Stade II
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Quel traitement adjuvant pour les cancers de stade II ? Thomas APARICIO Service de Gastroentérologie Hôpital Avicenne, AP-HP, Bobigny [email protected] Augmentation lente de l’incidence • Incidence estimée en France # 40 000 cas en 2010 Données INVS 2010 Stade au diagnostic 40 Stade II 30 Stade IV Stade I 20 Fréquence relative Stade III 10 0 76-79 80-83 84-87 88-91 Période de diagnostic 92-95 96-99 Répartition par stade (Registre de Côte d’Or) CCR stade II, maladie du patient âgé • 45% des CCR sont diagnostiqués après 75 ans Réseau FRANCIM 2010 • Stade au diagnostic Stade I-II Stade III Stade IV <75 ans 51,3% 23,9% 24,4% >75 ans 48,6% 24,3% 26,8% Faivre-Finn C et al, Gut, 2002 Stades TNM 7ème édition (2010) Stade I : pT1-2 N0 M0 Stade IIA : pT3 N0 M0 Stade IIB : pT4a N0 M0 Stade IIC : pT4b N0 M0 Stade IIIA : pT1-T2 N1a-b M0 et pT1 N2a M0 Stade IIIB : pT3-T4a N1a-bM0, pT2 T3N2aM0, pT1 T2N2bM0 Stade IIIC : pT4a N2a M0; pT3,T4a N2b M0; pT4 N1-N2M0 Stade IVA : tout T, Tout N, M1a Stade IVB : tout T, tout N, M1b Facteurs pronostiques des stades II Facteurs de mauvais pronostic des stades II • Tumeur peu différenciée • Stade T4 Critères ASCO • Perforation, +/- occlusion • Moins de 12 ganglions examinés • Présence d’embole vasculaire ou d’engainement périnerveux • Absence d’instabilité microsatellite Critères NCCN TNCD 2011 Importance du curage ganglionnaire Etude sur 3557 patients de stade II ou III inclus dans l’essai INT-0089 Survie globale en fonction du nombre de ganglions examinés N0 Le Voyer TE JCO 2003: 2912 Valeur pronostique indépendante du nombre de ganglion Facteurs prédictifs de survie en analyse multivariée Le Voyer TE JCO 2003: 2912 Survie à 5 ans selon le stade Base de données SEER 119 000 patients Survie à 5 ans O’Connell JB JNCI 2004 1420 Facteurs cliniques AJCC 7éme édition Edge, Springer 2010 Facteur pronostique moléculaire : instabilité microsatellite Recherche d’une instabilité microsatellite • Fragment tumoral fixé en formol • Soit biochimie : anomalie de réplication de l’ADN • Soit immunohistochimie : perte d’expression de MLH1 ou MSH2 Analyse poolée d’essais prospectifs Ribic C et al., NEJM 2003 Meilleur pronostic spontané des tumeurs avec MSI Chirurgie seule Pronostic en fonction du statut MMR après 75 ans 270 patients > 75 ans 38% de stade II 22% d’instabilité microsatellite après 75 ans 36% après 85 ans Survie sans récidive stade II dMMR pMMR Survie sans récidive à 3 ans : 100% vs 73%, p=0,035 Aparicio et al., Dig Liv Disease 2012 Intérêt de nouveaux facteurs pronostiques biologiques • Infiltrat inflammatoire • Signatures moléculaires Facteur pronostique immunitaire : lymphocytes mémoires Série monocentrique de 959 cancers du côlon 415 tumeurs analysées en tissue array Un infiltrat tumoral riche en lymphocytes mémoires est corrélé à la survie Pages F, NEJM 2005 Validation pour les stades I-II Marquage immunitaire centro tumoral (CT) et aux marges d’invasion (IM) (4)-Hi (42%) : CD8 + CD45RO, CT + IM (3)-HI (27%) : 3 densités élevées (1-2)-HI (27%) : densités hétérogènes (0)-HI (4%) : aucune densité élevée N=191 stades I-II Survie sans récidive HR IC 95% p Stade T 1,17 0,81 – 1,68 0,41 Perforation 5,51 2,17 – 14,03 0,003 Score immunitaire 0,34 0,24 – 0,48 <0,001 Pages F, JCO 2009 ONCOTYPE DX ® • 375 gènes candidats analysés en RT-qPCR • Echantillons tumoraux fixés en paraffine provenant de 1 851 patients ayant un cancer colique de stade II ou III inclus dans 4 essais randomisés du NSABP • 48 gènes significativement associés au risque de récidive, et 66 gènes prédictifs du bénéfice de la chimiothérapie adjuvante • Score de récidive à 3 ans basé sur l’expression de 13 gènes classement de 632 tumeurs de stade II traités par chirurgie seule O’Connell et al. J Clin Oncol 2010 Facteurs pronostiques des stades II • Validation de ONCOTYPE DX sur 1 436 tumeurs de l'essai QUASAR Variables HR p MSI (13%) 0,32 <0,001 T4 (15%) 1,83 0,005 Grade élevé (29%) 0,62 0,026 <12 ganglions examinés (62%) 1,47 0,040 Invasion vasculaire (13%) 1,40 0,175 Oncotype DX 1,61 0,008 • Facteur indépendant du phénotype MMR et du stade T • Ne permet pas de prédire la réponse à la chimiothérapie par 5FU D. Kerr et al., ASCO 2009, A 4000 Utilité de ONCOTYPE DX ? • Validation de ONCOTYPE DX sur 690 des 1672 CC de stade II inclus dans l’essai GALGB 9581 • Valeur pronostique du score indépendante du statut MMR, du stade T, du nombre de ganglions examinés, du grade, de l’existence d’emboles lymphatiques ou veineux (HR 1,68 [IC 95% 1,18-2,38], p = 0,004) • Après exclusion des CCR dMMR, trois groupes de patients au sein des CCR T3 identifiés par le score : Répartition des patients Risque de récidive à 5 ans Risque élevé 22% 21% Risque intermédiaire 33% 16% Faible risque 44% 13% Venook et al. ASCO 2011 ColoPrint ® • 188 échantillons congelés de CCR stade I à IV 13 des 15 MSI dans le groupe A • 13 des 15 MSI dans le groupe A • Analyse supervisée réalisée sur les 110 patients du groupe intermédiaire score pronostique de 18 gènes Salazar et al. J Clin Oncol 2011 ColoPrint ® Validation sur une série indépendante de 206 CCR dont 114 stades II ColoPrint pronostique de la SSR et de la SG indépendamment du stade 12 des 14 MSI Salazar et al. J Clin Oncol 2011 Validation ColoPrint ® ? • ColoPrint appliqué à une série rétrospective de 233 CCR de stade II et III • Pas de valeur pronostique indépendante sur l’ensemble de la cohorte (HR = 1,82 ; [IC 95% : 0,97-3,41], p = 0,057) • Analyse du sous groupe de 135 CCR de stade II • ColoPrint seul facteur pronostique indépendant de récidive (HR = 4,3; [IC 95% : 1,35-13,50], p = 0,013) • Deux groupes de patients identifiés pour SSR à 5 ans: - Groupe 1 (73% de l’effectif) : 94,9% de SSR - Groupe 2 (27% de l’effectif) : 80,5% de SSR Rosenberg et al. ASCO 2010 ColoPrint ® et stade II • Analyse poolée sur 320 CCR de stade II des précédentes études ColoPrint classe 2/3 des tumeurs de stade II en bas risque • SSR à 3 ans : • bas risque = 91% ; haut risque = 74% HR=2,9 (p=0,001) • Critères NCCN non prédictifs dans le sous groupe classé haut risque par ColoPrint Sous groupe T3/MSS (n=227) : 61% bas risque et 39% haut risque • SSR à 3 ans : • bas risque = 91% ; haut risque = 73% p=0,002 Effet de la chimiothérapie adjuvante ? Salazar R et al. ASCO 2012 Traitement pour les stades II ? La chimiothérapie prolonge la survie des stades III mais pas des stades II FUFOL vs chirurgie, stade II + III : IMPACT, Lancet 1995 Réduction du risque de récidive : 35% (p<0,0001) de mortalité : 22% (p=0,029) Survie sans récidive Survie globale Analyse poolée de 7 essais comparant 5FU vs observation Gill S et al. JCO 2004 Etude QUASAR : faible gain dans les stades II Survie sans récidive 0·78 (95% CI 0·66–0·93; p=0·004) 3239 patients 91% de stade II 29% de rectum Survie globale Survie bras chimiothérapie : 84,7% Survie bras observation : 81,9% The Lancet 2007 Effet délétère de la chimiothérapie pour les stades II MSI Analyse poolée de 457 tumeurs stades II et III (15% MSI) Survie sans récidive : stade II MSI Réduction de la survie globale Survie sans récidive : stade II MSS HR : 2,95 [IC 95%, 1,02 to 8,54] ; p=0,04 D. J. Sargent et al.JCO 2010 MSI = réaction immunitaire protectrice ? Série de 82 tumeurs de stade II Nb de ganglion examinés MSI N=11 MSS N=71 p 23,6 13,7 0,001 Eveno C et al Arch Surg, 2010: 12-17 Apport de l’oxaliplatine ? Etude MOSAIC : FOLFOX vs 5FU n=2246, stade II (40%), stade III (60%) Andre T et al NEJM, 2004 Survie sans récidive à 3 ans André, NEJM 2004 FOLFOX 4 améliore la survie globale des stades III T André et al., JCO 2009 Pas de différence pour les stades II Stade II Stade III MOSAIC : résultats en fonction du stade Faveur FOLFOX4 Faveur LV5FU2 Survie sans récidive Stade II Stade II, haut risque Stade III Survie globale Stade II Stade II, haut risque Stage III 0.5 0.7 0.9 1 1.1 Hazard Ratio André et al. J Clin Oncol. 2009 1.3 1.5 MOSAIC : stade II haut risque de récidive T4 et/ou occlusion et/ou perforation et/ou peu différencié et/ou embole veineux et/ou <10 ganglions examinés Survie sans récidive à 5 ans 82,3% 74,6% André et al. J Clin Oncol. 2009 Analyse groupée des essais du NSABP 3000 patients stade II haut (HR) et bas risque (BR) inclus dans 4 essais 2009 patients traités par 5FU et 901 par 5FU + oxaliplatine +5% +3% +3% +2% Critique : essais avec 5U (C-05 et C-06) plus anciens que avec oxaliplatine (C-07 et C-08) Yothers G et al. ASCO 2011 Comparaison stade II et stade III Gain de survie Gain de survie Gain de survie Gain de survie sans récidive globale globale sans récidive Stade II Stade II Stade III Stade III 5FU-levamisol vs chir, Moertel 1990 FUFOL vs chir IMPACT 1995 FOLFOX vs LV5FU2 André 2009 FLOX vs FUFOL Yothers 2011 16% 7% 10% -6% 18% 3% 12% -2% 7,5% 2,6% 4,2% 0,1% 6,6% 2,0% 2,7% 0,1% Stade II et patient âgés ? Absence de bénéfice de l’oxaliplatine après 70 ans • Base ACCENT, 6 études randomisées, stade II et III • 12 669 patients : 10 499 pts < 70 ans, 2 170 pts ≥ 70 ans HR : oxaliplatine + 5FU vs 5FU Age Survie sans récidive Survie globale < 70 ans 0,77 (0,68 ; 0,86) 0,81 (0,71 ; 0,93) > 70 ans 1,04 (0,81 ; 1,35) 1,18 (0,90 ; 1,57) N.A.J. McCleary et al., ASCO 2009, A 4010 Pas de chimiothérapie pour les stades II après 70 ans ? Etude QUASAR chimiothérapie par 5FU stade II analyse en fonction de l’âge Survie globale The Lancet 2007 Effet délétère de la chimiothérapie après 70 ans pour les stades II Recommandations TNCD 2011 www.tncd.org • Stade II – En cas de statut MSI ou en l’absence de facteur de mauvais pronostic : pas de chimiothérapie – En présence de facteur de mauvais pronostic pour les tumeurs MSS : chimiothérapie à discuter au cas par cas en exposant le bénéfice risque au patient • Schémas – LV5FU2 ou 5FU oral – Alternative : FOLFOX4 Le futur : chimio néo-adjuvante, étude FOxTROT Traitements néo-adjuvants efficaces en Oncologie digestive (rectum, œsophage, estomac…) et le côlon ? Si KRAS wt 2 Côlon T3 ht risque* m FOLFOX 4 – 6 mois périop R panitumumab R T4 N=150 1 m FOLFOX 4 – 6 mois Post-op 1 rien 1 * Définis par scanner : envahissement extramural > 5 mn • 85% de la dose programmée administrée • Pas de différence de morbi-mortalité péri-op. • Résection R0 90% vs 77% p=0,04 • ypN0 60% vs pN0 49% D. Morton et al., ASCO 2011, A#3568 Essais thérapeutiques FFCD 0902 – PRODIGE 13 surveillance post-opératoire des patients opérés à visée curative d’un cancer colo-rectal stade II ou III Objectif principal : augmenter de 5 % le taux de survie globale à 5 ans années 1 2 3 4 5 6 7 8 + STANDARD ts 3 mois ts 6 mois annuel ex. clinique ts 3 mois ts 6 mois écho abdo ts 6 mois annuel cliché pulm. ts 5 ans si normale Coloscopie X RENFORCEE ex. clinique alternance TDM TAP / écho abdo Coloscopie Début en 2009 Inclusions 1101/1928 Coordination : C Lepage ACE 0 surveillance surveillance ts 3 mois ts 6 mois ts 3 mois ts 6 mois X ts 3 mois annuel ts 5 ans si normale ts 6 mois annuelle PRODIGE 22 (FFCD1003) phase II randomisée, cancers coliques résécables localement avancés FOLFOX4 +/- Cetuximab péri-opératoire Chirurgie d’emblée • Début en 2012 • 4/165 • Coordination : M Karoui T3 haut risque/T4, et/ou N2 : ctT1N2, ctT2N2, ctT3faibleN2, ctT3fortN2, ctT4N2, ctT3fortN0, ctT4N0, ctT3fortN1, ctT4N1
