equipe pharmacogenomique et microenvironnement du myelome

EQUIPE PHARMACOGENOMIQUE ET MICROENVIRONNEMENT DU MYELOME
Pr Avet-Loiseau
Nous créons à Toulouse une équipe de recherche sur le myélome multiple, équipe qui vise à
s'intégrer dans le CRCT (Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse). Les thématiques
de recherche s’articuleront autour de deux axes : la Pharmacogénomique et le
Microenvironnement du myélome multiple
Groupe Pharmacogénomique (responsable : Pr Avet-Loiseau)
Le myélome est une maladie extrêmement hétérogène, que ce soit au niveau de la présentation
clinique, de la réponse aux traitements, de la survie globale, ou au plan biologique. L’hypothèse
actuelle est que cette hétérogénéité est liée (ou due) à l’énorme variabilité moléculaire présente au
sein des cellules tumorales. Le principal objectif du groupe Pharmacogénomique du myélome est
d’aboutir à des traitements individualisés pour chaque patient. Pour atteindre cet objectif, différentes
approches seront utilisées.
La première consistera à poursuivre le travail de fond entrepris depuis plusieurs années via l’analyse
moléculaire par génomique à haut débit de grandes cohortes de patients traités de manière
homogène par les molécules récemment approuvées ou en cours de développement. Pour cela, nous
bénéficions d’une part du réseau mis en place par l’Intergroupe Francophone du Myélome (IFM)
centralisant à Toulouse la majorité des prélèvements médullaires des patients français, et d’autre part
de notre rôle de laboratoire expert européen pour les essais de l’industrie pharmaceutique. Nous
sommes ainsi le laboratoire expert pour plusieurs laboratoires pour le développement de nouveaux
inhibiteurs du protéasome et de nouveaux anticorps monoclonaux. Par l’analyse des anomalies
génomiques d’un grand nombre de patients, nous espérons établir des profils moléculaires permettant
de prédire la réponse ou la résistance à ces différents traitements, et ainsi individualiser le traitement
dès le diagnostic du myélome. Pour cette partie, nous travaillerons en étroite collaboration avec le
groupe Microenvironnement.
La seconde approche se fera en partenariat avec le Dana Farber Cancer Institute (DFCI) de Boston
avec qui nous avons obtenu une bourse de type PO1 auprès du NIH américain. Ce partenariat nous
donne un accès privilégié à l’équipe de bio-informatique d’Harvard Medical School, équipe leader pour
les analyses de génomique à haut débit.
Nous avons également développé un partenariat avec la société Celgene pour élucider les
mécanismes d’action des différents IMIDs déjà sur le marché ou en cours de développement. La
première partie de cette collaboration porte sur les mécanismes de résistance à ces médicaments via
l’analyse du « récepteur » aux IMIDs, la protéine CRBN (ou Cereblon). Grâce à notre banque de
cellules tumorales unique au monde, nous pouvons sélectionner des patients sensibles ou réfractaires
à ces molécules, et analyser les niveaux d’expression et les éventuelles mutations du gène CRBN.
Enfin, nous poursuivrons l’analyse de l’oncogénèse du myélome. Nous envisageons de poursuivre les
analyses moléculaires à la recherche de nouveaux facteurs pronostiques par analyses génomiques,
mais aussi grâce au séquençage massif de l’exome, ainsi que le séquençage de l’ARN à la recherche
de translocations spécifiques transcrites sous la forme de transcrits chimériques. Là encore, notre
partenariat avec le DFCI nous donne accès à leur plate-forme de séquençage.
Groupe Microenvironnement (responsable : Dr Jill Corre)
Jusqu'à récemment, seuls les plasmocytes étaient considérés comme anormaux dans le myélome
multiple (MM). Nous avons montré que les cellules souches mésenchymateuses (CSM), seules
cellules à durée de vie longue au sein de ce microenvironnement tumoral, sont également anormales :
elles induisent une croissance accrue des plasmocytes tumoraux et présentent un défaut de
différenciation ostéoblastique et un transcriptome spécifique. Par exemple, elles surexpriment le GDF15 (Growth Differentiation-15), décrit dans des tumeurs solides. Nous avons montré que
fonctionnellement, le GDF15 est un facteur de survie chimioprotecteur pour les plasmocytes malins et
que cliniquement, sa concentration plasmatique est corrélée aux facteurs initiaux de la maladie et à la
survie. Ces résultats permettent de comprendre en quoi le microenvironnement tumoral impacte à la
fois la physiopathologie et le pronostic du MM, et de conforter le concept selon lequel la
"normalisation" du microenvironnement tumoral entraîne un effet anti-tumoral. Encore faut-il avoir
identifié spécifiquement ce qui rend ce microenvironnement anormal, et c'est ce vers quoi nous
continuerons à chercher. Schématiquement, le projet du groupe Microenvironnement est subdivisé en
trois sous-projets.
Le 1er sous-projet consiste en l'étude du dialogue entre microenvironnement et plasmocytes tumoraux.
Nous n'avons pas la possibilité aujourd'hui d'affirmer que les anomalies des CSM sont simplement la
conséquence du MM (les plasmocytes malins sélectionneraient un phénotype de CSM, meilleur
support de tumeur) ou bien une cause suffisante pour participer à sa genèse (comme cela a été
récemment suggéré dans les myélodysplasies). Nous tenterons de répondre à ces questions relatives
au primum movens de la maladie, notamment grâce à l'étude du microenvironnement de sujets
porteurs gammapathie monoclonale bénigne (MGUS) dont certaines se transforment en MM. D'autre
part, nous tenterons de déterminer si l'atteinte osseuse du MM, conséquence directe du dialogue
entre plasmocytes tumoraux et microenvironnement, n'est pas aussi une condition nécessaire à la
croissance tumorale.
Le 2ème sous-projet traite du lien entre microenvironnement et traitements du MM. Nous déterminerons
à la fois l’impact des traitements sur les anomalies spécifiques du microenvironnement et l’impact des
anomalies du microenvironnement sur la réponse clinique au traitement.
Le 3ème sous-projet consiste à mettre au point un modèle préclinique de MM à microenvironnement
humanisé et tumorisé, afin d'avoir enfin à disposition un modèle reproduisant fidèlement la
physiopathologie de la maladie humaine, notamment en termes d’implication du microenvironnement.
Cet outil servira l’ensemble des sous-projets du groupe, et possiblement de toute l’équipe.
Ainsi, les objectifs développés sont nombreux et d’envergure. Il est bien évident que ce travail
ne pourra être réalisé que par des étudiants ou des post-doctorants. Il nous faut rapidement
structurer l’équipe « Myélome » autour de chercheurs statutaires qui pourraient s’impliquer sur
ces différentes thématiques. Nous avons l’opportunité de créer ainsi une équipe unique en
France et en Europe, grâce au partenariat clinique avec l’équipe du Pr Michel Attal, notre rôle
leader au sein de l’IFM, notre banque de tissus tumoraux et normaux unique au monde, et nos
liens très étroits avec les industries pharmaceutiques internationales impliquées dans le
myélome, sources de financements non négligeables.