Thérapie cellulaire: DM ou médicament?

Thérapie cellulaire: DM ou médicament?
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Riccardo Nisato, Ph.D., MBA
Director Manufacturing & Clinical Business Development
Stemedica International SA
“Dispositifs médicaux (DM) et matériovigilance”
CHUV, Lausanne, 24 septembre 2012
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Agenda
 Thérapie cellulaire
 Types de cellules
 Cellules souches
 Considérations générales
 Thérapie cellulaire: DM ou médicament?
 Définitions
 Swissmedic
 EMA
 FDA
 Conséquences
 R&D vs. GMP
 Exemples de classification de produits (EMA / FDA)
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Types de cellules
Tissus
Produits dérivés de cellules/tissus
(facteur de croissance / matrices biologiques)
Cellules somatiques
Cellules souches
Embryonnaires
Fœtales
Adultes
Totipotentes (tous)
Pluripotentes (tous sauf embryon)
Multipotentes (nombre limité)
Unipotentes (1 type cellulaire)
Induced-pluripotent stem cells (IPs)
Cellules modifiées génétiquement
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Cellules embryonnaires (pluripotentes)
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Cellules souches foetale/adultes (uni/multipotentes)
Coeur
Intestin
Cerveau
Tissus adipeux
Moelle osseuse
Dents
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Cellules souches
(As well as
other types)
Par définition, capacité à:
- se renouveler (prolifération) et rester indifférenciées
- se différencier en différents types cellulaires spécialisés
- migrer
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Quelques modes d’action des cellules souches
et/ou cellules souches
CELL FUSION
Transplanted cells fuse with
host mature cells
ENGRAFT
Integrate & Form
Viable and Functional
Cells
DIFFERENTIATE
Into desired cell types
but retain some
properties of SC
RECRUIT
Endogenous
Stem Cells
To The Area
Stem
Cell
PRESERVE
Endogenous Cells
(Anti-rejection and antiapoptotic properties)
PROLIFERATION
Ex Vivo Expansion
TROPHIC SUPPORT
Enhance Endogenous Cells
and Environment
MIGRATE
To Site
of Pathology
Or Injury
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Considérations générales
Receiver
Donor
Hétérologue
Sans manipulation
Allogénique
Expansion / manipulation
in vitro
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Considérations générales
Local effect?
Systemic effect?
Proliferate or not?
Migrate or not?
Biological
Factors…
Factors + Insulin
Undifferentiated
Engrafted / differentiated
Engraftment?
Transitory ?
Systemic effect?
Proliferate or not?
Migrate or not?
Product administration
Topical?
Systemic?
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Thérapie cellulaire: MD ou médicament?
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Thérapie cellulaire MD ou médicament: complexe…
Medical device?
Medicinal product?
Transplant?
Biologic?
Gene therapy product?
Cell therapy product?
Combination?
Your product
Country?
Health Agency & sub-Agency?
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Stratégie pour classification des produits
Your product
Your product
Your product
Your product
Your product
Your product
Patient treatment
Marketing Approval
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Législation en Suisse
812.21 Loi fédérale sur les médicaments et les dispositifs médicaux (LPTh, 15 déc 2000)
Ordonnances…
810.21 Loi fédérale sur la transplantation d’organes, de tissus et de cellules
810.211
Ordonnance sur la transplantation16 mars 2007
810.212.4
Ordonnance sur l’attribution d’organes 16 mars 2007
810.212.41
Ordonnance DFI sur l’attribution d’organes 2mai 2007
810.213
Ordonnance sur la xénotransplantation 16 mars 2007
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Définitions en Suisse
812.21 Loi fédérale sur les médicaments et les dispositifs médicaux (LPTh, 15 déc 2000)
Ordonnances…
Médicaments:
les produits d’origine chimique ou biologique destinés à agir
médicalement sur l’organisme humain ou animal, ou présentés
comme tels, et servant notamment à diagnostiquer, à prévenir ou à
traiter des maladies, des blessures et des handicaps; le sang et les
produits sanguins sont considérés comme des médicaments;
Dispositifs médicaux:
les produits, y compris les instruments, les appareils, les diagnostics in
vitro, les logiciels et autres objets ou substances destinés à un usage
médical, ou présentés comme tels, dont l’action principale n’est pas
obtenue par un médicament;
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Définitions en Suisse
810.21 Loi fédérale sur la transplantation d’organes, de tissus et de cellules
Ordonnances…
‘’ La loi sur la transplantation contient … des dispositions
spécifiques pour les transplants standardisés…cette loi prévoit que
les transplants standardisés seront régis à compter du 1er juillet 2007
comme s’ils étaient des médicaments.
Aussi ces produits se trouvent-ils soumis non seulement à la loi sur
la transplantation, mais également à celle sur les produits
thérapeutiques (LPTh). Ajoutons que ces produits seront également
considérés comme des médicaments dans l’UE. ‘’
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Définitions en Suisse
« Transplants standardisés : produits fabriqués à partir d’organes, de tissus ou de cellules d’origine
humaine ou animale, qui peuvent être standardisés ou dont le processus de fabrication peut être
standardisé.»
« Est considéré comme un transplant standardisé tout produit destiné à être utilisé chez l’être humain
et
qui est fabriqué à partir d’organes, de tissus ou de cellules vitales xénogènes, allogènes ou autogènes
obtenus
grâce à des processus standardisés ou qui en contient.
Ces organes, tissus ou cellules sont généralement soumis à une
importante manipulation
caractéristiques biologiques fonctions physiologiques propriétés structurelles originales sont
modifiées
Règlement du Parlement européen et du Conseil concernant les médicaments de thérapie innovante)
thérapie cellulaire somatique
ou de la thérapie génique
l’ingénierie tissulaire (tissue engineering)
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Législation en Europe
2001/83/EC
Community code relating to medicinal products for human use
2003/63/EC
Amending 2001/83/EC
Replaces annex I of 2001/83/EC
726/2004
Laying down Community procedures for the authorization and supervision of medicinal
products for humans and veterinary use and establishing a European Medicines Agency
2004/23/EC
Setting standards of quality and safety for the donation, procurement, testing, processing,
preservation, storage and distribution of human tissues and cells
2006/17/EC
Implementing 2004/23/EC as regards certain technical requirement for the donation,
procurement, and testing of human tissues and cells
2006/86/EC
Implementing 2004/23/EC as regards traceability requirements, notification of serious
adverse reactions and events and certain technical requirements for the coding, processing,
preservation, storage and distribution of human tissues and cells
1394/2007
On advanced therapy products and amending directive 2001/83/EC and regulation
726/2004 (ATMP OU THERAPIES INNOVANTES)
2009/41/EC
On the contained use of genetically modified organisms
2009/120/EC
Amending 2001/83/EC relating to medicinal products for human use as regards
advanced therapy medicinal products
Eudralex volume 4
Annex 2
Manufacture of Biological substances and Medicinal products for human use
90/385/CEE
Dispositifs médicaux implantables actifs
93/42/CEE
(Autres) Dispositifs médicaux
98/79/CE
Dispositifs médicaux de diagnostic in vitro
…
Ces 3 directives principales sont complétées par d’autres
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Définitions en Europe
Médicament (2001/83/EC):
toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives
à l'égard
des maladies humaines.
toute substance ou composition pouvant être administrée
à l'homme en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier des fonctions
physiologiques chez l'homme est également considérée comme médicament;
Substance:
toute matière quelle qu'en soit l'origine, celle-ci pouvant être:
- humaine, telle que: le sang humain et les produits dérivés du sang humain,
- animale
- végétale
- chimique
Médicaments biologiques (2003/63/EC)
Un médicament biologique est un produit dont la substance active est une substance biologique.
Une substance biologique est une substance qui est produite à partir d’une source biologique ou
en est extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une combinaison
d’essais physico-chimico-biologiques, ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication et de
son contrôle. Sont considérés comme médicaments biologiques: les médicaments
immunologiques et les médicaments dérivés du sang et du plasma humains
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Définitions en Europe: thérapies innovantes
2001/83/EC
2003/63/EC
1394/2007
2009/120/EC
Others
Médicament de thérapie innovante: l’un des médicaments à usage humain suivants:
- un médicament de thérapie génique
- un médicament de thérapie cellulaire somatique
- un produit issu de l’ingénierie tissulaire
combinaison…
Médicaments de thérapie génique
a) il contient une substance active qui contient ou constitue un acide nucléique recombinant
administré à des personnes en vue de réguler, de réparer, de remplacer, d’ajouter ou de supprimer une
séquence génétique;
b) son effet thérapeutique, prophylactique ou diagnostique dépend directement de la séquence
d’acide nucléique recombinant qu’il contient ou au produit de l’expression génétique de cette séquence.
Médicament de thérapie cellulaire somatique
a) contient ou consiste en des cellules ou des tissus qui ont fait l’objet d’une manipulation
substantielle de façon à modifier leurs caractéristiques biologiques, leurs fonctions
physiologiques ou leurs propriétés structurelles par rapport à l’usage clinique prévu, ou des cellules
ou tissus qui ne sont pas destinés à être utilisés pour la ou les mêmes fonctions essentielles
chez le receveur et le donneur
b) est présenté comme possédant des propriétés permettant de traiter, de prévenir ou de diagnostiquer
une maladie à travers l’action métabolique, immunologique ou pharmacologique de ses cellules ou
tissus, ou est utilisé chez une personne ou administré à une personne dans une telle perspective.
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Définitions en Europe
Produit issu de l’ingénierie tissulaire
-qui contient des cellules ou tissus… et
- qui est présenté comme possédant des propriétés lui permettant de régénérer, réparer ou
remplacer un tissu
Humain…
Les cellules ou tissus peuvent être viables ou non viables. Il peut également contenir des substances
supplémentaires,
telles que des produits cellulaires, des biomolécules, des biomatériaux, des substances chimiques, des
supports
ou des matrices.
Les produits contenant …. pas de cellule ou tissu viable et dont l’action principale n’est pas obtenue
par des moyens pharmacologiques, immunologiques ou métaboliques, sont exclus…
Produit d’ingénierie tissulaire si répondent à au moins l’une
des conditions suivantes:
- les cellules ou tissus ont été soumis à une manipulation substantielle, de façon à obtenir des
caractéristiques biologiques, des fonctions physiologiques ou des propriétés structurelles
utiles à la régénération, à la réparation ou au remplacement recherchés.
- les cellules ou les tissus ne sont pas destinés à être utilisés pour la (les) même(s) fonction(s)
essentielle(s) chez le receveur et chez le donneur;
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Définitions en Europe
Médicament combiné de thérapie innovante:
- il doit incorporer comme partie intégrante un ou plusieurs dispositifs médicaux
- sa partie cellulaire ou tissulaire doit contenir des cellules ou des tissus viables, ou
- sa partie cellulaire ou tissulaire contenant des cellules ou des tissus non viables doit être susceptible
d’avoir sur le corps humain une action qui peut être considérée comme essentielle par rapport à celle des
dispositifs précités.
Divers:
Quand un produit contient des cellules ou tissus viables, l’action pharmacologique, immunologique ou
métabolique de ces cellules ou tissus doit être considérée comme le mode d’action principal du produit.
Un produit qui peut répondre à la fois à la définition de «produit issu de l’ingénierie tissulaire» et à
celle de «médicament de thérapie cellulaire somatique» est considéré comme un produit issu de
l’ingénierie tissulaire.
Un produit susceptible de relever de la définition:
- de «médicament de thérapie cellulaire somatique» ou de «produit issu de l’ingénierie tissulaire», et de
«médicament de thérapie génique», est considéré comme médicament de thérapie génique.
Exception ‘’hôpital’’: ponctuelle…
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Définitions en Europe
Evolution pour une Agence centralisée Européenne: EMA CAT (Committe
for Advanced Therapies, Thérapies Innovantes)
ET Agences Nationales
Overview of Regulations and Standards for Cell Therapy: An International Perspective Scott R. Burger, MD. Advanced
Cell & Gene Therapy. ISCT SCT workshop 2006
R. Nisato. Dispositifs médicaux (DM) et matériovigilance CHUV, 24 septembre 2012
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USA: organization de la FDA
•
Office of the Commissioner
- Office of Combination Products
•
CBER (Center for Biologics Evaluation and Research): vaccines, blood
and blood products, human tissue/tissue products for transplantation,
cell therapy, gene therapy, donor screening tests for blood and tissue
safety, devices
•
CDRH (Center for Devices and Radiological Health): devices for treatment,
implants, diagnostic devices
CDER (Center for Drug Evaluation and Research): drugs, monoclonal
antibodies, therapeutic proteins)
CVM
CFSAN
NCTR
•
•
•
•
FDA Oversight of Cell Therapy Clinical Trials. Celia Witten, Ph.D., M.D. Office Director, Office of Cellular, Tissue, and Gene
Therapies, CBER/FDA, June 15, 2010 San Francisco, California
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Définitions aux USA
Stem Cell-Based Products
•
Fit regulatory definitions of the following:
– Human cells, tissues, or cellular and tissue based products
(HCT/P) (21 CFR 1271.3(d))
– Biologics (PHS Act)
– Drugs (FDC Act)
– Cell therapy
– Gene therapy- when genetic material is transferred to cells
ex vivo
FDA Oversight of Cell Therapy Clinical Trials. Celia Witten, Ph.D., M.D. Office Director, Office of Cellular, Tissue, and Gene
Therapies, CBER/FDA, June 15, 2010 San Francisco, California
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R. Nisato. Dispositifs médicaux (DM) et matériovigilance CHUV, 24 septembre 2012
Thérapie cellulaire: médicaments
PRODUCT
Legislation /Techincal guidelines
Dispositifs
médicaux
Médicaments
Thérapies innovantes
Production, GXP level, cost time
Unité transplants… Swissmedic
CAT…
EMA
CBER…
FDA
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R. Nisato. Dispositifs médicaux (DM) et matériovigilance CHUV, 24 septembre 2012
Guidelines techniques: production / clinical trials
Textes de loi
PIC/S: Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme
Eudralex
Industry Guidance for human somatic cells manufacturing
…
International Conference on Harmonisation
Declaration of Helsinki (1996)
…
These guidelines rule
•
Tissue Sourcing
•
Specimen Processing
•
Primary Culturing – Phase One Cell Expansion
•
Master Cell Bank (MCB) – Preparation & Testing
•
Phase Two Cell Expansion
•
Working Cell Bank (WCB) & Lot Release
•
Cell: identity, potency, stability, safety (bact/virol, tox/tumorigenicity)
•
Safety Testing for Human Use
•
Biodistribution
• Documentation of Stem Cell Source & Manufacturer
• Patient Informed Consent
• Final Testing before Human Use
• Clinical trials
• Patient Treatment
• Post Treatment & Safety Monitoring
• …
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R. Nisato. Dispositifs médicaux (DM) et matériovigilance CHUV, 24 septembre 2012
Production / essais cliniques industriels complexes: GXPs
Preclinical
Phase I
Phase II
Phase
III
AMM
Phase
IV
TRACEABILITY!
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Ce qu’il faut retenir
 Thérapie cellulaire demeure un nouveau domaine thérapeutique
 Pas de « gold standard » international
 Législations/Guidelines sont dynamiques et s’adaptent au cas par cas
 Nécessaire de bien définir son produit (« mode d’action », stratégie de
production, administration au patient)
 Eviter les mauvaises surprises: considérer le produit de thérapie cellulaire
comme un médicament (standard le plus élevé)
 Définir le pays d’intérêt
 Définir l’Agence de Santé (département spécifique) et la législation
 Interagir avec un expert demander un Scientific Advice auprès de l’Agence
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R. Nisato. Dispositifs médicaux (DM) et matériovigilance CHUV, 24 septembre 2012
Exemples de classification de produits: EMA-CAT
DIABETES
Donor
Islets of Langerhans
Isolation / no expansion
Administration to patient
Scientific recommendation on classification of advanced therapy
medicinal products, 18 August 2011
Product description:
human islets of Langerhans (active subtance) obtained by isolating the islets from the rest of the tissue
EMA-CAT comment:
No substantial manipulation
Manipulation of the tissue does not alter the biological characteristics and physiological functions
The product is intended to be used for the same essential function in the recipient and the donor
EMA-CAT conclusion
The product does not fall within the definition of an advanced therapy
medicinal product
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/gener
al_content_000301.jsp&mid=WC0b01ac05800862c0
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R. Nisato. Dispositifs médicaux (DM) et matériovigilance CHUV, 24 septembre 2012
Exemples de classification de produits: EMA-CAT
URETHROPLASTY
Donor
Receiver
Scientific recommendation on classification of advanced therapy
medicinal products, 18 August 2011
Product description:
Sterile cell layer of autologous oral mucosa cells on a 2.8 cm x 3.8 cm membrane to be used in urethroplasty.
EMA-CAT comment:
- The product consists of viable oral mucosal cells seeded onto a membrane which can be considered a
‘substance’
- the substances that exert “a pharmacological, immunological or metabolic action”.
- Cells are expanded in vitro therefore substantially manipulated
- Intended for reconstruction of the urethra resulting in a change of function
- The membrane is effectively a 3-dimensional structure
EMA-CAT conclusion
The product falls within the definition of Combined Tissue engineered
R. Nisato. Dispositifs médicaux (DM) et matériovigilance CHUV, 24 septembre 2012
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Exemples de classification de produits: FDA
SKIN ULCERS
Dermagraft ®
Donor
Receiver
Product description:
Fibrobalsts derived from human foreskin
Cells are expanded in vitro
Cells are seeded onto an extracellular matrix, and a bioabsorbable scaffold
FDA (CDRH: Center for Devices and Radiological Health)
Received marketing approval as medical device (PMA)
Combination product
BUT IN 2001!!!
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R. Nisato. Dispositifs médicaux (DM) et matériovigilance CHUV, 24 septembre 2012
Thank you for your attention
…time for coffee…
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