )
=
D
Similitude avec le R²
10
Analyse descriptive
45
40
60
30
(%)
40
(%)
35
9402
9403
50
9402
9403
30
25
20
15
20
10
10
5
0
0
OMS 0
OMS 1
Ictere
OMS 2
Figure 1 : Répartition des patients
par score OMS selon l’essai, n=538
Hepatalgies
Metastases
Thrombose
portale
Figure 2 : Répartition des patients selon
différentes caractéristiques cliniques par
essai, n = 538.
Score OMS = État général du patient :
ƒ OMS 0 → Activité normale
ƒ OMS 1 → Activité physique diminuée
ƒ OMS 2 → Incapable de travailler
11
Analyse descriptive
„
538 patients -> 502 patients décédés à la date de point
Logrank : p<0,0001
Survie à
n Médiane
(mois) 1 an (%)
Total 538
5,33
27,77
Essai
-9402 122
-9403 416
11,63
4,37
48,79
21,51
Figure 3 : Courbe de survie globale des patients
atteints de carcinome hépatocellulaire (méthode
de Kaplan-Meier) selon l’essai, n=538
12
Comparaison des scores
400
300
Figure 4 : Répartition
des patients par score
pronostique, n=538
200
100
B
C
LC
B
C A
LC
B
C B
LC
B
C C
LC
D
C
LI
P
C 0
LI
P
C 1
LI
P
C 2
LI
P
C 3
L
C IP 4
LI
P
56
0
O
ku
O da
ku I
O da
k u II
da
III
nombre de patients
500
45
40
30
Figure 5 : Médiane de durée
de survie (en mois) selon le
score pronostique, n=538
25
20
15
10
5
D
LC
C
B
C
LC
B
C
LC
B
A
B
C
LC
B
C
4
C
LI
P
56
2
1
3
C
LI
P
C
LI
P
C
LI
P
C
LI
P
C
LI
P
0
0
O
ku
da
I
O
ku
da
II
O
ku
da
III
médiane (en mois)
35
13
AIC = 4780
LR X² = 86,44
C-statistique = 0,63
D-statistique = 1,01
Vs-statistique = 11,40
AIC = 4810
LR X² = 55,24
C-statistique = 0,60
D-statistique = 0,79
Vs-statistique = 9,63
AIC = 4756
LR X² = 97,38
C-statistique = 0,66
D-statistique = 1,01
Vs-statistique = 13,38
Figure 6,7,8 : Courbes de survie pour
chacun des scores pronostiques
(Okuda, CLIP, BCLC), n=538
14
Amélioration des scores
„
Méthode :
Analyse de survie multivariée : toutes les
variables significativement liées à la survie en
analyse univariée
„ Analyse de survie multivariée : score + autres
variables significativement liées à la survie
„ Critère : qualité informative du modèle
„
„
Résultats :
Score CLIP -> score OMS
„ Score Okuda -> score OMS / α-fœtoprotéine
„ Score BCLC -> α-fœtoprotéine
„
15
Discussion
„
Résultats :
„
„
„
Limites :
„
„
„
Classification CLIP + OMS
A valider (essai FFCD CHOC)
Population ciblée
Patients français graves mais pas trop…
Perspectives :
„
„
Classification pour le choix du traitement
Population plus large de patients français atteints de CHC
16
Conclusion
„ Futurs
essais thérapeutiques FFCD :
CLIP + OMS
„ Choix de traitement :
???
17