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UNIVERSITE MOHAMMED V FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABAT ANNEE : 2011 THESE N°:99 COMPORTEMENT DES ENTEROBACTERIES ISOLEES DES URINES VIS-a-VIS DE L’AMOXICILLINE – ACIDE CLAVULANIQUE L’IMIPENEME ET L’ERTAPENEME THESE Présentée et soutenue publiquement le :………… PAR Mr. Yassine KHAYAR Né 28 Mars 1988 à Fès De L’Ecole Royale du service de Santé Militaire Pour l'Obtention du Doctorat en Pharmacie MOTS CLES : Resistanre , Imipénème, ertapénème BLSE, Carbapénèmase. MEMBRES DE JURY Mr. M.ZOUHDI Professeur de Microbiologie Mme. S.EL HAMZAOUI Professeur de Microbiologie Mr. A. AMEUR Professeur d‘Urologie Mme. M.CHADLI Professeur agrégé de Microbiologie Mme. S.ZIANI Membre Associé PRESIDENT RAPPORTEUR JUGES UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE – RABAT 1962 – 1969 1969 – 1974 1974 – 1981 1981 – 1989 1989 – 1997 1997 – 2003 : Docteur Abdelmalek FARAJ : Professeur Abdellatif BERBICH : Professeur Bachir LAZRAK : Professeur Taieb CHKILI : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI : Professeur Abdelmajid BELMAHI ADMINISTRATION : Doyen : Professeur Najia HAJJAJ Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Mohammed JIDDANE Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Ali BENOMAR Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Yahia CHERRAH Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT PROFESSEURS : Février, Septembre, Décembre 1973 1. Pr. CHKILI Taieb Neuropsychiatrie Janvier et Décembre 1976 2. Pr. HASSAR Mohamed Pharmacologie Clinique Mars, Avril et Septembre 1980 3. Pr. EL KHAMLICHI Abdeslam 4. Pr. MESBAHI Redouane Neurochirurgie Cardiologie Mai et Octobre 1981 5. Pr. BOUZOUBAA Abdelmajid 6. Pr. EL MANOUAR Mohamed 7. Pr. HAMANI Ahmed* 8. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih 9. 10. Pr. SBIHI Ahmed Pr. TAOBANE Hamid* Mai et Novembre 1982 11. Pr. ABROUQ Ali* Cardiologie Traumatologie-Orthopédie Cardiologie Chirurgie CardioVasculaire Anesthésie –Réanimation Chirurgie Thoracique Oto-Rhino-Laryngologie 12. 13. 14. 15. Pr. BENOMAR M‘hammed Pr. BENSOUDA Mohamed Pr. BENOSMAN Abdellatif Pr. LAHBABI ép. AMRANI Naïma Novembre 1983 16. Pr. ALAOUI TAHIRI Kébir* 17. Pr. BALAFREJ Amina 18. Pr. BELLAKHDAR Fouad 19. Pr. HAJJAJ ép. HASSOUNI Najia 20. Pr. SRAIRI Jamal-Eddine Chirurgie-Cardio-Vasculaire Anatomie Chirurgie Thoracique Physiologie Pneumo-phtisiologie Pédiatrie Neurochirurgie Rhumatologie Cardiologie Décembre 1984 21. 22. 23. 24. 25. 26. Pr. BOUCETTA Mohamed* Pr. EL GUEDDARI Brahim El Khalil Pr. MAAOUNI Abdelaziz Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Pr. NAJI M‘Barek * Pr. SETTAF Abdellatif Neurochirurgie Radiothérapie Médecine Interne Anesthésie -Réanimation Immuno-Hématologie Chirurgie Novembre et Décembre 1985 27. 28. 29. 30. Pr. BENJELLOUN Halima Pr. BENSAID Younes Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Pr. IHRAI Hssain * 31. 32. Pr. IRAQI Ghali Pr. KZADRI Mohamed Cardiologie Pathologie Chirurgicale Neurologie Stomatologie et Chirurgie MaxilloFaciale Pneumo-phtisiologie Oto-Rhino-laryngologie Janvier, Février et Décembre 1987 33. 34. 35. 36. 37. 38. Pr. AJANA Ali Pr. AMMAR Fanid Pr. CHAHED OUAZZANI Houria ép.TAOBANE Pr. EL FASSY FIHRI Mohamed Taoufiq Pr. EL HAITEM Naïma Pr. EL MANSOURI Abdellah* 39. 40. 41. 42. 43. Pr. EL YAACOUBI Moradh Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Pr. LACHKAR Hassan Pr. OHAYON Victor* Pr. YAHYAOUI Mohamed Radiologie Pathologie Chirurgicale Gastro-Entérologie Pneumo-phtisiologie Cardiologie Chimie-Toxicologie Expertise Traumatologie Orthopédie Gastro-Entérologie Médecine Interne Médecine Interne Neurologie Décembre 1988 44. Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib 45. Pr. DAFIRI Rachida 46. Pr. FAIK Mohamed 47. Pr. HERMAS Mohamed 48. Pr. TOLOUNE Farida* Chirurgie Pédiatrique Radiologie Urologie Traumatologie Orthopédie Médecine Interne Décembre 1989 Janvier et Novembre 1990 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. Pr. ADNAOUI Mohamed Pr. AOUNI Mohamed Pr. BENAMEUR Mohamed* Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali Pr. CHAD Bouziane Pr. CHKOFF Rachid Pr. KHARBACH Aîcha Pr. MANSOURI Fatima Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Pr. SEDRATI Omar* Pr. TAZI Saoud Anas Médecine Interne Médecine Interne Radiologie Cardiologie Pathologie Chirurgicale Urologie Gynécologie -Obstétrique Anatomie-Pathologique Neurologie Dermatologie Anesthésie Réanimation Février Avril Juillet et Décembre 1991 60. Pr. AL HAMANY Zaîtounia 61. Pr. ATMANI Mohamed* 62. Pr. AZZOUZI Abderrahim 63. Pr. BAYAHIA Rabéa ép. HASSAM 64. Pr. BELKOUCHI Abdelkader 65. Pr. BENABDELLAH Chahrazad 66. Pr. BENCHEKROUN BELABBES Abdellatif 67. Pr. BENSOUDA Yahia 68. Pr. BERRAHO Amina 69. Pr. BEZZAD Rachid 70. Pr. CHABRAOUI Layachi 71. Pr. CHANA El Houssaine* 72. Pr. CHERRAH Yahia 73. Pr. CHOKAIRI Omar 74. Pr. FAJRI Ahmed* 75. Pr. JANATIIdrissi Mohamed* 76. Pr. KHATTAB Mohamed 77. Pr. NEJMI Maati 78. Pr. OUAALINE Mohammed* Publique et Hygiène 79. Pr. SOULAYMANI Rachida ép.BENCHEIKH 80. Pr. TAOUFIK Jamal Anatomie-Pathologique Anesthésie Réanimation Anesthésie Réanimation Néphrologie Chirurgie Générale Hématologie Chirurgie Générale Pharmacie galénique Ophtalmologie Gynécologie Obstétrique Biochimie et Chimie Ophtalmologie Pharmacologie Histologie Embryologie Psychiatrie Chirurgie Générale Pédiatrie Anesthésie-Réanimation Médecine Préventive, Santé Pharmacologie Chimie thérapeutique Décembre 1992 81. Pr. AHALLAT Mohamed 82. Pr. BENOUDA Amina 83. Pr. BENSOUDA Adil 84. Pr. BOUJIDA Mohamed Najib 85. Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza 86. Pr. CHRAIBI Chafiq 87. Pr. DAOUDI Rajae 88. Pr. DEHAYNI Mohamed* 89. Pr. EL HADDOURY Mohamed 90. Pr. EL OUAHABI Abdessamad 91. Pr. FELLAT Rokaya 92. Pr. GHAFIR Driss* 93. Pr. JIDDANE Mohamed 94. Pr. OUAZZANI TAIBI Med Charaf Eddine 95. Pr. TAGHY Ahmed 96. Pr. ZOUHDI Mimoun Chirurgie Générale Microbiologie Anesthésie Réanimation Radiologie Gastro-Entérologie Gynécologie Obstétrique Ophtalmologie Gynécologie Obstétrique Anesthésie Réanimation Neurochirurgie Cardiologie Médecine Interne Anatomie Gynécologie Obstétrique Chirurgie Générale Microbiologie Mars 1994 97. Pr. AGNAOU Lahcen 98. Pr. AL BAROUDI Saad 99. Pr. BENCHERIFA Fatiha 100. Pr. BENJAAFAR Noureddine 101. Pr. BENJELLOUN Samir 102. Pr. BEN RAIS Nozha 103. Pr. CAOUI Malika 104. Pr. CHRAIBI Abdelmjid Métaboliques 105. Pr. EL AMRANI Sabah ép. AHALLAT 106. Pr. EL AOUAD Rajae 107. Pr. EL BARDOUNI Ahmed 108. Pr. EL HASSANI My Rachid 109. Pr. EL IDRISSI LAMGHARI Abdennaceur 110. Pr. EL KIRAT Abdelmajid* 111. Pr. ERROUGANI Abdelkader 112. Pr. ESSAKALI Malika 113. Pr. ETTAYEBI Fouad 114. Pr. HADRI Larbi* 115. Pr. HASSAM Badredine 116. Pr. IFRINE Lahssan 117. Pr. JELTHI Ahmed 118. Pr. MAHFOUD Mustapha 119. Pr. MOUDENE Ahmed* 120. Pr. OULBACHA Said 121. Pr. RHRAB Brahim Ophtalmologie Chirurgie Générale Ophtalmologie Radiothérapie Chirurgie Générale Biophysique Biophysique Endocrinologie et Maladies Gynécologie Obstétrique Immunologie Traumato-Orthopédie Radiologie Médecine Interne Chirurgie Cardio- Vasculaire Chirurgie Générale Immunologie Chirurgie Pédiatrique Médecine Interne Dermatologie Chirurgie Générale Anatomie Pathologique Traumatologie – Orthopédie Traumatologie- Orthopédie Chirurgie Générale Gynécologie –Obstétrique 122. 123. Pr. SENOUCI Karima ép. BELKHADIR Pr. SLAOUI Anas Dermatologie Chirurgie Cardio-Vasculaire Mars 1994 124. 125. 126. 127. 128. 129. 130. 131. 132. 133. 134. 135. 136. 137. Pr. ABBAR Mohamed* Pr. ABDELHAK M‘barek Pr. BELAIDI Halima Pr. BRAHMI Rida Slimane Pr. BENTAHILA Abdelali Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Pr. BERRADA Mohamed Saleh Pr. CHAMI Ilham Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Pr. EL ABBADI Najia Pr. HANINE Ahmed* Pr. JALIL Abdelouahed Pr. LAKHDAR Amina Pr. MOUANE Nezha Urologie Chirurgie – Pédiatrique Neurologie Gynécologie Obstétrique Pédiatrie Gynécologie – Obstétrique Traumatologie – Orthopédie Radiologie Ophtalmologie Neurochirurgie Radiologie Chirurgie Générale Gynécologie Obstétrique Pédiatrie Mars 1995 138. 139. 140. 141. 142. 143. 144. 145. 146. 147. 148. 149. 150. Pr. ABOUQUAL Redouane Pr. AMRAOUI Mohamed Pr. BAIDADA Abdelaziz Pr. BARGACH Samir Pr. BEDDOUCHE Amoqrane* Pr. BENAZZOUZ Mustapha Pr. CHAARI Jilali* Pr. DIMOU M‘barek* Pr. DRISSI KAMILI Mohammed Nordine* Pr. EL MESNAOUI Abbes Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Pr. FERHATI Driss Pr. HASSOUNI Fadil 151. 152. 153. 154. 155. 156. Pr. HDA Abdelhamid* Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Pr. IBRAHIMY Wafaa Pr. MANSOURI Aziz Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Pr. RZIN Abdelkader* 157. 158. Pr. SEFIANI Abdelaziz Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale Chirurgie Générale Gynécologie Obstétrique Gynécologie Obstétrique Urologie Gastro-Entérologie Médecine Interne Anesthésie Réanimation Anesthésie Réanimation Chirurgie Générale Oto-Rhino-Laryngologie Gynécologie Obstétrique Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène Cardiologie Urologie Ophtalmologie Radiothérapie Ophtalmologie Stomatologie et Chirurgie Maxillofaciale Génétique Réanimation Médicale Décembre 1996 159. 160. 161. 162. 163. 164. 165. 166. 167. 168. 169. 170. 171. 172. Pr. AMIL Touriya* Pr. BELKACEM Rachid Pr. BELMAHI Amin Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Pr. EL MELLOUKI Ouafae* Pr. GAOUZI Ahmed Pr. MAHFOUDI M‘barek* Pr. MOHAMMADINE EL Hamid Pr. MOHAMMADI Mohamed Pr. MOULINE Soumaya Pr. OUADGHIRI Mohamed Pr. OUZEDDOUN Naima Pr. ZBIR EL Mehdi* Radiologie Chirurgie Pédiatrie Chirurgie réparatrice et plastique Ophtalmologie Chirurgie Générale Parasitologie Pédiatrie Radiologie Chirurgie Générale Médecine Interne Pneumo-phtisiologie Traumatologie-Orthopédie Néphrologie Cardiologie Novembre 1997 173. 174. 175. 176. 177. 178. 179. 180. 181. 182. 183. 184. 185. 186. 187. 188. 189. 190. 191. 192. Pr. ALAMI Mohamed Hassan Pr. BEN AMAR Abdesselem Pr. BEN SLIMANE Lounis Pr. BIROUK Nazha Pr. BOULAICH Mohamed Pr. CHAOUIR Souad* Pr. DERRAZ Said Pr. ERREIMI Naima Pr. FELLAT Nadia Pr. GUEDDARI Fatima Zohra Pr. HAIMEUR Charki* Pr. KANOUNI NAWAL Pr. KOUTANI Abdellatif Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pr. NAZI M‘barek* Pr. OUAHABI Hamid* Pr. SAFI Lahcen* Pr. TAOUFIQ Jallal Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie-Obstétrique Chirurgie Générale Urologie Neurologie O.RL. Radiologie Neurochirurgie Pédiatrie Cardiologie Radiologie Anesthésie Réanimation Physiologie Urologie Chirurgie Générale Pédiatrie Cardiologie Neurologie Anesthésie Réanimation Psychiatrie Gynécologie Obstétrique Novembre 1998 193. 194. 195. 196. Pr. AFIFI RAJAA Pr. AIT BENASSER MOULAY Ali* Pr. ALOUANE Mohammed* Pr. BENOMAR ALI Gastro-Entérologie Pneumo-phtisiologie Oto-Rhino-Laryngologie Neurologie 197. 198. 199. 200. 201. Pr. BOUGTABAbdesslam Pr. ER RIHANI Hassan Pr. EZZAITOUNI Fatima Pr. KABBAJ Najat Pr. LAZRAK Khalid ( M) Chirurgie Générale Oncologie Médicale Néphrologie Radiologie Traumatologie Orthopédie Novembre 1998 202. 203. 204. Pr. BENKIRANE Majid* Pr. KHATOURI ALI* Pr. LABRAIMI Ahmed* Hématologie Cardiologie Anatomie Pathologique Janvier 2000 205. 206. 207. 208. 209. 210. 211. 212. 213. 214. 215. 216. 217. 218. 219. 220. 221. 222. 223. Pr. ABID Ahmed* Pr. AIT OUMAR Hassan Pr. BENCHERIF My Zahid Pr. BENJELLOUN DAKHAMA Badr.Sououd Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pr. CHAOUI Zineb Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Pr. ECHARRAB El Mahjoub Pr. EL FTOUH Mustapha Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Pr. EL OTMANYAzzedine Pr. GHANNAM Rachid Pr. HAMMANI Lahcen Pr. ISMAILI Mohamed Hatim Pr. ISMAILI Hassane* Pr. KRAMI Hayat Ennoufouss Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Pr. TACHINANTE Rajae Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Pneumophtisiologie Pédiatrie Ophtalmologie Pédiatrie Pneumo-phtisiologie Ophtalmologie Chirurgie Générale Chirurgie Générale Pneumo-phtisiologie Neurochirurgie Chirurgie Générale Cardiologie Radiologie Anesthésie-Réanimation Traumatologie Orthopédie Gastro-Entérologie Anesthésie-Réanimation Anesthésie-Réanimation Médecine Interne Novembre 2000 224. 225. 226. 227. 228. 229. 230. 231. 232. 233. Pr. AIDI Saadia Pr. AIT OURHROUI Mohamed Pr. AJANA Fatima Zohra Pr. BENAMR Said Pr. BENCHEKROUN Nabiha Pr. CHERTI Mohammed Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Pr. EL HASSANI Amine Pr. EL IDGHIRI Hassan Pr. EL KHADER Khalid Neurologie Dermatologie Gastro-Entérologie Chirurgie Générale Ophtalmologie Cardiologie Anesthésie-Réanimation Pédiatrie Oto-Rhino-Laryngologie Urologie 234. Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* 235. Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Métaboliques 236. Pr. HSSAIDA Rachid* 237. Pr. LACHKAR Azzouz 238. Pr. LAHLOU Abdou 239. Pr. MAFTAH Mohamed* 240. Pr. MAHASSINI Najat 241. Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae 242. Pr. NASSIH Mohamed* Maxillo-Faciale 243. Pr. ROUIMI Abdelhadi Décembre 2001 Rhumatologie Endocrinologie et Maladies 244. 245. 246. 247. 248. 249. 250. 251. 252. 253. 254. 255. 256. 257. 258. 259. 260. 261. 262. 263. 264. 265. 266. 267. 268. 269. 270. 271. 272. 273. 274. 275. Anesthésie-Réanimation Cardiologie Anesthésie-Réanimation Ophtalmologie Neurologie Néphrologie Pneumo-phtisiologie Gastro-Entérologie Cardiologie Pédiatrie Dermatologie Gynécologie Obstétrique Rhumatologie Anatomie Cardiologie Radiologie Radiologie Radiologie Chirurgie Générale Radiologie Gynécologie Obstétrique Anesthésie-Réanimation Neuro-Chirurgie Chirurgie-Pédiatrique Ophtalmologie Chirurgie Générale Radiologie Pédiatrie Neuro-Chirurgie Chirurgie-Pédiatrique Chirurgie Générale Anesthésie-Réanimation Pr. ABABOU Adil Pr. AOUAD Aicha Pr. BALKHI Hicham* Pr. BELMEKKI Mohammed Pr. BENABDELJLIL Maria Pr. BENAMAR Loubna Pr. BENAMOR Jouda Pr. BENELBARHDADI Imane Pr. BENNANI Rajae Pr. BENOUACHANE Thami Pr. BENYOUSSEF Khalil Pr. BERRADA Rachid Pr. BEZZA Ahmed* Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Pr. BOUHOUCH Rachida Pr. BOUMDIN El Hassane* Pr. CHAT Latifa Pr. CHELLAOUI Mounia Pr. DAALI Mustapha* Pr. DRISSI Sidi Mourad* Pr. EL HAJOUI Ghziel Samira Pr. EL HIJRI Ahmed Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Pr. EL MADHI Tarik Pr. EL MOUSSAIF Hamid Pr. EL OUNANI Mohamed Pr. EL QUESSAR Abdeljlil Pr. ETTAIR Said Pr. GAZZAZ Miloudi* Pr. GOURINDA Hassan Pr. HRORA Abdelmalek Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation Urologie Traumatologie Orthopédie Neurochirurgie Anatomie Pathologique Pédiatrie Stomatologie Et Chirurgie Neurologie 276. 277. 278. 279. 280. 281. 282. 283. 284. 285. 286. 287. 288. 289. Pr. KABIRI EL Hassane* Pr. LAMRANI Moulay Omar Pr. LEKEHAL Brahim Pr. MAHASSIN Fattouma* Pr. MEDARHRI Jalil Pr. MIKDAME Mohammed* Pr. MOHSINE Raouf Pr. NABIL Samira Pr. NOUINI Yassine Pr. OUALIM Zouhir* Pr. SABBAH Farid Pr. SEFIANI Yasser Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pr. TAZI MOUKHA Karim Chirurgie Thoracique Traumatologie Orthopédie Chirurgie Vasculaire Périphérique Médecine Interne Chirurgie Générale Hématologie Clinique Chirurgie Générale Gynécologie Obstétrique Urologie Néphrologie Chirurgie Générale Chirurgie Vasculaire Périphérique Pédiatrie Urologie Décembre 2002 290. Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* 291. Pr. AMEUR Ahmed * 292. Pr. AMRI Rachida 293. Pr. AOURARH Aziz* 294. Pr. BAMOU Youssef * 295. Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Métaboliques 296. Pr. BENBOUAZZA Karima 297. Pr. BENZEKRI Laila 298. Pr. BENZZOUBEIR Nadia* 299. Pr. BERNOUSSI Zakiya 300. Pr. BICHRA Mohamed Zakariya 301. Pr. CHOHO Abdelkrim * 302. Pr. CHKIRATE Bouchra 303. Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair 304. Pr. EL ALJ Haj Ahmed 305. Pr. EL BARNOUSSI Leila 306. Pr. EL HAOURI Mohamed * 307. Pr. EL MANSARI Omar* 308. Pr. ES-SADEL Abdelhamid 309. Pr. FILALI ADIB Abdelhai 310. Pr. HADDOUR Leila 311. Pr. HAJJI Zakia 312. Pr. IKEN Ali 313. Pr. ISMAEL Farid 314. Pr. JAAFAR Abdeloihab* 315. Pr. KRIOULE Yamina 316. Pr. LAGHMARI Mina Anatomie Pathologique Urologie Cardiologie Gastro-Entérologie Biochimie-Chimie Endocrinologie et Maladies Rhumatologie Dermatologie Gastro-Entérologie Anatomie Pathologique Psychiatrie Chirurgie Générale Pédiatrie Chirurgie Pédiatrique Urologie Gynécologie Obstétrique Dermatologie Chirurgie Générale Chirurgie Générale Gynécologie Obstétrique Cardiologie Ophtalmologie Urologie Traumatologie Orthopédie Traumatologie Orthopédie Pédiatrie Ophtalmologie 317. 318. 319. 320. 321. 322. 323. 324. 325. 326. 327. 328. 329. 330. Pr. MABROUK Hfid* Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Pr. MOUSTAINE My Rachid Pr. NAITLHO Abdelhamid* Pr. OUJILAL Abdelilah Pr. RACHID Khalid * Pr. RAISS Mohamed Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pr. RHOU Hakima Pr. SIAH Samir * Pr. THIMOU Amal Pr. ZENTAR Aziz* Pr. ZRARA Ibtisam* Traumatologie Orthopédie Gynécologie Obstétrique Cardiologie Traumatologie Orthopédie Médecine Interne Oto-Rhino-Laryngologie Traumatologie Orthopédie Chirurgie Générale Pneumophtisiologie Néphrologie Anesthésie Réanimation Pédiatrie Chirurgie Générale Anatomie Pathologique PROFESSEURS AGREGES : Janvier 2004 331. Pr. ABDELLAH El Hassan 332. Pr. AMRANI Mariam 333. Pr. BENBOUZID Mohammed Anas 334. Pr. BENKIRANE Ahmed* 335. Pr. BENRAMDANE Larbi* 336. Pr. BOUGHALEM Mohamed* 337. Pr. BOULAADAS Malik faciale 338. Pr. BOURAZZA Ahmed* 339. Pr. CHAGAR Belkacem* 340. Pr. CHERRADI Nadia 341. Pr. EL FENNI Jamal* 342. Pr. EL HANCHI ZAKI 343. Pr. EL KHORASSANI Mohamed 344. Pr. EL YOUNASSI Badreddine* 345. Pr. HACHI Hafid 346. Pr. JABOUIRIK Fatima 347. Pr. KARMANE Abdelouahed 348. Pr. KHABOUZE Samira 349. Pr. KHARMAZ Mohamed 350. Pr. LEZREK Mohammed* 351. Pr. MOUGHIL Said 352. Pr. NAOUMI Asmae* 353. Pr. SAADI Nozha 354. Pr. SASSENOU ISMAIL* 355. Pr. TARIB Abdelilah* 356. Pr. TIJAMI Fouad 357. Pr. ZARZUR Jamila Ophtalmologie Anatomie Pathologique Oto-Rhino-Laryngologie Gastro-Entérologie Chimie Analytique Anesthésie Réanimation Stomatologie et Chirurgie MaxilloNeurologie Traumatologie Orthopédie Anatomie Pathologique Radiologie Gynécologie Obstétrique Pédiatrie Cardiologie Chirurgie Générale Pédiatrie Ophtalmologie Gynécologie Obstétrique Traumatologie Orthopédie Urologie Chirurgie Cardio-Vasculaire Ophtalmologie Gynécologie Obstétrique Gastro-Entérologie Pharmacie Clinique Chirurgie Générale Cardiologie Janvier 2005 358. Pr. ABBASSI Abdellah 359. Pr. AL KANDRY Sif Eddine* 360. Pr. ALAOUI Ahmed Essaid 361. Pr. ALLALI Fadoua 362. Pr. AMAR Yamama 363. Pr. AMAZOUZI Abdellah 364. Pr. AZIZ Noureddine* 365. Pr. BAHIRI Rachid 366. Pr. BARKAT Amina 367. Pr. BENHALIMA Hanane Faciale 368. Pr. BENHARBIT Mohamed 369. Pr. BENYASS Aatif 370. Pr. BERNOUSSI Abdelghani 371. Pr. BOUKLATA Salwa 372. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed 373. Pr. DOUDOUH Abderrahim* 374. Pr. EL HAMZAOUI Sakina* 375. Pr. HAJJI Leila 376. Pr. HESSISSEN Leila 377. Pr. JIDAL Mohamed* 378. Pr. KARIM Abdelouahed 379. Pr. KENDOUSSI Mohamed* 380. Pr. LAAROUSSI Mohamed 381. Pr. LYAGOUBI Mohammed 382. Pr. NIAMANE Radouane* 383. Pr. RAGALA Abdelhak 384. Pr. SBIHI Souad 385. Pr. TNACHERI OUAZZANI Btissam 386. Pr. ZERAIDI Najia Chirurgie Réparatrice et Plastique Chirurgie Générale Microbiologie Rhumatologie Néphrologie Ophtalmologie Radiologie Rhumatologie Pédiatr e Stomatologie et Chirurgie Maxillo Ophtalmologie Cardiologie Ophtalmologie Radiologie Ophtalmologie Biophysique Microbiologie Cardiologie Pédiatrie Radiologie Ophtalmologie Cardiologie Chirurgie Cardio-vasculaire Parasitologie Rhumatologie Gynécologie Obstétrique Histo-Embryologie Cytogénétique Ophtalmologie Gynécologie Obstétrique AVRIL 2006 423. Pr. ACHEMLAL Lahsen* 424. Pr. AFIFI Yasser 425. Pr. AKJOUJ Said* 426. Pr. BELGNAOUI Fatima Zahra 427 Pr. BELMEKKI Abdelkader* 428. Pr. BENCHEIKH Razika 429 Pr. BIYI Abdelhamid* 430. Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine 431. Pr. BOULAHYA Abdellatif* 432. Pr. CHEIKHAOUI Younes Rhumatologie Dermatologie Radiologie Dermatologie Hématologie O.R.L Biophysique Chirurgie - Pédiatrique Chirurgie Cardio – Vasculaire Chirurgie Cardio – Vasculaire 433. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas 434. Pr. DOGHMI Nawal 435. Pr. ESSAMRI Wafaa 436. Pr. FELLAT Ibtissam 437. Pr. FAROUDY Mamoun 438. Pr. GHADOUANE Mohammed* 439. Pr. HARMOUCHE Hicham 440. Pr. HANAFI Sidi Mohamed* 441 Pr. IDRISS LAHLOU Amine 442. Pr. JROUNDI Laila 443. Pr. KARMOUNI Tariq 444. Pr. KILI Amina 445. Pr. KISRA Hassan 446. Pr. KISRA Mounir 447. Pr. KHARCHAFI Aziz* 448. Pr. LAATIRIS Abdelkader* 449. Pr. LMIMOUNI Badreddine* 450. Pr. MANSOURI Hamid* 451. Pr. NAZIH Naoual 452. Pr. OUANASS Abderrazzak 453. Pr. SAFI Soumaya* 454. Pr. SEKKAT Fatima Zahra 455. Pr. SEFIANI Sana 456. Pr. SOUALHI Mouna 457.Pr. TELLAL Saida* 458. Pr. ZAHRAOUI Rachida Gynécologie Obstétrique Cardiologie Gastro-entérologie Cardiologie Anesthésie Réanimation Urologie Médecine Interne Anesthésie Réanimation Microbiologie Radiologie Urologie Pédiatrie Psychiatrie Chirurgie – Pédiatrique Médecine Interne Pharmacie Galénique Parasitologie Radiothérapie O.R.L Psychiatrie Endocrinologie Psychiatrie Anatomie Pathologique Pneumo – Phtisiologie Biochimie Pneumo – Phtisiologie Octobre 2007 458. Pr. LARAQUI HOUSSEINI Leila 459. Pr. EL MOUSSAOUI Rachid 460. Pr. MOUSSAOUI Abdelmajid 461. Pr. LALAOUI SALIM Jaafar * 462. Pr. BAITE Abdelouahed * 463. Pr. TOUATI Zakia 464. Pr. OUZZIF Ez zohra * 465. Pr. BALOUCH Lhousaine * 466. Pr. SELKANE Chakir * 467. Pr. EL BEKKALI Youssef * 468. Pr. AIT HOUSSA Mahdi * 469. Pr. EL ABSI Mohamed 470. Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * 471. Pr. ACHOUR Abdessamad * 472. Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* 473. Pr. GHARIB Noureddine 474. Pr. TABERKANET Mustafa * Anatomie pathologique Anesthésie réanimation Anesthésier réanimation Anesthésie réanimation Anesthésie réanimation Cardiologie Biochimie Biochimie Chirurgie cardio vasculaire Chirurgie cardio vasculaire Chirurgie cardio vasculaire Chirurgie générale Chirurgie générale Chirurgie générale Chirurgie générale Chirurgie plastique Chirurgie vasculaire périphérique 475. Pr. ISMAILI Nadia 476. Pr. MASRAR Azlarab 477. Pr. RABHI Monsef * 478. Pr. MRABET Mustapha * publique et hygiène 479. Pr. SEKHSOKH Yessine * 480. Pr. SEFFAR Myriame 481. Pr. LOUZI Lhoussain * 482. Pr. MRANI Saad * 483. Pr. GANA Rachid 484. Pr. ICHOU Mohamed * 485. Pr. TACHFOUTI Samira 486. Pr. BOUTIMZINE Nourdine 487. Pr. MELLAL Zakaria 488. Pr. AMMAR Haddou * 489. Pr. AOUFI Sarra 490. Pr. TLIGUI Houssain 491. Pr. MOUTAJ Redouane * 492. Pr. ACHACHI Leila 493. Pr. MARC Karima 494. Pr. BENZIANE Hamid * 495. Pr. CHERKAOUI Naoual * 496. Pr. EL OMARI Fatima 497. Pr. MAHI Mohamed * 498. Pr. RADOUANE Bouchaib* 499. Pr. KEBDANI Tayeb 500. Pr. SIFAT Hassan * 501. Pr. HADADI Khalid * 502. Pr. ABIDI Khalid 503. Pr. MADANI Naoufel 504. Pr. TANANE Mansour * 505. Pr. AMHAJJI Larbi * Dermatologie Hématologie biologique Médecine interne Médecine préventive santé Microbiologie Microbiologie Microbiologie Virologie Neuro chirurgie Oncologie médicale Ophtalmologie Ophtalmologie Ophtalmologie ORL Parasitologie Parasitologie Parasitologie Pneumo phtisiologie Pneumo phtisiologie Pharmacie clinique Pharmacie galénique Psychiatrie Radiologie Radiologie Radiothérapie Radiothérapie Radiothérapie Réanimation médicale Réanimation médicale Traumatologie orthopédie Traumatologie orthopédie Mars 2009 Pr. BJIJOU Younes Pr. AZENDOUR Hicham * Pr. BELYAMANI Lahcen* Pr. BOUHSAIN Sanae * Pr. OUKERRAJ Latifa Pr. LAMSAOURI Jamal * Pr. MARMADE Lahcen Pr. AMAHZOUNE Brahim* Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Pr. BOUNAIM Ahmed * Pr. EL MALKI Hadj Omar Anatomie Anesthésie Réanimation Anesthésie Réanimation Biochimie Cardiologie Chimie Thérapeutique Chirurgie Cardio-vasculaire Chirurgie Cardio-vasculaire Chirurgie Générale Chirurgie Générale Chirurgie Générale Pr. MSSROURI Rahal Pr. CHTATA Hassan Toufik * Pr. BOUI Mohammed * Pr. KABBAJ Nawal Pr. FATHI Khalid Pr. MESSAOUDI Nezha * Pr. CHAKOUR Mohammed * Pr. DOGHMI Kamal * Pr. ABOUZAHIR Ali * Pr. ENNIBI Khalid * Pr. EL OUENNASS Mostapha Pr. ZOUHAIR Said* Pr. L‘kassimi Hachemi* Pr. AKHADDAR Ali * Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Pr. AGADR Aomar * Pr. KARBOUBI Lamya Pr. MESKINI Toufik Pr. KABIRI Meryem Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pr. BASSOU Driss * Pr. ALLALI Nazik Pr. NASSAR Ittimade Pr. HASSIKOU Hasna * Pr. AMINE Bouchra Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Pr. KADI Said * Chirurgie Générale Chirurgie Vasculaire Périphérique Dermatologie Gastro-entérologie Gynécologie obstétrique Hématologie biologique Hématologie biologique Hématologie clinique Médecine interne Médecine interne Microbiologie Microbiologie Microbiologie Neuro-chirurgie Neurologie Pédiatrie Pédiatrie Pédiatrie Pédiatrie Pneumo-phtisiologie Radiologie Radiologie Radiologie Rhumatologie Rhumatologie Traumatologie orthopédique Traumatologie orthopédique Octobre 2010 Pr. AMEZIANE Taoufiq* Pr. ERRABIH Ikram Pr. CHERRADI Ghizlan Pr. MOSADIK Ahlam Pr. ALILOU Mustapha Pr. KANOUNI Lamya Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Pr. DARBI Abdellatif* Pr. EL HAFIDI Naima Pr. MALIH Mohamed* Pr. BOUSSIF Mohamed* Pr. EL MAZOUZ Samir Pr. DENDANE Mohammed Anouar Pr. EL SAYEGH Hachem Pr. MOUJAHID Mountassir* Pr. RAISSOUNI Zakaria* Médecine interne Gastro entérologie Cardiologie Anesthésie Réanimation Anesthésie réanimation Radiothérapie Radiologie Radiologie Pédiatrie Pédiatrie Médecine aérotique Chirurgie plastique et réparatrice Chirurgie pédiatrique Urologie Chirurgie générale Traumatologie orthopédie Pr. BOUAITY Brahim* Pr. LEZREK Mounir Pr. NAZIH Mouna* Pr. LAMALMI Najat Pr. ZOUAIDIA Fouad Pr. BELAGUID Abdelaziz Pr. DAMI Abdellah* Pr. CHADLI Mariama* ENSEIGNANTS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS 1. Pr. ABOUDRAR Saadia 2. Pr. ALAMI OUHABI Naima 3. Pr. ALAOUI KATIM 4. Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma 5. Pr. ANSAR M‘hammed Chimique 6. Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz 7. Pr. BOUHOUCHE Ahmed 8. Pr. BOURJOUANE Mohamed 9. Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia 10. Pr. DAKKA Taoufiq 11. Pr. DRAOUI Mustapha 12. Pr. EL GUESSABI Lahcen 13. Pr. ETTAIB Abdelkader 14. Pr. FAOUZI Moulay El Abbes 15. Pr. HMAMOUCHI Mohamed 16. Pr. IBRAHIMI Azeddine 17. Pr. KABBAJ Ouafae 18. Pr. KHANFRI Jamal Eddine 19. Pr. REDHA Ahlam 20. Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med 21. Pr. TOUATI Driss 22. Pr. ZAHIDI Ahmed 23. Pr. ZELLOU Amina * Enseignants Militaires ORL Ophtalmologie Hématologie Anatomie pathologique Anatomie pathologique Physiologie Biochimie chimie Microbiologie Physiologie Biochimie Pharmacologie Histologie-Embryologie Chimie Organique et Pharmacie Applications Pharmaceutiques Génétique Humaine Microbiologie Biochimie Physiologie Chimie Analytique Pharmacognosie Zootechnie Pharmacologie Chimie Organique Biochimie Biologie Biochimie Chimie Organique Pharmacognosie Pharmacologie Chimie Organique DEDICACES A Allah Tout puissant Qui m’a inspiré Qui m’a guidé dans le bon chemin Je vous dois ce que je suis devenu Louanges et remerciements Pour votre clémence et miséricorde ثغى هللا انشحًـٍ انشحٛى "نمذ كبٌ نكى ف ٙسعٕل هللا أعٕح حغُخ نًٍ كبٌ ٚشخٕ هللا ٔانٕٛو اٜخش ٔركش هللا كثٛشا" صذق هللا انعظٛى إنٗ عٛذ٘ يحًذ طت انمهٕة ٔدٔائٓب ٔعبفٛخ األثذاٌ ٔشفبئّ َٕٔس األثصبس ٔضٛبئٓب انًشث ٙانكجٛش ،انمبئذ انًششذ ...انطجٛت انًهٓى، انضٔج انصبنح ...األة انحٌُٕ ،انًٕخّ انششٛذ انشحًخ انًٓذاح ٔانغشاج انًُٛش... انز٘ خًع صفبد انكًبل اإلَغبَ ٙانًصطفٗ انًخزبس سعٕل هللا صهٗ هللا عهٔ ّٛعهى A FEU SA MAJESTE LE ROI HASSAN II Que Dieu ait son âme dans son Saint Paradis A SA MAJESTE LE ROI MOHAMED VI Chef suprême et chef d’état major général des forces armées royales. Que dieu le glorifie et préserve son royaume. A SON ALTESSE ROYALE LE PRINCE HERITIER MOULAY EL HASSAN Que dieu le garde. A TOUTE LA FAMILLE ROYALE A Monsieur le Médecin Général de Brigade ALI ABROUQ Professeur d’oto-rhino-laryngologie. Inspecteur du Service de Santé des Forces Armées Royales. En témoignage de note grand respect et notre profonde considération. A Monsieur le Médecin Colonel Major HDA ABDELHAMID Professeur de Cardiologie. Directeur de l’E.R.S.S.M et de L’E.R.M.I.M. En témoignage de notre grand respect et notre profonde considération. A Monsieur le Médecin Colonel Major MOHAMED HACHIM Professeur de médecine interne. Directeur de l’HMIMV –Rabat. En témoignage de note grand respect et notre profonde considération A Monsieur le Médecin Colonel Major KHALID LAZRAK Professeur de Traumatologie Orthopédie. Directeur de L’Hôpital Militaire de Meknès. En témoignage de notre grand respect et notre profonde considération. A Monsieur le Médecin Colonel Major MOHAMED JANNATI IDRISSI Professeur de Chirurgie viscérale. Directeur de L’Hôpital Militaire de Marrakech. En témoignage de notre grand respect et notre profonde considération. A Monsieur Saâd EL KABBAJ Médecin Biologiste Directeur du laboratoire de Recherche et d'Analyses Médicales de la Fraternelle de la Gendarmerie Royale En témoignage de notre grand respect, notre haute considération et notre profonde gratitude. A Tous les biologistes et techniciens du L.R.A.M Veuillez accepter l’expression de notre plus haute estime, de mes vœux de santé et de bonheur,et de mes sentiments les plus respectueux. A Ma très chère Mère A celle qui m’a donné la vie, qui a marqué chaque moment de mon existence avec son intarissable tendresse, à celle à qui je dois le meilleur de moi même Tu as veillé sur mon éducation et mon bien être avec amour, tendresse, dévouement et perfection. Tu étais toujours mon refuge qui me prodiguait sérénité, soutien et conseil. Tes prières m’ont été d’un grand soutien au cours de ce long parcours Tu sais très bien que mon amour et mon respect pour toi sont sans limite et dépassent toute description. J’espère qu’en ce jour l’un de tes rêves se réalise à travers moi en concrétisant le fruit de tes sacrifices. A toi, je dédie ce travail en gage de mon amour et mon respect les plus profonds. Puisse Dieu te préserver et faire de moi un fils à la hauteur de ton espérance. Puisse Dieu tout puissant t’accorder longue vie, santé, bonheur pour que notre vie soit illuminée pour toujours A Mon très cher Père A celui l'exemple du courage, du dévouement, de l’honnêteté, de la persévérance et du sacrifice. Tu m’as appris comment affronter la vie, et c’est grâce à tes enseignements des valeurs et du devoir que j’ai pu m’accomplir. En ce jour ton fils espère réaliser l'un de tes plus grands rêves, et couronner tes années de sacrifice et d’espoir. Tu es toujours présent dans mon cœur, tu étais et tu resteras mon premier exemple Aucun mot ne saurait exprimer ma reconnaissance et ma gratitude à ton égard. Pour tous tes encouragements, pour le réconfort qui n’ont cessé de m’épauler et pour tes prières quand t’était au pèlerinage. Je te dédie ce travail en témoignage de mon grand amour que je n'ai su exprimer avec les mots. Puisse Dieu tout puissant t’accorder longue vie, santé et bonheur pour que notre vie soit illuminée pour toujours. A Mon très cher frére et ma très chére sœur Zakaria et Oumaima Avec vous, frére et sœur, vous avec qui j’ai et je partagerai ma vie, Avec qui j’ai et je passerai des moments agréables, Et ils y’auront pleins à l’avenir En ce jour, on célèbre un moment de ceux vont suivre. J’espère avoir été à la hauteur de vos estimes et que ce travail soit un témoignage de mes sentiments les plus chers que j’ai pour vous et représente le bon modèle pour vous. Que Dieu vous protège et vous accorde un brillant avenir avec une vie pleine de joie, de bonheur et Succès. A Mes oncles et tantes Mouhssine, Bouchta, Tayeb, Abdelkader, Houari,... Nezha, Safia, Hakima, Latifa, Khadija, Fatima,... Aucun mot ne pourra exprimer l’amour et le respect que j’éprouve pour vous, ni vous remercier pour votre soutien et vos prières qui m’ont toujours apporté soutien moral et affectif lors des épreuves difficiles de ma carrière. Puisse Dieu le tout puissant vous accorder bonne santé, prospérité et bonheur. A Tous les membres de la famille KHAYAR et DAHBI Ce travail est le vôtre. Il est le fruit des liens sacrés qui nous unissent. Retrouvez ici l’expression de mes sentiments les plus sincères A mes amis de promotion de L’école royale Du service de santé militaire Rachid LAAROUSSI, Omar CHAKIR NACIRI Mehdi AJAL, Fadoua BERDI, Sarah ahchouch, Mouhsine MHADI, Larbi HAMDOUNE... Et tous les élèves officiers Médecins, Pharmaciens et Dentistes Je ne peux trouver les mots justes et sincères pour vous exprimer mon affection et mes pensées, vous êtes pour moi des amis sur qui je peux compter. En témoignage de l’amitié, des profonds sentiments fraternels qui nous unit et des souvenirs de tous les moments que nous avons passés ensemble, je vous dédie ce travail et je vous souhaite une vie pleine de santé et de succès. A mes cher(e)s ami(e)s de la faculté de médecine et de pharmacie de Rabat MABROUKI Hussam, EZZAHOUM Sarah, ZHAR Hajar, ZRIYRA NORA Basma, Karima, Meryem, Imane, Amine... A la Famille GHEIT Mon ami Anwar, sa sœur Hind et leurs parents Vous avez toujours fait la preuve d’attachement, de sincérité, et de considération envers ma personne. Je voudrais pouvoir vous apporter ici la chaleur de mon affection et de mon amour. Votre aide, votre générosité extrême, votre soutien, étaient pour moi une source de courage, de conscience et de patience. Puisse Dieu, le tout puissant, vous combler de santé, de bonheur et vous procurer longue vie. A tous mes autres amis et collègues. A Tous les professeurs auprès de qui j’ai eu l’honneur d’apprendre. A Tous ceux qui ont participé de loin ou de prés à la réalisation de ce travail. A Tous ceux qui me sont chers A Toutes les personnes non citées et qui savent que je pense à eux REMERCIMENT A Notre Maître et Président de Thèse Monsieur M.ZOUHDI Professeur d’enseignement supérieur De microbiologie Nous sommes très sensibles à l’honneur que vous nous faites en acceptant de présider le jury de ce travail. Nous avons pour vous l’estime et le respect qu’imposent votre compétence, votre sérieux et votre richesse d’enseignement. Veuillez trouver, cher maître, dans ce modeste travail, l’expression de notre très haute considération et notre profonde gratitude. A Notre Maître et Rapporteur de thèse, Madame le médecin Colonel, S.EL HAMZAOUI Professeur d’enseignement supérieur De microbiologie En acceptant de diriger ce travail, vous nous avez signifié par la même occasion votre confiance. Femme de science réputée et admirée par tous, nous avons été très impressionnés par votre simplicité, votre grande disponibilité et votre amour du travail bien fait. Nous avons été également comblés par les enseignements de qualité dont nous avons bénéficiés à vos côtés ; vos qualités intellectuelles et vos connaissances larges et toujours d’actualité font de vous un modèle de maître souhaité par tout élève. Cher maître, veuillez accepter nos sincères remerciements. A Notre Maître et juge de thèse, Madame le Médecin Lt.Colonel M.CHADI Professeur agrégé en microbiologie C’est un grand honneur pour nous de vous avoir comme membre de jury. Votre simplicité, votre disponibilité en plus de vos compétences vous ont valu une très grande renommée. Un maître ouvert disponible qui n'a ménagé aucun effort pour la réussite de ce travail. Nous savons le sérieux que vous attachez à notre formation et les efforts que vous déployez dans ce sens. Permettez nous, cher maître, de vous adresser nos sincères remerciements A Notre Maître et juge de thèse, Monsieur le Medecin Lt.Colonel A.AMEUR Professeur D’enseignement supérieur D’urologie La spontanéité avec laquelle vous avez accepté de siéger dans ce jury nous est allée droit au cœur. Votre courage, votre grande amitié pour vos collaborateurs et vos étudiants, vos qualités d’homme de science et votre enthousiasme à transmettre votre savoir ont forcé l’admiration de tous. Cher maître, soyez rassuré de notre profonde gratitude A Notre membre associé Madame S.ZIANI Médecin biologiste Chef de département des analyses médicales du L.R.A.M de la Fraternelle de la Gendarmerie Royale. Je vous remercie vivement de l’honneur que vous me faites en acceptant de siéger parmi les jury. Je vous suis très reconnaissant de la spontanéité et de l’amabilité avec lesquelles vous avez accepté de juger ce travail. Veuillez trouver, cher maître, l’expression de notre très haute considération et notre profonde gratitude. A Mr Ali CHERRADI Product Professionalist Sénior Merck, Sharp & Dohome Votre bonté, votre générosité et toujours sympathique restent pour moi l’exemple marquant. Je ne saurais vous remercier en quelques lignes ma gratitude et mon respect. C’est grâce à vous que cette étude s’est réalisée et sponsorisé par MSD. Veuillez trouver ici, l’expression de notre très haute considération et notre profonde gratitude. A Docteur Imad EL YAAGOUII Pharmacien résidant Votre bonté, votre contact chaleureux et toujours sympathique restent pour moi l’exemple marquant. Je ne saurais vous remercier en quelques lignes ma gratitude et mon respect. Vous m’avez accordé beaucoup de votre temps si précieux. Veuillez trouver ici, l’expression de notre très haute considération et notre profonde gratitude. SOMMAIRE I. INTRODUCTION.................................................................................................................1 II. GENERALITES...................................................................................................................4 1. LES INFECTIONS URINAIRES...............................................................................5 1.1. DEFINITION...............................................................................................5 1.2. FREQUENCE DES INFECTIONS URINAIRES.......................................5 1.3. LES CAUSES...............................................................................................6 1.4. PHYSIOPATHOLOGIE .............................................................................7 1.5. DIAGNOSTIC BACTERIOLOGIQUE.......................................................8 1.6. ETIOLOGIE : GERMES SOUVENT EN CAUSE...................................10 2. LES ENTEROBACTERIES.....................................................................................10 2.1. CARACTERES MORPHOLOGIQUES....................................................11 2.1. CARACTERES CULTURAUX................................................................11 2.3. CARACTERES BIOCHIMIQUES............................................................11 2.4. CARACTERES ANTIGENIQUES............................................................12 2.5. PRINCIPALES ENTEROBACTERIES RESPONSABLE D‘INFECTION URINAIRE........................................................................ 13 2.5.1. Escherichia Coli..........................................................................13 2.5.2 Proteus – Providencia..................................................................14 2.5.3. Klebsiella – Enterobacter - Hafnia – Serratia...........................15 2.5.4. Citrobacter – Levinea..................................................................16 2.5.5. Salmonella...................................................................................17 3. LES BETA-LACTAMINES.....................................................................................18 3.1 L‘AMOXICILLINE-ACIDE CLAVULANIQUE......................................18 3.1.1. Structure chimique.......................................................................19 3.1.2. Mécanisme d‘action....................................................................19 3.1.3. Indications thérapeutiques...........................................................20 3.1.4. Pharmacocinétique et posologie..................................................20 3.1.5. Effets indésirables........................................................................20 3.2 LES CARBAPENEMES.............................................................................21 3.2.1. Structure chimique.......................................................................21 3.2.2. Mode d‘action..............................................................................21 3.2.3. Effets secondaires........................................................................22 3.3. IMIPENEME..............................................................................................23 3.3.1. Structure chimique.......................................................................23 3.3.2. Indications thérapeutiques...........................................................24 3.3.2. Pharmacocinétique et posologie..................................................24 3.4. ERTAPENEME..........................................................................................25 3.4.1. Structure chimique.......................................................................25 3.4.2. Indications thérapeutiques...........................................................26 3.4.3. Prophylaxie..................................................................................26 3.4.4. Pharmacocinétique et posologie..................................................26 4. RESISTANCE BACTERIENNE AUX ANTIBIOTIQUES.....................................27 4.1. RESISTANCE NATURELLE OU INTRINSEQUE...........................27 4.2. RESISTANCE ACQUISE....................................................................28 4.2.1. Mécanismes génétiques de la résistance acquise.........................28 4.2.2. Mécanismes biochimiques de la résistance acquise....................31 a) diminution de la perméabilité et efflux actif.........................31 b) modification de la cible des antibiotiques.............................32 c) synthèse d‘enzymes inactivant les antibiotiques...................32 III. MATERIELS ET METHODES......................................................................................43 1. LIEU ET PERIODE D‘ETUDE................................................................................44 2. ETUDE BACTERIOLOGIQUE...............................................................................44 3. ETUDE DE SENSIBILITE AUX ANTIBIOTIQUES : ANTIBIOGRAMME......45 4. CRITERES D‘INCLUSION ET D‘EXCLUSION....................................................47 5. RECEUIL DES DONNEES CLINIQUES................................................................47 IV. RESULTATS....................................................................................................................48 1. REPARTITION DES ENTEROBACTERIES RESPONSABLE D‘INFECTION URINAIRE……………………………………………………………………………………..49 2. REPARTITION DES PHENOTYPES DE RESISTANCE PARMIS LES ENTEROBACTERIES IDENTIFIEES.........................................50 3. COMPORTEMENT EXPRIME DES ENTEROBACTERIES VIS-A-VIS DES ANTIBIOTIQUES............................................................................................53 3.1. VIS-A-VIS DE L‘AMOXICILLINE-ACIDE CLAVULANIQUE54 3.2. VIS-A-VIS DE L‘IMIPENEME.....................................................55 3.3. VIS-A-VIS DE L‘ERTAPENEME............................................... 56 3.4. CAS DES ENTEROBACTERIES AVEC CARBAPENEMASE..57 3.5. QUELQUES PHOTOS PRISES PENDANT L‘ETUDE CONCERNANT LES SOUCHES ISOLEES..............................58 V. DISCUSSION.....................................................................................................................63 1. INCIDENCE DES ENTEROBACTERIES ET REPARTITION DES PHENOTYPES DE RESISTANCE..............................................................................64 2. SENSIBILITE A L‘AMOXICILLINE-ACIDE CLAVULANIQUE, IMIPENEME ET ERTAPENEME : ÉTUDES IN VITRO..................................................................66 3. PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES ET PHARMACODYAMIQUES ET CONSEQUENCES POUR LE CLINICIEN : COMPARAISON IMIPENEME/ERTAPENEME....................................................70 3.1 PHARMACOCINETIQUE.........................................................................70 3.2 PHARMACODYNAMIE............................................................................71 4. CONSEQUENCES ECONOMIQUES....................................................................73 5. ALTERNATIVE DE TRAITEMENT EN CAS D‘ECHEC AUX CARBAPENEMES.................................................................................................................74 6. ALTERNATIVE DE TRAITEMENT AVANT L‘ECHEC AUX CARBAPENEMES........................................................................................75 7. LIMTES DE NOTRE ETUDE................................................................................76 8. RECOMMANDATIONS........................................................................................78 VI. CONCLUSION...............................................................................................................80 VII. ANNEXE VIII. RESUME IX. BIBLIOGRAPHIE Liste des tableaux, figures, et abréviation Liste des tableaux Tableau I. Infections urinaires : interprétation des principales situations basées sur le contexte épidémiologique, la présence de signes cliniques, d‘une leucocyturie et d‘une bactériurie........................................................9 Le tableau II. Les caractères d'identification des genres fréquemment rencontrés............................................................................................................12 Tableau III. Affinité préférentielle des différents carbapénèmes pour les protéines de Liaison à la pénicilline(PLP)..........................................................................22 TABLEAU IV. Résistance naturelles des entérobactéries vis-à-vis des bêtalactamines............................................................................................................40 Tableau V. Présentation des phénotypes de résistances acquises Des entérobactéries aux β-lactamines......................................................................42 Tableau VI. Répartition des phénotypes de résistance par espèce....................50 Tableau VII. Souches isolées productrices de Carbapénèmase..........................52 Tableau VIII. Taux de résistance et comportement exprimé des entérobactéries vis a vis des antibiotiques testés..........................................................................53 Tableau IX taux de sensibilité des entérobactéries vis a vis des antibiotiques testés....................................................................................................................57 Tableau X. Activité in vitro des carbapénèmes sur les bactéries à Gram négatif..................................................................................................................69 Liste des figures Figure 1. anatomie de l‘appareil urinaire et génitale des deux sexes....................7 Figure 2. Structure chimique de l'amoxicilline(a) et de l'acide clavulanique(b)....................................................................................................19 Figure 3. Structure générale des carbapénèmes...................................................21 Figure 4. Structure chimique de l'imipénème......................................................23 Figure 5. Structure chimique de l'ertapénème.....................................................25 Figure 6. Profil de répartition des entérobactéries isolées de prélèvements urinaires positifs à l‘H.M.I.M.V..........................................................................49 Figure 7. Répartition des phénotypes de résistances acquises des entérobactéries urinaires...............................................................................................................51 Figure 8. Répartition des EMR par espèces au H.M.I.M.V................................52 Figure 9. Profil du comportement des entérobactéries vis a vis de l'Amoxicilline+acide clavulanique......................................................................54 Figure 10. Profil du comportement des entérobactéries vis a vis de l‘imipénème.........................................................................................................55 Figure 11. Profil du comportement des entérobactéries vis a vis de l‘ertapénème........................................................................................................56 Figure 12. Antibiogramme d‘une Escherichia coli de phénotype sauvage........58 Figure 13. Antibiogramme d‘une Escherichia coli sécrétrices de bêta-lactamace à spectre étendu...................................................................................................58 Figure 14. Antibiogramme d‘une Escherichia coli sécrétrices de bêta-lactamace à spectre étendu...................................................................................................59 Figure 15. Antibiogramme d‘une souche d’Enterobacter cloacae avec une céphalosporinase de haut niveau.........................................................................59 Figure 16. Antibiogramme d‘une souche de Klebsiella pneumoniae à pénicillinase de haut niveau.................................................................................60 Figure 17. Test de synergie à la recherche de BLSE...........................................60 Figure 18. Antibiogramme d‘une souche Klebsiella oxytoca sécrétrices de Carbapénèmase....................................................................................................61 Figure 19. Test de Hodge modifié à la recherche de Carbapénèmase.............61 Figure 20. Test de phénotypage des Carbapénèmases ; IMI+EDTA pour la recherche des MBL et la synergie entre IMI et AMC pour la recherche des KPC.....................................................................................................................62 Liste des abréviations β-lactamines AMC ERT IMP BLSE IU ETB EMR BMR BGN CASFM : Bêta-lactamine : Amoxicilline/Acide Clavulanique : Ertapénème : Imipénème : Beta-lactamase à spectre étendue : Infection urinaire : Entérobactérie : Entérobactérie multirésistante : Bactérie multiresistante : Bactérie gram positif : comité d‘antibiogramme – société française de microbiologie I. Introduction 1 Les entérobactéries constituent une vaste famille de bactéries d‘un intérêt médical du fait de leurs interventions dans la majorité des pathologies infectieuses humaines, entre autre, les infections urinaires. La diversité des espèces de cette famille est accompagnée par une diversité de comportements vis-à-vis des antibiotiques. Ces derniers participent en : - la confirmation de l‘identification de la bactérie. - le traitement curatif des infections bactériennes. - l‘épidémiologie des phénotypes de résistances de ces bactéries. En raison de l‘innocuité et le confort de sa prescription, L'amoxicillineacide clavulanique (AMC) peut être considérée comme un traitement facile. Il est l'un des antibiotiques les plus consommés dans de nombreux pays, principalement pour les infections des voies respiratoires et urinaires. La résistance accrue à l‘AMC est très préoccupante du point de vue clinique et épidémiologique du fait qu‘il est le traitement de premier choix pour de nombreuses infections bactériennes. L‘augmentation des résistances à l‘AMC est la conséquence de sa croissante consommation à l'échelon communautaire mais aussi due à sa prescription en probabiliste, particulièrement en médecine ambulatoire [1]. Dans le cadre de notre étude concentrée uniquement sur les infections urinaires, un traitement antérieur par l'AMC est un facteur de risque pour le développement des résistances [2]. L‘émergence au sein des entérobactéries de résistances aux bêtalactamines par le biais d‘une sécrétion de bêta-lactamases n‘est pas un phénomène nouveau, mais certaines caractéristiques des nouvelles enzymes confèrent aux germes une résistance à l‘encontre de la plupart des bêtalactamines, y compris les molécules récemment commercialisées, voire à l‘encontre d‘antibiotiques d‘autres familles comme les aminosides et les fluoroquinolones. 2 Ces résistances sans cesse croissantes ont motivé l‘usage draconien de l‘imipénème, antibiotique précieux, de derniers recours et à très large spectre, dont l‘usage est surtout réserver aux infections graves. Ceci prend l‘image d‘une trajectoire d‘un boomerang, où la position de départ et d‘arrivée est la résistance. Raison pour laquelle, il faut penser à épargner l‘imipénème et sa substitution par un usage raisonné de l‘ertapénème. A la lumière de ce qui précède, le principal objectif de notre étude est d‘évaluer l‘activité de chacun de ces trois antibiotiques : amoxicilline-acide clavulanique, imipénème et ertapénème vis-à-vis des entérobactéries isolées des urines. Secondairement, analyser l‘épidémiologie des résistances vis-à-vis de antibiotiques evalués. 3 II. Généralités 4 1. LES INFECTIONS URINAIRES 1.1. DEFINITION : Une infection urinaire est définie par la colonisation de l'appareil urinaire par des germes, dans la quasi-totalité digestifs (flore périnéale), par voie ascendante. L'infection urinaire (IU) représente un véritable problème de santé publique. Elle est extrêmement fréquente, au 2éme rang des infections humaines après celles des voies respiratoires et représente la première cause d‘infection nosocomiale [3]. Elle est surtout fréquente chez la femme : on estime qu'1 femme sur 5 a eu, ou aura une IU à un moment quelconque de sa vie [4,5]. L'urine qui se forme dans les reins et s'écoule dans le tractus urinaire reins, uretères, vessie, urètre - est normalement stérile [6]. Les causes de l'IU sont connues : l'agent infectieux, qui pénètre et se multiplie dans les urines, est le plus souvent une bactérie d'origine intestinale. L'examen d'urines permettra de l'identifier, et d'en évaluer l'abondance. Un virus, ou un champignon, ne sont en cause que dans des cas particuliers. Les définitions actuellement proposées dans la littérature et par la dernière recommandation française [7] séparent deux entités : l‘infection urinaire simple, avec la cystite ou la pyélonéphrite simple. l‘infection urinaire compliquée qui est une IU survenant chez des patients ayant au moins un facteur de risque. 1.2. FREQUENCE DES INFECTIONS URINAIRES Entre 20 et 50 ans, les infections sont 50 fois plus fréquentes chez la femme, mais après 50 ans, l‘incidence chez l‘homme augmente nettement du fait de l‘augmentation des maladies prostatiques, et le sexe ratio est donc seulement de 3/1 chez les sujets âgés [8]. 5 1.3. LES CAUSES 1.3.1. Causes anatomiques a) Chez la femme: L‘infection urinaire est favorisée par : la faible longueur de l'urètre à proximité de l‘anus, donc de l‘intestin qui est un réservoir naturel de bactéries. La modification de l'acidité vaginale par la diminution normale des hormones (œstrogènes) et des sécrétions vaginales après la ménopause. certaines habitudes d‘hygiène [8]. les rapports sexuels. Souvent, la première infection coïncide avec le début de l'activité sexuelle ("cystite de la lune de miel"). L'utilisation de gel spermicide [8]. Les prolapsus de l‘utérus et de la vessie. La grossesse, car la compression par l‘utérus entraîne une dilatation voire une certaine obstruction des uretères. b) Chez l'homme La longueur de l'urètre et les sécrétions prostatiques acides (au rôle antibactérien) expliquent en partie la rareté des infections chez l'homme jeune. Chez l'homme plus âgé, la diminution de ces sécrétions, l'augmentation du volume prostatique et surtout la mauvaise vidange vésicale liée à l'obstacle prostatique favorisent la survenue des infections génito-urinaires [8]. 1.3.2. Facteurs de risque chez les deux sexes le diabète les maladies neurologiques. les anomalies organiques ou fonctionnelles de l‘arbre urinaire résidu vésical, reflux, lithiase, tumeur, acte récent, …). immunodépression. Insuffisance rénale. sujets âgés, souvent porteurs de "cathétérisme" (=sonde urinaire): les infections intra-hospitalières ("nosocomiales") sont un problème de santé publique difficile à traiter [8]. 6 Figure 1. anatomie de l‘appareil urinaire et génitale des deux sexes 1.4. PHYSIOPATHOLOGIE : 1.4.1. Cystite Aiguë Une cystite survient quand un micro-organisme, habituellement une bactérie provenant du tube digestif, pénètre dans l‘urètre occasionnant une urétrite, puis dans la vessie et commence à se multiplier provoquant une inflammation aiguë. Ainsi, l'infection est habituellement ascendante et survient chez un sujet dont le tractus urinaire est normal. C'est une affection sans gravité, mais qui peut devenir très handicapante si elle récidive trop souvent, avec un fort retentissement psychologique [9]. 1.4.2 Pyélonéphrite Aiguë Après la cystite, le germe en cause peut migrer jusqu‘aux reins provoquant une pyélonéphrite. C‘est un état inflammatoire touchant le rein (néphrite) et sa voie excrétrice (pyélite). Elle survient sur un tractus urinaire anormal. Il peut s'agir d'un enfant des 2 sexes porteur d'une malformation urinaire (reflux vésico-uréteral), ou d'un adulte - homme ou femme - dont le tractus urinaire est le siège d'un obstacle à l'écoulement normal des urines (calcul urinaire, maladie de la prostate, cancer). Dans ces cas, le risque est l‘évolution vers une atteinte rénale sévère, une pyélonéphrite aigue qui peut devenir chronique et entrainer une insuffisance rénale [9]. 7 Chez le sexe masculin, La pyélonéphrite est considérée comme secondaire à une anomalie urologique ou à une prostatite aiguë [9]. La distinction entre IU simple non compliquée et IU à risque compliquée, est essentielle pour que le traitement soit adapté à chaque situation individuelle, et il sera important de rechercher les facteurs de risque. Sur le plan pratique, L‘examen cytobactériologique des urines (ECBU) est l‘examen clé pour diagnostiquer l‘infection urinaire. 1.5. DIAGNOSTIC BACTERIOLOGIQUE Bandelette urinaire (BU) Examen cytobactériologique des urines (ECBU) a) prélèvement d‘urine : phase pré-analytique +++ Toilette du méat urinaire Urine recueillie en milieu de miction Urine analysée en moins de 4 heures ou en moins de 12 heures si conservée à 4°C b) Résultats examen direct: leucocyturie en GB/mm3 ou /ml (10/mm3 = 10 000/ml) Présence de leucocytes altérés Présence de germes (coloration de Gram) culture : résultat en 24 h en nombre de colonies/ml antibiogramme en 48 h 8 c) Interprétation des résultats : Tableau I. Infections urinaires : interprétation des principales situations basées sur le contexte épidémiologique, la présence de signes cliniques, d’une leucocyturie et d’une bactériurie Contexte Communautaire Non sondé Nosocomial ou associé aux soins Nosocomial ou associé aux soins Non sondé Sondage urinaire Signes Leucocyturie cliniques ≥ 104 / ml + + - + ou - + + + + + + ou Non contributif - Bactériurie avec des Commentaires uropathogènes reconnus -Infection urinaire (cystite aiguë) ≥ 103 UFC/ml (au plus 2 micro-organismes Dans le cas de suspicion de coliformes et S. saprophyticus différents) pyélonéphrite aiguë, le seuil de bactériurie ≥ 104 UFC/ml est ≥ 105 UFC/ml considéré comme significatif pour les autres espèces, notamment entérocoque -Colonisation ¤ ≥ 103 UFC/ml ≥ 105 UFC/ml pour la femme enceinte ≥ 103 UFC/ml, plusieurs espèces : polymorphe ≥ 103 UFC/ml -contamination probable au moment du prélèvement ⇒ refaire l'ECBU. ≥ 105 UFC/ml ≥ 105 UFC/ml -Colonisation ¤ -Infection urinaire ≥ 105 UFC/ml -Colonisation ¤ < 103 UFC/ml -Inflammation sans bactériurie Traitement antibiotique en cours -contamination probable au moment du prélèvement ⇒ refaire l'ECBU. -Infection urinaire +* Communautaire ou nosocomial -Recherche micro-organismes à culture lente ou difficile ou étiologie non infectieuse + ou - -* < 103 UFC/ml -Autres -Absence d‘infection urinaire ou de bactériurie asymptomatique * La leucocyturie n‘est pas contributive en présence d‘un sondage urinaire. ¤ La colonisation urinaire, anciennement dénommée bactériurie asymptomatique, correspond à une situation de portage, c‘est-à-dire à la mise en évidence d‘un micro-organisme, lors d‘un prélèvement urinaire correctement réalisé, sans que ce micro-organisme ne génère en soi de manifestations cliniques [7]. 9 1.6. ETIOLOGIE : LES GERMES SOUVENT EN CAUSE La plupart des infections sont causées par les entérobactéries [10], dont le principal germe isolé est Escherichia coli (E. Coli), qui vit normalement dans le colon. Mais d'autres germes peuvent être en cause: Proteus, Klebsielle, enterobacter, etc… D‘autres organismes, comme le Chlamydia et le Mycoplasme, peuvent également causer des infections chez l‘homme et la femme, mais ces infections sont habituellement limitées à l‘urètre et aux organes génitaux. 2. LES ENTÉROBACTÉRIES: Les Entérobactéries sont des bacilles Gram négatif (BGN), retrouvées partout dans le sol, dans l‘eau, et surtout dans l‘intestin de l‘homme et des animaux. Elles comprennent un nombre très élevé de genres et d‘espèces. Leur abondance dans l‘intestin, leur mobilité, la rapidité de leur multiplication, l‘acquisition fréquente de mécanismes de résistance aux antibiotiques expliquent qu‘elles soient les bactéries les plus souvent impliquées en pathologie infectieuse humaine surtout en milieu hospitalier. La famille des Enterobacteriaceae répond à la définition suivante : Bacille à Gram négatif aéro-anaérobie mobile ou immobile facilement cultivable fermentant le glucose réduisant les nitrates en nitrites dépourvue d'oxydase La famille comprend 130 espèces actuellement répertoriées. Les espèces les plus communément isolées en bactériologie clinique appartiennent aux genres Citrobacter, Enterobacter, Proteus, Escherichia, Hafnia, Klebsiella, Morganella, Providencia, Salmonella Serratia, Shigella, Yersinia. 10 2.1. CARACTERES MORPHOLOGIQUES Ce sont des BGN de 2 à 3 micromètres de long sur 0,6 de large. Les Proteus sont très polymorphes : formes longues et filamenteuses ou petits bacilles droits (Protée est un dieu de la mythologie grecque qui changeait de forme à volonté). Les espèces mobiles - les plus nombreuses - le sont grâce à une ciliature péritriche. Certaines sont immobiles (Klebsiella, Shigella, Yersinia pestis). Les Klebsiella sont capsulées. La plupart des espèces pathogènes pour l'homme possèdent des fimbriae ou pili communs qui sont des facteurs d'adhésion. 2.2. CARACTERES CULTURAUX Sur gélose, les colonies sont lisses et régulières et atteignent 2 millimètres de large sauf celles des Yersinia qui sont plus petites. Les Proteus ont tendance à envahir la gélose et à y former un tapis uniforme. Selon l‘espèce, on identifie le caractère macrosopique de la colonie : type R (rugueux), type M (muqueux), type S (Smooth=lisse). 2.3. CARACTERES BIOCHIMIQUES Les propriétés qui définissent la famille doivent être mises en évidence pour affirmer que la souche est une entérobactérie. Les caractères d'identification sont essentiellement "biochimiques" et utilisent des tests qui étudient le métabolisme protéique (présence d'uréase, production d'indole, dégradation du tryptophane) ou la fermentation des sucres (glucose, lactose, saccharose etc..), la capacité d'utiliser le citrate, la présence d'enzymes (décarboxylases, désaminases), la production d'hydrogène sulfuré ou la formation de gaz. Classiquement, l‘identification se déroule dans des tubes, assurant à la fois la croissance et la réaction biochimique. De nouvelles approches à cette méthode notamment par l‘élaboration des galeries API 20E, premières galeries misent au point pour les entérobactéries et aussi la création d‘automate comme le MINI API. 11 Le tableau II. Les caractères d'identification des genres fréquemment rencontrés [11]: Escherichia Citrobacter Enterobacter Klebsiella Serratia Salmonella Shigella Proteus Providencia Yersinia Glucose + + + + + + + + + + Lactose + + + + - - - - - - ONPG + + + + + - +/- - - + Indole + - - +/- - - +/- +/- + +/- VP (Acétoïne) - - + + + - - - - +* Citrate - + + + + +/- - +/- + - Mobilité + + + - + + - + + +* Urée - - - + - - - + - + PDA - - - - - - - + + - H2S - +/- - - - + - +/- - - * à 20°C seulement. VP : Voges-Prauskauer. ONPG: orthonitrophenyl B-D-galactopyranoside. PDA: Phénylalanine désaminase. 2.4. CARACTERES ANTIGENIQUES Les entérobactéries possèdent différents antigènes : Un antigène commun dénommé ECA (pour Enterobacterial Common Antigen) ou antigène de Kunin. Cet antigène n'existe que chez les entérobactéries et, de ce fait, a un intérêt taxonomique. Les antigènes O ou somatiques, correspondent aux polyosides fixés sur les lipopolysaccharides (LPS). Ils sont thermostables et résistent à l‘alcool. Les bactéries portant des antigènes O sont agglutinées par les anticorps correspondants. L’antigène R correspond au polysaccharide du core central. La disparition de l'antigène O le démasque et rend les souches "rough" (colonies rugueuses) autoagglutinables dans l'eau physiologique, plus sensibles aux substances bactéricides du sérum, facilement phagocytées et moins pathogènes. Les antigènes H ou flagellaires n'existent que chez les souches mobiles. Constitués de protéines spécifiques dénommées flagelline, ils sont thermolabiles et inactivés par l'alcool. 12 les antigènes de surface comprenant : Les antigènes K, capsulaires, de nature polysaccharidique. ils masquent l'agglutination par les anticorps anti O qui peut être restituée après chauffage de la souche car ils sont détruits par ébullition. Les antigènes d'adhérence ou adhésines de nature protéique, portés par des pili communs (encore appelés fimbriae). 2.5. PRINCIPALES ENTEROBACTERIES RESPONSABLES D’INFECTION URINAIRE : 2.5.1. Escherichia coli Bactérie isolée en 1885 par Theodor von Escherich et couramment appelée "colibacille". a) Habitat Hôte normal de l'intestin de l'homme et des animaux, c'est l'espèce aérobie la plus représentée dans le tube digestif. La présence de colibacilles ou espèces voisines (les coliformes) dans l'eau est un témoin de contamination fécale. b) Bactériologie E.coli exprime les caractères généraux des entérobactéries. Il est en outre lactose +, indole +, acétoïne -, citrate -, H2S -, gaz +, uréase -. c) Antigènes O : ils comprennent 180 types antigéniques détectables par agglutination. H : au nombre de 56, ils sont difficiles à mettre en évidence. K : On distingue actuellement 93 antigènes K de structure polysaccharidique : les souches les plus pathogènes possèdent l'antigène K1. L'ancienne distinction de ces antigènes en types L, A et B est abandonnée. 13 d) Facteurs de pathogénicité L'étude des facteurs de pathogénicité des colibacilles a montré que dans l'espèce, il existe de nombreux variants exprimant des potentialités pathogènes diverses : les pathovars. Les facteurs de pathogénicité sont : Des adhésines : conférant aux souches qui les possèdent la propriété de se fixer aux cellules épithéliales. De nature protéique, elles sont portées le plus souvent par des pili communs. L'adhérence constitue une étape essentielle de la pathogenèse des infections dues aux bactéries entériques. Autres facteurs : capsule, Des protéines de la membrane externe et le LPS, les sidérophores. e) Pathogenie Infections de l'arbre urinaire La contamination vésicale par le colibacille ne donne une infection urinaire et surtout une atteinte du parenchyme rénal, qu'avec certaines souches particulières capables d'adhérer aux cellules de l'arbre urinaire : Les souches uro-pathogènes appartiennent plus fréquemment aux sérotypes O 1, 2, 4, 6, 7, 16, 18, 75 et K 1, 2, 3, 12, 13 qui possèdent des adhésines. 2.5.2. Proteus - providencia Ce sont des bactéries de l'environnement et des commensaux de l'intestin de l'homme et des animaux. Ce groupe comprend les genres: Proteus avec les espèces mirabilis, vulgaris et penneri Morganella avec l'espèce morganii Providencia avec les espèces stuartii, rettgeri, alcalifaciens, et rustigianii. Toutes ces bactéries produisent des désaminases (tryptophane désaminase et phénylalanine désaminase). Les Proteus produisent en outre une uréase. 14 En bactériologie médicale, on les isole au cours d'infections urinaires, respiratoires ou autres. En raison de leur pouvoir alcalinisant dû à l'uréase, les Proteus sont parfois cause de lithiases urinaires. 2.5.3. Klebsiella – enterobacter - hafnia - serratia Ces entérobactéries, fréquemment responsables d'infections hospitalières, sont souvent désignées sous le sigle "KEHS". Elles utilisent, pour la fermentation des sucres, une voie métabolique particulière qui produit de l'acétyl-méthyl-carbinol ou acétoïne qu'on met en évidence par la réaction de Voges Proskauer ou VP. De ce fait, les KEHS sont dites VP+. Toutefois, ce caractère phénotypique n'est pas exclusif à ce groupe ni d'ailleurs absolument constant. a) Klebsiella Elles sont très répandues dans la nature (eaux, sols). Ce sont des commensaux du tube digestif des animaux et de l'homme qui peut également en héberger dans l'oropharynx. Les Klebsiella sont des entérobactéries immobiles et capsulées. On distingue 5 espèces dans le genre qu'on peut différencier par des caractères biochimiques. Elles expriment des antigènes K, capsulaires utilisables comme marqueurs épidémiologiques. L'espèce type est Klebsiella pneumoniae. Elles sont responsables d'infections urinaires au 2éme rang après E. coli, d'infections respiratoires (Klebsiella pneumoniae est appelée "pneumobacille de Friedlander"), de bactériémies et d'infections neuro-méningées post traumatiques ou post-chirurgicales. Les isolements sont beaucoup plus fréquents à l'hôpital - et singulièrement dans les services de réanimation - qu'en ville. b) Enterobacter Les Enterobacter, présents dans l'environnement, sont également des commensaux du tube digestif. Ce sont des pathogènes opportunistes 15 responsables, en milieu hospitalier surtout, d'infections de bactériémies, de méningites ou de suppurations diverses. urinaires, Enterobacter claocae est l'espèce type. c) Hafnia alvei Bactérie de la flore digestive humaine et animale et présente dans l'environnement, Hafnia est souvent confondue avec Salmonella car les caractères biochimiques sont voisins mais l'action lytique de bactériophages spécifiques permet de les distinguer. d) Serratia Elles sont très protéolytiques et liquéfient la gélatine, et elles produisent une lipase. On distingue dix espèces dans le genre mais seule l'espèce type, Serratia marcescens est fréquemment isolée chez l'homme. Les autres espèces sont des bactéries de l'environnement. Longtemps considéré comme un saprophyte, Serratia marcescens se comporte de plus en plus souvent comme un pathogène opportuniste responsable, à l'hôpital, d'infections nosocomiales, surtout urinaires. 2.5.4. Citrobacter - Levinea Les Citrobacter sont des commensaux du tube digestif de l'homme et des animaux qu'on peut isoler des urines, des sécrétions respiratoires voire du sang mais ils sont rarement responsables d'infections sauf chez les sujets immunodéprimés. Citrobacter freundii est l'espèce type. Les Levinea sont des bactéries de l‘environnement, éventuellement pathogènes opportunistes qu'on peut isoler au cours d'infections urinaires ou pulmonaires. 16 2.5.5. Salmonella Les salmonelles sont des parasites intestinaux, rarement isolés, des animaux vertébrés qui se disséminent dans la nature par les excréta. Chez les animaux à sang chaud, elles sont souvent pathogènes. a) Caractères bactériologiques Les Salmonelles sont des entérobactéries et en possèdent les caractères généraux. Elles sont bêtagalactosidase- , uréase - , indole - , lactose - , H2S +, citrate +. Certains sérovars ont des caractères particuliers. b) Pouvoir pathogène Les salmonelloses peuvent donner lieu à trois types de manifestations cliniques, notamment des formes bactériémiques, des toxi-infections alimentaires et des manifestations extra-digestives dans lesquelles divers sérovars sont en cause et qui sont plus fréquentes chez les sujets fragilisés et parmi eux figure les infections urinaires. Les salmonelles ont un pouvoir entéroinvasif. Selon la conception de Reilly, les souches à propagation bactériémique se multiplient dans les ganglions mésentériques et passent dans la circulation sanguine occasionnant la bactériémie et de la une infection urinaire dans certaines circonstances. 17 3. LES BÊTA-LACTAMINES Les bêta-lactamines (β-lactamines) ou antibiotiques β-lactame sont une large classe d'antibiotiques qui comprennent les dérivés de la pénicilline, les céphalosporines, les monobactames, les carbapénèmes et les inhibiteurs de la βlactamases. Bref, tout antibiotique qui contient un noyau β-lactame (annexe 2) dans sa structure moléculaire. Ces molécules possèdent un noyau (cycle bêta-lactame) qui est la partie efficace de la molécule. Des variations au niveau de la chaîne latérale naturelle ou greffée permettant de modifier les propriétés de la molécule antibiotique : le spectre d‘action, la sensibilité aux mécanismes de résistance, la pharmacocinétique ou la tolérance. A titre de notre étude, seuls les trois antibiotiques cités seront détaillés. 3.1. AMOXICILLINE+ACIDE CLAVULANIQUE : L'amoxicilline est un antibiotique bactéricide de la famille des pénicillines (aminopénicillines) indiquée dans le traitement des infections bactériennes à germes sensibles. À la base, la pénicilline est une toxine qui provient de la moisissure penicillium provenant du champignon Penicillium notatum et qui est inoffensive pour l'homme. Elles furent officiellement découvertes, et en tout cas promues, par l'Écossais Sir Alexander Fleming le 3 septembre 1928 (pénicilline G), bien qu'un médecin français Ernest Duchesne ait réalisé en 1897 une thèse de médecine intitulée Contribution à l’étude de la concurrence vitale chez les micro-organismes : antagonisme entre les moisissures et les microbes qui étudiait en particulier l'interaction entre Escherichia coli et Penicillium glaucum. En 1940, une équipe de recherche britannique, dirigée par le scientifique australien Howard Florey, et son collègue né allemand Ernst Chain, a découvert comment employer la pénicilline pour tuer des germes dans un corps vivant. 18 L'acide clavulanique est un puissant inhibiteur de la bêta-lactamase à sérine active, administré conjointement avec certaines pénicillines (telles que l'amoxicilline et la ticarcilline) sous forme de clavulanate de potasium afin d'en élargir le spectre. Il s'agit d'une bêta-lactamine dont l'activité antibiotique est très faible, mais sa liaison avec les bêta-lactamases est irréversible. C'est une substance naturelle produite par Streptomyces clavuligerus. L‘association amoxicilline-acide clavulanique (AMC), commercialisée il y a près de 20 ans, continue à être largement prescrite dans les infections dues à des bactéries productrices de pénicillinase [12]. 3.1.1. Structure chimique (a) (b) Figure 2. Structure chimique de l'amoxicilline(a) et de l'acide clavulanique (b). 3.1.2. Mécanisme d’action Interruption du processus de transpeptidation qui lie les peptidoglycanes de la paroi bactérienne. Les bêta-lactamines se lient et inactivent des cibles enzymatiques situées sur la paroi interne de la membrane bactérienne : les protéines de liaison des pénicillines, transpeptidases, carboxypeptidases, endopeptidases. L'inactivation des protéines PBP, A, 1BS, 2 et 3 provoque la mort cellulaire. Les bêta-lactamines inactivent également des inhibiteurs endogènes des autolysines bactériennes. 19 3.1.3. Indications thérapeutique Infections broncho-pulmonaires, pleural, ORL (pneumonie, sinusite, otite moyenne, angine streptococcique) stomatologiques, urinaires (cystite), digestives et biliaires, infections à helicobacter pylori (en combinaison avec le metronidazole ou la clarithromycine et un inhibiteur de la pompe à protons), leptospirose, etc. 3.1.4. Pharmacocinétique et posologie L‘administration de l‘amoxicilline-acide clavulanique est orale mais aussi en IV et IM, avec des posologies de 1 à 2 g/j en 2 prises pour l‘adulte et 500 mg à 1g/j pour l‘enfant. La liaison aux protéines plasmatiques est de l‘ordre de 17 à 20% avec une large diffusion dans tout l‘organisme, y compris le passage dans le lait et la barrière placentaire. Une demi-vie d‘environ une heure, non métabolisé et est éliminé rapidement par voie rénale jusqu‘à 75% de la dose administrée. 3.1.5. Effets indésirables Liste des effets indésirables: Allergies, pouvant se manifester de façon plus ou moins grave: éruption sur la peau, augmentation de certains globules blancs, œdème de Quincke, gène respiratoire, exceptionnellement choc allergique. Troubles digestifs:nausées, vomissements, diarrhées, colite pseudomembraneuse. Candidose vuvlovaginale. Plus rarement: Augmentation modérée et transitoire des enzymes du foie (transaminases), Anémie, baisse des globules blancs et des plaquettes, Atteinte rénale, Éruption cutanée à type d'érythème lors de son utilisation chez un patient atteint d'une mononucléose 21 3.2. LES CARBAPENEMES : Les carbapénèmes sont des bêta-lactamines possédant le spectre d‘action le plus étendu de toutes les molécules de leurs familles doublé d‘une grande stabilité envers la quasi-totalité des beta-lactamases [13]. Pour cette raison, ils font partie des antibiotiques utilisés en première ligne au cours du traitement initial, généralement probabiliste, des infections nosocomiales sévères [13]. Quatre molécules sont commercialisées: l‘imipénème, le méropénème, l‘ertapénème et le doripénème. 3.2.1. Structure chimique Les carbapénèmes se distinguent des pénicillines (pénams) par la présence d‘un atome de carbone au lieu d‘un souffre en position 1 et d‘une liaison insaturée en C2—C3, aussi présente sur les céphalosporines. Surtout, la stabilité des carbapénèmes aux bêta-lactamases est due à la trans-orientation des atomes d‘hydrogène en C5 et C6 et à la présence d‘une chaîne hydroxy-ethyl en C6 au lieu de la chaîne acylamino des pénicillines et des céphalosporines [14,15]. Des modifications de substituant en position ‗R‘ sont responsables d‘un gain d‘activité in vitro de certains carbapénèmes sur BGN (Fig. 1). Figure 3. Structure générale des carbapénèmes. 3.2.2. Mode d’action Ils ont tous une action bactéricide en inhibant la synthèse de bactérienne, ils interagissent directement en se liant aux protéines pénicilline (penicillin binding protein [PBP]). Ces protéines jouent majeur dans la phase terminale de la synthèse du peptidoglycane de 22 la paroi liant la un rôle la paroi bactérienne. En se liant de façon privilégiée aux autres protéines de liaison à la pénicilline (PLP) plutôt qu‘à la PLP-3, les carbapénèmes provoquent une lyse sans filamentation et sont donc moins enclin à induire une libération d‘endotoxine. L‘affinité des carbapénèmes pour les PBP est très supérieure à celle des autres bêta-lactamines. L‘affinité des différents carbapénèmes pour les PLP sont repris dans le Tableau 1. Par rapport aux autres beta-lactamines, les carbapénèmes exercent un effet post-antibiotique (absence de recroissance malgré des concentrations inférieures à la CMI) notable sur les BGN atteignant 4-6 h pour P.aeruginosa et 2-4 heures pour E.coli [6]. Bien que pouvant compenser les très courtes t1/2 des molécules, la pertinence clinique de cette propriété reste mal comprise. L‘activité bactéricide est temps-dépendante avec une vitesse de bactéricidie plus rapide. Tableau III. Affinité préférentielle des différents carbapénèmes pour les protéines de liaison à la pénicilline (PLP). referential affinity of various carbapenems for penicillin binding proteins (PBP). Carbapénème Ciblea Imipénème PLP-2, PLP-1a/1b, PLP-4, PLP-5 Méropénème PLP-2, PLP-3, PLP-4 Ertapénème PLP-2, PLP-3 pour Escherichia coli PLP-1a/1b, PLP-4, PLP-5 pour les autres bactéries Doripénème PLP-2 pour Escherichia coli PLP-2, PLP-3 pour Pseudomonas aeruginosa a La liste est donnée par ordre préférentiel de liaison [14]. 3.2.3. Effets secondaires: Les effets secondaires généraux de la classe comprennent : Les troubles gastro-intestinaux : Nausées, diarrhée, vomissements L'irritation au site d'injection Convulsions Les troubles hématologiques : la leucopénie, la neutropénie, l'éosinophilie L'élévation d'enzymes hépatiques (par lyse des hépatocytes) 23 Le risque d'allergie croisée avec les β-lactames (pénicillines, céphalosporines) est près de 50 %. Il n'est pas sécuritaire d'essayer de l'administrer aux gens allergiques aux autres bêta-lactames. 3.3. L’IMIPENEME : L'imipénème est un dérivé de la thiènamycine qui fut découverte en 1976 et produite par Streptomyces cattleya, un micro-organisme du sol. La molécule était instable, ce qui a conduit au développement au milieu des années 1980 d‘un dérivé N-formimidoyl semisynthétique, L'imipenème. En raison d‘une dégradation rapide in vivo par la dehydropeptidase (DHP-1) des tubules rénaux proximaux, l‘imipénème doit être co-administré avec un inhibiteur de cette enzyme, la cilastatine sodique qui est un inhibiteur compétitif réversible de cette enzyme et qui prévient en outre la néphrotoxicité naturelle de l‘antibiotique. L‘association imipéneme-cilastatine est comercialisé sous la specialité : tienam®. C'est un médicament faisant partie de la réserve hospitalière : Liste I. Molécule précieuse dont il faut conserver l‘efficacité. C‘est la seule molécule réguliérement active sur les entérobactéries productrices de BLSE et de céphalosporinase. 3.3.1. Structure chimique Figure 4. Structure chimique de l'imipénème. 24 3.3.2. Indications thérapeutiques Elles sont limitées aux infections sévères dues aux germes sensibles à l'imipénème notamment dans les manifestations : Abdominales broncho-pulmonaires gynécologiques septicémiques génito-urinaires ostéo-articulaires cutanées et des parties Endocarditiques à l'exclusion des méningites. Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibiotiques généralement, et des carbapénèmes spécifiquement. 3.3.3. Pharmacocinétique et posologie L'absorption de l'imipénème est quasi nulle car il est détruit par l'acidité gastrique et leur administration se fait généralement par voie IM ou IV. Distribution: comme les autres beta-lactames, l'imipénème diffuse dans les tissus sans s'y accumuler. Elimination: elle s'opère par voie rénale. Le médicament est rapidement métabolisé au niveau des cellules tubulaires proximales par un enzyme particulier, la déhydropeptidase I (catalysant la rupture du lien amide entre 2 acides aminés dont l'un est insaturé, ou toute séquence mimant cette structure). Cette dégradation présente 2 inconvénients majeurs: tout d'abord, elle inactive l'antibiotique à plus de 60%; ensuite, elle donne naissance à des produits néphrotoxiques. Pour ces raisons, l'imipénème n'est jamais administré seule mais associé à un inhibiteur de la déhydropeptidase, la cilastatine. Cette association permet d'obtenir une demi-vie sérique d'environ 1h30. Pour l‘adulte et l‘enfant de + de 40 kg : 1 à 2 g par jour en 2 ou 4 perfusions. Dose maximale 50 mg·kg-1·j-1 avec 4 g par jour maximum. Pour l‘enfant de moins de 40 kg : 60 mg·kg-1·j-1 en 4 perfusions, avec une dose maxi de 2 g/j. 25 3.4. ERTAPENEME: Le début des années 2000 a vu arriver l‘ertapénème, carbapénème commercialisé par Merck Sharp& Dohome sous la spécialité Invanz®. Il est structurellement très similaire au méropénème en ce sens qu'il possède un groupe 1-β-méthyle. Comme l'imipénème, l‘ertapénème démontre un large spectre d'activité in vitro contre la plupart des organismes Gram-positives et Gramnégatives responsables d‘infections communautaires et les infections nosocomiales [16,17], y compris les infections intra-abdominales [18], Cutanées graves et les infections des structures de la peau [19] et les infections compliquées des voies urinaires [17]. Néanmoins, l'ertapénème a un spectre d'activité plus étroit que l'imipénème/cilastatine et le méropénème. Il a relativement une faible activité contre Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. [20], Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline et les entérocoques resistant a l’ampicilline [21], mais reste actif contre la plupart des entérobactéries produisant soit une BLSE ou Amp-type C type bêtalactamase [22]. L'ertapénème a également une activité clinique utile contre les bactéries anaérobies [23]. 3.4.1. Structure chimique Figure 5. Structure chimique de l'ertapénème. 26 3.4.2. Indications thérapeutiques Traitement des infections suivantes lorsqu‘elles sont dues à des espèces bactériennes connues pour être sensibles ou possiblement sensibles à l‘ertapénème et lorsqu‘un traitement parentéral est nécessaire : Infections intra-abdominales Pneumonies communautaires Infections gynécologiques aiguës Infections de la peau et des tissus mous du pied chez le diabétique 3.4.3. Prophylaxie L‘ertapénème est indiqué chez l‘adulte en prophylaxie des infections postopératoires en chirurgie colorectale. Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l‘utilisation appropriée des antibactériens. 3.4.4. Pharmacocinétique et posologie L‘ertapénème est fortement lié aux protéines, ce qui explique sa demi-vie longue (4 heures). L‘ertapénème est excrété principalement (80%) par les reins. La métabolisation par le foie n'est pas cliniquement important et n'affecte pas de dosage. Adultes et adolescents (13 à 17 ans) : la dose est de 1 gramme (g) administrée une fois par jour par voie IV. L‘ertapénème doit être perfusé pendant 30 minutes. Les patients sous hémodialyse devraient être donnés l‘ertapénème au moins de 6 heures avant la dialyse. Une dose supplémentaire de 150 mg IV devrait être donnée après la dialyse. Elle peut être utilisée chez des patients adultes ayant une insuffisance rénale. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est > 30 ml/min/1,73 m², aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Pareil chez les patients insuffisants hépatiques. 27 4. RESISTANCE BACTERIENNE AUX ANTIBIOTIQUES Sur le plan génétique, la résistance des bactéries aux antibiotiques résulte soit d‘une résistance naturelle soit d‘une résistance acquise. La résistance naturelle ou intrinsèque est un caractère d‘espèce qui touche toutes les cellules de toutes les souches. Elle est stable, transmise à la descendance mais pas ou peu transmissible sur un mode horizontal. Inversement, la résistance acquise est un caractère qui ne concerne que quelques (ou parfois de nombreuses) souches d‘une espèce donnée. Elle est moins stable, mais elle se propage souvent de façon importante dans le monde bactérien. Il existe une multitude de mécanismes de résistance face aux divers antibiotiques. Dans le cadre de notre étude, on se limitera aux mécanismes de résistance des entérobactéries vis-à-vis des bêta-lactamines élucidées. 4.1. RESISTANCE NATURELLE OU INTRINSEQUE La résistance naturelle a pour support génétique le chromosome bactérien et elle permet de définir le spectre d‘activité des antibiotiques et le phénotype dit : sauvage. Ses mécanismes biochimiques sont nombreux et quelques uns d'entre eux sont cités ci-dessous : Les entérobactéries, sont naturellement résistantes, le plus souvent à bas niveau, aux antibiotiques hydrophobes et/ou de masse moléculaire élevée, car ils ne peuvent traverser la membrane externe de la paroi. (pénicilline G, pénicilline M, macrolides, rifampicine, vancomycine, acide fusidique,...). Des systèmes d'efflux constitutifs ont été identifiés chez de nombreuses BNG. Ces mécanismes d'efflux actif ont été décrits à l‘origine chez E.coli et Pseudomonas aeruginosa [24]. Ils s'exercent vis-à-vis de nombreux antibiotiques dont la cible d'action est intracellulaire (quinolones, chloramphénicol, macrolides, tétracyclines...) et ils sont qualifiés de pompes d'efflux multidrogues [24]. 28 L'efflux repose sur une pompe insérée dans la membrane interne et capable d'éjecter l'antibiotique hors de la bactérie grâce à un canal présent dans la membrane externe et grâce à une protéine de jonction périplasmique. Cet efflux conduit à une diminution de la concentration intracellulaire de l'antibiotique et confère généralement des résistances à bas niveau. 4.2 RESISTANCE ACQUISE La résistance acquise résulte d‘une modification du capital génétique permettant à une bactérie de tolérer une concentration d‘antibiotique plus élevée que celle qui inhibe les souches sensibles de la même espèce. En pathologie infectieuse, une bactérie est dite résistante lorsque la concentration d‘antibiotique qu‘elle est capable de supporter est notablement plus élevée que celle qu‘il est possible d‘obtenir in vivo à la suite d‘un traitement. La résistance acquise a été observée dès le début de l‘antibiothérapie mais sa fréquence était faible. Ultérieurement, la généralisation de l‘utilisation des antibiotiques a conduit à une sélection des souches résistantes et on constate, quotidiennement, que de très nombreuses souches ne se comportent pas à l‘égard des antibiotiques conformément à ce que les spectres d‘activité permettraient de le supposer. Ce phénomène a atteint une telle ampleur que la seule identification bactérienne ne permet plus de prédire le comportement d‘une souche isolée vis-à-vis des antibiotiques. 4.2.1. Mécanismes génétiques de la résistance acquise Le potentiel génétique d‘une bactérie est constitué d‘une part d‘un génophore obligatoire, le chromosome et d‘autre part de un ou de plusieurs génophores facultatifs et extra-chromosomiques, les plasmides. Des gènes sont également portés par des éléments génétiques transposables et par des intégrons. Une bactérie peut ainsi acquérir une résistance aux antibiotiques par deux grands mécanismes génétiques. L‘un a pour support le chromosome et définit une résistance chromosomique, l'autre a pour support les plasmides ou les éléments transposables ou les intégrons et ils définissent une résistance extrachromosomique. 29 a) Résistance chromosomique La résistance chromosomique résulte d‘une mutation dont elle en présente tous les caractères : Rareté : Une mutation se produit en moyenne toutes les 105 à 1010 divisions mais compte tenu de l‘importance des populations bactériennes dans un foyer infectieux la probabilité pour qu‘il existe une bactérie résistante à un antibiotique n‘est pas négligeable. Hasard : L‘antibiotique ne provoque pas la mutation qui se produit au hasard. Il se contente de révéler et de sélectionner les bactéries mutantes. Spécificité : Une mutation n‘affecte qu‘un caractère et souvent la résistance ne concerne qu‘un antibiotique ou qu‘une famille d‘antibiotiques ayant le même mode d‘action. Il existe toutefois quelques exceptions notables à cette règle lorsque la mutation affecte les porines. Ainsi, une seule mutation permet une résistance simultanée à plusieurs classes d‘antibiotiques. Indépendance : La probabilité de deux mutations simultanées est égale au produit du taux des mutations et elle est donc très faible. Cette indépendance des mutations constitue un des meilleurs arguments pour justifier l‘association des antibiotiques. Transmissibilité : Une mutation résulte de la modification d‘un gène, elle est permanente (sauf mutation réverse) et elle a un caractère héréditaire (transmission sur un mode vertical de bactérie mère à bactéries filles). Toutes les mutations ont pour conséquence la perte ou la modification d‘une protéine structurale ou enzymatique et une bactérie mutée est souvent contre-sélectionnée en l‘absence d‘antibiotique. b) Résistance extra-chromosomique i) Plasmides : Deux faits expliquent l'importance de la résistance plasmidique : 30 La résistance plasmidique est liée à la synthèse de protéines additionnelles et non à une modification des constituants normaux de la bactérie. Les bactéries porteuses de plasmides sont normales alors que les bactéries résistantes par mutation sont souvent fragilisées. Aussi, les bactéries porteuses de plasmides ne sont pas ou peu contre-sélectionnées en l‘absence d‘antibiotique [24]. De nombreux plasmides de résistance sont conjugatifs ou mobilisables ce qui permet un transfert horizontal par conjugaison ou mobilisation. Les plasmides conjugatifs ou non conjugatifs peuvent également être transmis par transduction (transfert par l‘intermédiaire d‘un bactériophage) ou par transformation (pénétration dans une bactérie réceptrice d‘ADN libre). Ces transferts sur un mode horizontal par conjugaison, mobilisation, transduction et transformation sont à l‘origine d‘une dissémination très importante au sein des populations bactériennes ce qui fait qualifier la résistance plasmidique de contagieuse ou d‘infectieuse. Cette dissémination des gènes de résistance est exacerbée par la présence d‘éléments génétiques transposables et d'intégrons [24]. ii) Éléments génétiques transposables et intégrons L‘importance des éléments génétiques transposables et des intégrons inclus dans les transposons, appelés gènes sautant, est considérable [24,25]. Les plasmides de résistance sont susceptibles d‘évoluer par acquisition ou pertes successives de déterminants de résistance portés par des éléments génétiques transposables. Les éléments génétiques transposables expliquent que certains plasmides soient construits de façon modulaire. Ainsi, le plasmide R1 (annexe 1) possède les gènes codant pour la résistance à 5 antibiotiques différents. Ce plasmide résulte de l‘acquisition par un plasmide apparenté au facteur F, d‘un transposon codant pour la résistance au chloramphénicol, d‘un transposon codant pour la résistance à la kanamycine et du transposon Tn4 qui code pour la résistance à la streptomycine et aux sulfamides et qui héberge lui même le transposon Tn3 porteur d‘un gène de résistance pour l‘ampicilline. Les éléments génétiques transposables permettent la dissémination de gènes entre des bactéries phylogéniquement éloignées en permettant l‘implantation d‘un gène là où celle d‘un plasmide échoue. 31 Plus généralement, il semble qu‘il puisse se produire un transfert massif d‘informations génétiques, opéré à partir des bactéries à Gram positif en direction des bactéries à Gram négatif. Une forte sélection sur la direction du transfert résulte du fait que les gènes des bactéries à Gram positif peuvent s‘exprimer chez les bactéries à Gram négatif alors que l‘inverse n‘est pas vrai. Il existe donc, un flux polaire des gènes de résistance des bactéries à Gram positif vers les bactéries à Gram négatif et, notamment, du groupe entérocoquesstreptocoques vers les BGN. Comme pour la résistance chromosomique, les gènes de la résistance extra-chromosomique ne sont pas induits par l‘utilisation des antibiotiques qui se contentent de sélectionner les bactéries porteuses de tels gènes. Il est important de noter que la résistance extra-chromosomique étant souvent une multi-résistance, l‘utilisation d‘un seul antibiotique va sélectionner des bactéries multi-résistantes qui ne sont pas contre-sélectionnées en l‘absence d‘antibiotique. 4.2.2. Mécanismes biochimiques de la résistance acquise Les mécanismes biochimiques de la résistance acquise peuvent être regroupés en trois grands types de mécanismes : - a) diminution de la perméabilité et efflux actif. - b) modifications de la cible des antibiotiques. - c) productions d'enzymes inactivant les antibiotiques. a) Diminution de la perméabilité et efflux actif i) Diminution de la perméabilité Une diminution de la perméabilité résulte souvent d‘une mutation affectant la structure des porines ou diminuant la synthèse des porines [24]. C‘est chez Escherichia coli, les Enterobacter spp., les Serratia spp., les Klebsiella spp. que ce mécanisme a le plus d‘importance : une ou plusieurs modifications des porines sont à l‘origine d‘une résistance acquise aux bêta32 lactamines. Plusieurs études suggèrent que ces résistances sont réversibles du fait de l‘instabilité de la modification de porines [26]. Une modification des porines entraînerait une limitation de croissance liée à une moindre utilisation de substrats [26]. ii) Efflux actif Des mutations affectant les systèmes d‘efflux constitutifs conduisent à une surexpression des ces systèmes, associée ou non à une perte des porines, et conférent une multirésistance aux antibiotiques [24]. b) Modification de la cible des antibiotiques : les PLP Les PLP ou protéines liant les pénicillines sont des enzymes qui catalysent l‘étape finale de la biosynthèse du peptidoglycane et qui sont la cible des bêtalactamines. Une modification des PLP est principalement décrite chez les BGP et, beaucoup plus rarement, chez des BGN [24]. c) Synthèse d‘enzymes inactivant les bêta-lactamines Les bêta-lactamases sont des enzymes capables de cliver le cycle bêtalactame (annexe 2). Ces enzymes, produites par des BGP et BGN sont nombreuses, leur classification et leur terminologie sont complexes et seules quelques notions concernant ces enzymes sont présentées ci-dessous. ii) Production de bêta-lactamases codées par des plasmides ou des éléments génétiques transposables Le nombre des bêta-lactamases plasmidiques est très élevé et elles sont classées selon leurs vitesses d‘hydrolyse, leurs constantes d‘affinité pour les bêta-lactamines, leur faculté à être inhibée par les inhibiteurs tel que l‘acide clavulanique, ....Chez les BGP, les bêta-lactamases sont excrétées alors que, chez les BGN, toutes les bêta-lactamases restent localisées à l‘espace périplasmique. 33 Sur un plan pratique, les bêta-lactamases peuvent être regroupées en 4 catégories : Les pénicillinases sensu stricto Les pénicillinases vraies sont connues chez BGP. Elle concerne Staphylococcus aureus, intermedius, epidermidis. Ces bêta-lactamases sont des pénicillinases inactivant la pénicilline G, les aminopénicillines (ampicilline et ses analogues et dérivés), les carboxypénicillines et les uréidopénicillines. Elles sont par contre sans action sur l‘oxacilline et ses dérivés ainsi que sur les céphalosporines. Ces pénicillinases sont inductibles et codées par des plasmides ou des transposons [24]. Les bêta-lactamases à spectre élargi Ces bêta-lactamases, codées par des plasmides, entraînent une résistance (ou une diminution d‘activité) vis-à-vis des pénicillines G, des pénicillines M, des carboxypénicillines, des uréidopénicillines, des céphalosporines de 1ère et de 2ème génération (sauf les céphamycines). Les bêta-lactamases à spectre élargi sont bien inhibées par l‘acide clavulanique, le sulbactam ou le tazobactam [24]. Les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) Ces bêta-lactamases dérivent par mutation des gènes des enzymes précédentes. Le profil de résistance conféré est identique à celui conféré par les bêta-lactamases à spectre élargi mais, il s‘étend aux céphalosporines de 1ère, 2ème, 3ème et 4ème générations (ex. céfépime) et les monobactames (ex. aztréonam), par contre, elles restent généralement sensibles aux céphamycines (ex. céfoxitine) et aux carbapénèmes [27]. Les bêta-lactamases à spectre étendu sont sensibles aux inhibiteurs [27]. Elles sont principalement produites par des souches hospitalières de BGN (entérobactéries). 34 Les bêta-lactamases résistantes aux inhibiteurs Les bêta-lactamases résistantes aux inhibiteurs dérivent de certaines bêtalactamases à spectre élargi par mutations ponctuelles. Le profil de résistance conféré est identique à celui des bêta-lactamases à spectre élargi mais ces enzymes ne sont pas inhibées par l‘acide clavulanique, le sulbactam ou le tazobactam [24]. CLASSIFICATION DES BLSE Parmi les β-lactamases, on distingue 4 classes selon le schéma d‘Ambler : A, B, C et D. Les enzymes de classes A, C et D sont dites à sérine active, tandis que celles de classe B sont appelées métallo-β-lactamases (Carbapénèmases) [28]. ANCIENNES BLSE BLSE de type TEM (Temoneira-nom du patient) De nombreux dérivés de TEM-1,2 ont été décrits à ce jour, dont plusieurs avec un phénotype de BLSE. Bien que fréquemment retrouvées chez E. coli et K. pneumoniae, mais aussi, parmi les autres membres de la famille des entérobactéries ainsi que P. aeruginosa [29, 30]. A noter que certains dérivés de TEM (environ 30) ne sont pas des BLSE mais présentent une diminution de sensibilité aux IβL, ce sont les TRI (TEM Résistantes auxInhibiteurs) [29]. BLSE de type SHV (Sulfhydryl variable) La majorité des dérivés de SHV-1 ont un phénotype de BLSE, avec SHV-5 et SHV-12 étant les mutants les plus fréquents en Europe [31]. Les BLSE de type SHV ont été détectées parmi de nombreuses entérobactéries (notamment K. pneumoniae) mais aussi chez P. aeruginosa et Acinetobacter spp. [29, 30]. Les dérivés de SHV-1 ont 68% d‘identité avec TEM-1 [32]. 35 NOUVELLES BLSE BLSE de type CTX-M (Céfotaximase-Munich) Ces enzymes «émergentes» pourraient représenter très prochainement les BLSE les plus fréquentes au sein des entérobactéries au niveau mondial après une diffusion rapide depuis le milieu des années 90 [29, 30, 33, 34]. Au niveau de leur spectre d‘activité, elles hydrolysent préférentiellement le céfotaxime, d‘où leur nom de céfotaximases [33]. A ce jour, de nombreux variants de CTX-M ont été décrits, et sont classés en 6 différents groupes phylogénétiques: CTX-M-1, CTX-M-2, CTX-M8, CTX-M-9, CTX-M-25 et CTX-M-45[35]. BLSE de type PER (Pseudomonas Extended Resistance) L‘enzyme PER-1, initialement découverte en 1993 chez P. aeruginosa en Turquie, est fréquente chez P. aeruginosa et Acinetobacter spp. mais a aussi été détectée chez S.enterica sérovar Typhimurium, Providencia spp., Proteus mirabilis et Alcaligenes faecalis[36,37]. Une seconde enzyme, PER-2 (86% d‘identité avec PER-1), a été détectée en 1996 chez S. enterica sérovar Typhimurium en Argentine, et depuis chez d‘autres entérobactéries, Vibrio cholerae et A. baumannii [36,37]. BLSE de type VEB (vietnam extended-spectrum beta-lactamase) L‘enzyme VEB-1 (38 % d‘identité avec PER-1) a été retrouvée en 1996 dans une souche de E.coli isolée chez un vietnamien puis chez P. aeruginosa en Thaïlande [36,37]. Plusieurs études épidémiologiques en Thaïlande et au Vietnam ont montré que respectivement jusqu‘à 40 % et 80 % des souches d‘entérobactéries et de P. aeruginosa résistantes à la ceftazidime produisaient VEB-1 [37]. A ce jour, 4 dérivés de VEB-1 ont aussi été décrits (VEB-2 à VEB-5). 36 BLSE de type GES (guyana extended-spectrum beta-lactamase) L‘enzyme GES-1 a été initialement décrite chez une souche de K. pneumoniae isolée en 1998 en France puis dans d‘autres pays [37]. Contrairement à la plupart des BLSE, GES-1 n‘hydrolyse pas l‘aztréonam et surtout GES-2 hydrolyse les carbapénèmes en étant moins sensible aux IβL. Par une unique mutation, GES-2 est le premier exemple de BLSE avec un élargissement du spectre d‘activité aux carbapénèmes. A ce jour, 9 variants différents ont été décrits dont GES-2 en Afrique du Sud, GES-5 à GES-8 en Grèce, GES-3 et GES-4 au Japon, GES-5 en Corée du Sud, en Chine et au Brésil, et GES-9 en France [37]. Autres BLSE de classe A L‘enzyme SFO-1 (Serratia fonticola) n‘a été détectée qu‘une seule fois dans une souche de E. cloacae isolée au Japon en 1988 [37]. L‘enzyme BES-1 (Brazilian extended-spectrum β-lactamase) n'a été isolée qu‘une seule fois à partir d‘une souche de S. marcescens au Brésil en 1996 [37]. L‘enzyme TLA-1 (Tlahuicas-tribu indienne) a été décrite dans une souche de E. coli isolée au Mexique en 1993. Depuis, plusieurs cas de bactériémies et d‘infections urinaires nosocomiales dues à une souche de K. pneumoniae produisant à la fois SHV-5 et TLA-1 ont été rapportés au Mexique. A noter que TLA-1 n‘a été identifié qu‘au Mexique [37]. BLSE de type OXA (Oxacillinase, Classe D) Bien que les BLSE appartiennent souvent à la classe A, plusieurs oxacillinases ont des propriétés de BLSE [29,30,27]. Elles sont principalement retrouvées chez P. aeruginosa, mais ont aussi été détectées chez d‘autres BGN dont les entérobactéries [30, 37]. Elles confèrent la résistance à l‘ampicilline, à la céfalotine, et sont caractérisées par une forte activité hydrolytique des pénicillines M (oxacilline, cloxacilline). De plus, elles sont faiblement inhibées par l‘acide clavulanique [30]. La plupart des β-lactamases de type OXA n'hydrolysent pas de façon significative les C3G/C4G mais l‘évolution par 37 mutation(s) ponctuelle(s) vers un élargissement du spectre a dû avoir lieu comme pour les dérivés de TEM/SHV [37]. Les β-lactamases de type OXA représentent une famille phylogénétiquement très hétérogène et les BLSE de type OXA dérivent de OXA-10, de OXA-13, de OXA-2 ou sont non reliées (OXA-18, -45) [30, 37]. BLSE A ACTIVITE CARBAPENEMASE : Les bêta-lactamases ayant une activité de carbapénèmase sont les plus puissants mécanismes de résistance aux carbapénèmes. Ces résistances sont plus importantes d‘un point de vue clinique car elles compromettent le plus souvent l‘efficacité de presque toutes les bêta-lactamines. Ces carbapénèmases sont identifiées de façon croissante chez les entérobactéries dans le monde entier. Elles sont présentes dans des souches multi-résistantes aux antibiotiques. Les infections à entérobactéries productrices de Carbapénèmases sont difficiles à traiter et peuvent être la source d‘impasses thérapeutiques. La résistance aux carbapénèmes chez les entérobactéries résulte essentiellement de deux mécanismes impliquant tous deux des bêta-lactamases : Le premier mécanisme associe la production d‘une céphalosporinase chromosomique ou plasmidique ou une BLSE à une diminution quantitative ou qualitative de l‘expression des protéines transmembranaires que sont les porines [26,38,39]. Le second mécanisme de résistance aux carbapénèmes est lié à l‘expression de bêta-lactamases à forte activité hydrolytique vis-à-vis des carbapénèmes, les carbapénèmases [40,41]. Il est stable et survient dans des souches qui sont très souvent multirésistantes à d‘autres familles d‘antibiotiques. Les carbapénèmases décrites chez les entérobactéries appartiennent aux quatre classes connues de bêta-lactamases (classe A, B, C, D de la classification d‘Ambler) [40,41]. Les plus importantes, cliniquement, sont actuellement les bêta-lactamases de type KPC, IMP/VIM et OXA-48. 38 BETA-LACTAMASES DE CLASSE A Les carbapénèmases de classe A, les plus fréquentes et les plus menaçantes, sont les carbapénèmases de type KPC (KPC-2 à KPC-8) [42]. La première souche exprimant KPC (KPC-1 = KPC-2; Klebsiella Pneumoniae carbapenemase) fut identifiée dans une souche de K. pneumoniae en 1996 aux États-Unis [43]. KPC-2 hydrolyse toutes les bêta-lactamines bien que les céfamycines et la ceftazidime soient de mauvais substrats [40,41,42]. Son activité est partiellement inhibée par l‘acide clavulanique ou le tazobactam) [40,41,44]. Elle confère des degrés variables de résistance aux carbapénèmes. Le plus souvent les souches qui produisent KPC expriment également d‘autres bêtalactamases dont de nombreux types de BLSE (TEM, SHV, CTX-M). BETA-LACTAMASES DE CLASSE B Ce sont des métallo-enzymes qui contiennent des ions zinc dans leur site actif. Ces enzymes hydrolysent fortement toutes les bêta-lactamines à l‘exception de l‘aztreonam. Leur activité n‘est inhibée ni par l‘acide clavulanique ni par le tazobactam. Les niveaux de résistance aux carbapénèmes sont assez variables [40,45]. Les premières carbapénèmases de classe B (IMP) (ou métallobêtalactamases,MBL) avaient été identifiées dans des espèces d‘entérobactéries typiquement hospitalières au Japon [40,45]. Puis d‘autres MBL ont été isolées dans des entérobactéries, dans le monde entier : il s‘agit des nombreuses variétés de bêta-lactamases de type IMP et VIM, GIM-1, KHM-1 et NDM-1 [45,46]. BETA-LACTAMASES DE CLASSE C ET D L‘analyse des propriétés biochimiques de plusieurs céphalosporinases plasmidiques (classe C) montre que certaines d‘entre elles ont une très faible activité de carbapénèmase qui pourrait entraîner un certain degré de résistance aux carbapénèmes en association avec une imperméabilité. La carbapénèmase de classe D, OXA-48, décrite tout d‘abord chez K. pneumoniae [47], hydrolyse, par contre, beaucoup plus fortement les 39 carbapénèmes et n‘hydrolyse pas les céphalosporines de 3éme génération. Son activité n‘est pas inhibée par l‘acide clavulanique [47]. OXA-48 est souvent associée à d‘autres bêta-lactamases, en particulier des BLSE, ce qui contribue à la multirésistance [48,49]. En l‘absence d‘autres bêtalactamases, les souches qui ne produisent qu‘OXA-48 peuvent ne présenter qu‘une légère diminution de la sensibilité aux carbapénèmes [50]. ii) Production de céphalosporinases chromosomiques par des BGN Ces céphalosporinases sont inductibles ou constitutives et codées par le chromosome. Elles sont actives sur de nombreuses céphalosporines mais aussi sur les pénicillines à large spectre et sur l‘aztréonam. Les céphalosporines de troisième génération qualifiées de non hydrolysables peuvent voir leur action inhibée par des céphalosporinases inductibles qui ne détruisent pas l‘antibiotique mais inhibent son accès aux PLP [24]. De telles céphalosporinases sont synthétisées chez des espèces naturellement productrices de céphalosporinases inductibles (entérobactéries, Pseudomonas aeruginosa) qui, à la suite d‘une mutation dans les gènes de régulation, en produisent en grandes quantités (phénotype qualifié de "hyperproduction de céphalosporinases" ou de "céphalosporinases déréprimées") [24]. 40 En conclusion du chapitre des résistances, les entérobactéries, en fonction de l‘espèce, représentent divers résistances vis-à-vis des bêta-lactamines qu‘elles soient naturelles ou acquises. Les résistances naturelles sont classées en quatre groupes et résumées dans le tableau IV [24]. TABLEAU IV. Résistance naturelles des entérobactéries vis-à-vis des bêta-lactamines. Groupe de bêtaGroupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Groupe 4 lactamines Principaux genres Escherichia coli d‘entérobactéries Proteus mirabilis rencontrées en milieu Salmonella hospitalier. Shigella Klebsiella Enterobacter Citrobacter koseri Serratia Morganella Providencia Citrobacter freundii Aminopénicillines S R R Carboxypénicillines S R S Uréidopénicillines S I/R S 1 C1G S S R C3G2 S S S Carbapénèmes S S S Mécanismes de Absence de Bêta- Pénicillinase à bas Céphalosporinase à résistances lactamase niveau bas niveau Yersinia R R I/R R S S Pénicillinase+ céphalosporinase 1. céphalosporine 1ére génération. 2 : céphalosporine 2éme génération. R : résistant. S : sensible. I : intermédiaire. 41 Les résistances acquises : Les pénicillinases (TEM), rendent les souches qui en produisent résistantes aux pénicillines G, A et aux carbapénicillines, mais si le niveau de production est élevé, la résistance s'étend aux acyluréido-pénicillines, aux céphalosporines de première et seconde génération (C1G, C2G) et à quelques C3G. Les souches productrices de TRI sont résistantes aux pénicillines A et aux carboxypénicillines même lorsqu'elles sont associées à ces inhibiteurs. La production importante de céphalosporinase (céphalosporinase "déréprimée"), rend les souches résistantes à toutes les bêta-lactamines sauf aux carbapénèmes. Le tableau V résume les résistances acquises des entérobactéries vis-à-vis des bêta-lactamines [24,51]. Les bêta-lactamases à spectre étendu inactivent toutes les bêta-lactamines, sauf certaines C2G et les carbapénèmes. Les entérobactéries du groupe 1 expriment parfois une pénicillinase sensible aux inhibiteurs (50% des colibacilles). Il arrive que cette pénicillinase soit abondamment produite (pénicillinase de haut niveau) et dans ce cas les inhibiteurs se révèlent moins efficaces. Les entérobactéries du groupe 2 produisent parfois leur pénicillinase naturelle à un haut niveau. C'est également, principalement mais non exclusivement, qu'on rencontre les BLSE chez les klebsielles. Les entérobactéries du groupe 3 produisent naturellement une céphalosporinase qui peut devenir déréprimée. La résistance aux carbapénèmes, comme déjà décrits, résulte de deux mécanismes : Pertes de porines associée à une production d‘une céphalosporinase ou une BLSE. Production d‘une carbapénèmase. 42 Tableau V. Présentation des phénotypes de résistances acquises des entérobactéries aux βlactamines : Antibiotiques Pénicillina Pénicillinase Pénicillinase Céphalosporina Céphalosporina BLSE1 Carbapé Marqueurs se bas Haut niveau Résistante se bas niveau se haut niveau nèmase niveau (PHN) aux Iβl (TRI) (CBN) (CHN) (PBN) R R R R R R R Amoxicilline AMX aminopénicilline S I/R R R2 R2 R3 R R R R S R R R Mécillinam MEC aminidopénicilline Céfalotine CF (C1G) S R R S S R R S R S R R R R Ceftazidime CTX (C3G) Imipénème, ertapénème (carbapénème) S S S S R R S S S S S R ou synergi e S Amoxicilline +Ac.clavulanique AMC aminopénicilline+IβL Ticarcilline TIC carboxypénicilline 1 : BLSE : β-lactamase à spectre élargie. | 2 : IβL : les inhibiteurs des β-lactamases n’inhibent pas les céphalosporinase (les céphalosporinases sont néanmoins des β-lactamases) | 3 : souche résistante parfois intermédiaire, dans tous les cas le diamètre d’inhibition pour l’AMC est supérieur à celui de l’AMX. 43 R III. matériels et méthodes : 44 1. LIEU ET PERIODE D’ETUDE Notre étude a été réalisée sur le mode prospectif, déroulée au sein du laboratoire de microbiologie de l‘hôpital militaire d‘instruction MOHAMMED V de Rabat sur une période de 10 mois allant de février 2011 à novembre 2011. Elle a concerné les examens cytobactériologiques des urines (ECBU), porté sur les urines issues de patients hospitalisés à l‘hôpital ainsi que les sujets non hospitalisés (dispensaires, consultations externes, urgences). 2. ETUDE BACTERIOLOGIQUE Le prélèvement de chaque patient a fait l‘objet d‘un ECBU de routine comportant : Une uroculture avec dénombrement de germes (bactériurie) par épuisement sur milieu BCP (lactose au bromocrésol pourpre) à l‘aide d‘une anse calibrée (102 ml) et incuber à l‘étuve pendant 24h à 37°c. Un examen direct permettant d‘apprécier la leucocyturie et les éléments figurés de l‘urine sur cellule de Malassez et observer à l‘objectif 40X (hématies, cristaux, levures, cellules épithéliales, parasites, cylindres…). Le diagnostic biologique d‘infection urinaire à été porté sur les critères de Kass [52]. (leucocyturie > 104/ml + Bactériurie >105 UFC/ml). L‘identification des germes s‘effectue en s‘appuyant sur les caractères morphologiques et culturaux et sur les caractères biochimiques (galeries Api20 E. de bioMérieux). 45 3. ETUDE DE LA SENSIBILITE AUX ANTIBIOTIQUES : ANTIBIOGRAMME Elle a été pratiquée systématiquement selon la technique de diffusion des disques en milieu gélosé Muller-Hunton (MH) ; qui permet d‘apprécier la modification de la croissance d‘une souche bactérienne en présence d‘antibiotique et déterminer sa sensibilité. A partir d‘une culture jeune de 18 à 24 heures, on a préparé une suspension d‘une à deux colonies pour réaliser une dilution de 1/1000, on a ensemencé le milieu Muller-Hunton par inondation, puis on a laissé sécher 10 à 15 min à l‘étuve, et on a appliqué les disques d‘antibiotiques correspondants à l‘aide de distributeurs et on a incubé à 37 oC pendant 24 h. L'interprétation a été faite selon les directives du Comité de l'Antibiogramme de la Société Française de Microbiologie (CA-SFM) [53] et a concernée le diamètre d‘inhibition, en millimètre. L‘antibiotique contenu dans le disque diffuse dans la gélose en créant un gradient de concentration décroissant. La culture bactérienne s‘arrête lorsqu‘elle rencontre une concentration égale à sa CMI (concentration minimale inhibitrice). La mesure du diamètre reflète donc la valeur de la CMI de l‘antibiotique. Ces valeurs sont interprétées en fonction des abaques. CMI : plus faible concentration d‘antibiotique inhibant en 18 à 24 heures la multiplication des bactéries. Elle permet de classer une souche bactérienne : Sensible (S) : quand la CMI déterminée in vitro est inférieur à la concentration sanguine obtenue après administration d‘une dose utilisable en thérapeutique. Intermédiaire (I) : c‘est quand à cause de la valeur élevée de la CMI, les micro-organismes ne pourront être atteints avec une antibiothérapie standard mais pourront l‘être par un traitement administré par voie 46 générale à forte dose ou par voie locale. Résistante (R) : quand la CMI de l‘antibiotique est trop élevée pour être atteinte in vitro sans utiliser des doses toxiques. La recherche de BLSE a été réalisée par la méthode classique basée sur la détection de la synergie entre un disque d'amoxicilline + acide clavulanique et les disques de céphalosporine de troisième génération: céfotaxime, cétazidime et céfriaxone. La présence de BLSE est notée par un aspect en ―bouchon de champagne‖. La recherche des carbapénèmases a été réalisée par le test de Hodge modifié, qui présente une grande sensibilité et spécificité vis-à-vis des carbapénèmases. Des tests classiques ont été mise en œuvre pour trancher, de façon non précise, entre les carbapénèmases : KPC, métallo-betalactamases(MBL) et OXA 48 en utilisant des disques d‘ertapénème et d‘imipénème imprégnés d‘EDTA pour les MBL et l‘observation d‘une synergie entre un disque de carbapénème et d‘Amoxicilline+acide clavulanique pour les KPC. La souche de référence E. coli ATCC 25922 a été utilisée comme témoin. 47 4. CRITERES D’INCLUSION ET D’EXCLUSION Pour chaque patient, seuls les prélèvements positifs ont été pris en compte. Les souches analysées dans cette étude ont concernés exclusivement les entérobactéries (BGN fermentantes) quelque soit leurs phénotypes (sauvage ou résistant), et le nombre d‘isolats été non redondants. Toutes autres bactéries comme les BGN non fermentants ( pseudomonas, acinetobacter,...) et les cocci gram négatif et positif ( staphylocoques, streptocoques,...) n‘ont pas été retenus. Les antibiotiques testés et retenus sont: Amoxicilline + acide Clavulanique (AMC), imipénème (IMP) et ertapénème (ERT). Les disques d‘ertapénème ont été fournis par la société pharmaceutique Merck, Sharp& Dohome (MSD), filiale au Maroc, qui a sponsorisé l‘étude. Les autres antibiotiques n‘ont été pris en considération que pour apprécier le phénotype de résistance des souches identifiées d‘entérobactéries : ampicilline, céfalotine, ticarcilline, céfoxitime, ceftazidime, ceftriaxone, acide nalidixique, tobramycine, furane, norfloxacine, gentamicine, fosfomycine, sulfaméthoxazole-triméthoprime, colistine. 5. RECUEIL DES DONNEES CLINIQUES : L‘examen des dossiers médicaux nous a permis de se renseigner sur l‘âge et le sexe des patients. Pour l‘étude de la sensibilité aux antibiotiques et la distribution des souches selon le genre, une souche par patient à été considérée, sauf si ce dernier souffre d‘une I.U à plusieurs germes. Les résultats ont été uniformisés sur Microsoft office Excel et analysées au SPSS. 49 IV. Résultats : 50 Durant la période d‘étude, nous avons collecté 8163 prélèvements urinaires, dont 558 étaient positifs (6.83%). La prévalence des I.U est de 59% chez les femmes et 41% chez les hommes avec un sexe ratio femmes/hommes de 1.4. 58.4% des souches sont isolées chez les personnes dont l‘âge est compris entre 15-65 ans, 11.1% ont été retrouvées chez les personnes dont l‘âge varie entre 0-15 ans et 30.5% dont l‘âge est supérieur à 65 ans. 1. REPARTITION DES ETB RESPONSABLES D’I.U : Parmi les prélèvements urinaires positifs parvenus, on a isolé 376 (67.38%) souches d’Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae présentait 91 (16.31%), Klebsiella oxytoca 33 (5.91%), Enterobacter cloacae 32 (5.73%), Enterobacter aerogenes 4 (0.75%), Proteus mirabilis 14 (2.51%), Morganella morganii 2 (0.36%), Providencia stuartii 2 (0.36%), et une seule souche de Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Pantoca spp et Serratia marcescens et représente chacune (0.18%). Le profil de répartition des ETB est consigné dans la figure 2. 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Figure. 6 : profil de répartition des entérobactéries isolées de prélévements urinaires positifs à l‘H.M.I.M.V. 51 2. REPARTITION DES PHENOTYPES DE RESISTANCE PARMI LES ETB IDENTIFIEES : Les phénotypes de résistance ont été déterminés sur antibiogramme gélosé, et suite à l‘arbre décisionnel de phénotypage des entérobactéries urinaires (annexe 3), les phénotypes de résistance et leurs nombres sont consignés dans le tableau 1 qui présente les phénotypes répartis par espèces et la figure 3 qui présente la répartition par types. Il est a noté que pour certaines bactéries qui sont naturellement résistantes a certains antibiotiques et qui produisent une enzyme constitutionnelle (ex : Klebsiella pneumoniae produit une PBN) n‘ont pas été prises en compte. Seuls les phénotypes de résistances acquises ont été considérés. Tableau VI. Répartition des phénotypes de résistance par espèce E.coli1 K.p2 K.o3 E.clo4 E.a5 P.m6 Autres7 Total 1 2 1 1 0 0 0 5 BLSE 31 18 6 8 2 2 2 69 CHN 6 4 2 10 1 0 1 24 CBN 5 15 0 N/A N/A 0 1 21 PHN 71 9 8 2 0 0 2 102 PBN 106 N/A N/A 0 0 6 4 116 TRI 68 6 4 0 0 0 2 80 Carbapénèmase 1 : Escherichia coli | 2 :Klebsiella pneumoniae | 3 : Klebsiella oxytoca | 4 : Enterobacter cloacae | 5 : Enterobacter aerogenes | 6 : Proteus mirabilis | 7: Serratia marcescens, Citrobacter koseri, Citrobacter freundii, Morganella morganii, Providencia stuartii. 52 116 120 102 100 80 80 63 60 40 20 24 21 5 0 Figure 7. Répartition des phénotypes de résistances acquises des entérobactéries urinaires. Cas des entérobactéries multi-résistantes (EMR) avec BLSE : Les EMR productrices de BLSE isolées ont constitué un taux de 12.36% (n=69 cas). Esherichia coli se situe en première position avec un taux de 44.9% (n=31) des ETB à BLSE isolées, suivi de Klebsiella pneumoniae avec 26.1% (n=18), de Enterobacter cloacae avec 11.6% (n=8), de Klebsiella oxytoca avec 8.69% (n=6), de Enterobacter aerogenes et Proteus mirabilis avec respectivement chacune 2.9% (n=2) et de pantoca spp et Serratia marcescens avec respectivement 1.45% (n=1). Leurs proportions sont respectivement, 8.24% parmi les Escherichia coli isolées, 19.8% parmi Klebsiella pneumoniae isolées, 25% parmi Enterobacter cloacae isolées, 18.2% des Klebsiella oxytoca isolées, 14.3% parmi Proteus mirabilis isolées, 50% parmis Enterobacter aerogenes isolées et une seule souche de Pantoca spp et de Serratia marcescens donc 100% chacune. 53 Cas des EMR avec Carbapénèmase : Les entérobactéries porteuses de Carbapénèmase ont été identifiées par plusieurs tests. On a collecté cinq souches (0.9%) en provenance des services de néphrologie et d‘urologie (tableau V) : deux souches de Klebsiella pneumoniae, une souche Klebsiella oxytoca, une souche Escherichia coli et une souche Enterobacter cloacae) et présente un taux de 2.19% des Klebsiella pneumoniae isolées, 3.03% des Klebsiella oxytoca isolées, 3.2% pour Enterobacter cloacae et 0.26% pour Escherichia coli. Tableau VII. Souches isolées productrices de Carbapénèmase. souches Klebsiella pneumoniae Type de KPC Carbapénèmase BLSE Klebsiella oxytoca KPC + MBL Enterobacter Escherichia cloacae coli KPC MBL La figure 4 montre la distribution des entérobactéries multi-résistantes avec BLSE et Carbapénèmase classée par espèce. Carbapénèmase Carbapénèmase Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Enterobacter cloacae Autres Proteus mirabilis Enterobacter aerogenes Pantoca spp Carbapénèmase Escherichia coli serratia marcescens Figure 8. Répartition des EMR par espèces au H.M.I.M.V 54 3. Comportement exprimé des entérobactéries urinaires déterminé in vitro sur antibiogramme gélosé vis-à-vis des antibiotiques testés : L‘activité de chacun des antibiotiques vis-à-vis des entérobactéries est interprétée selon les diamètres d‘inhibition correspondants aux normes de la CASFM. Les taux de résistance et les comportements, (S) sensible, (I) intermédiaire et (R) résistant, des souches testées, en nombre, sont indiqués dans le tableau 6. Les taux de résistances sont présentés en pourcentage et regroupe les souches intermédiaires et résistantes conformément a la CASFM. Le taux de sensibilité est représenté en pourcentage dans le tableau 7. Tableau VIII. Taux de résistance et comportement exprimé des entérobactéries vis a vis des antibiotiques testés. Microorganismes (no. de souches) Escherichia coli (n=334) Escherichia coli BLSE (n=31) Klebsiella pneumoniae (n=71) Klebsiella pneumoniae BLSE (n=18) Klebsiella oxytoca (n=26) Klebsiella oxytoca BLSE (n=6) Enterobacter cloacae (n=23) Enterobacter cloacae BLSE (n=8) Enterobacter aerogenes ( n=2) Enterobacter aerogenes BLSE (n=2) Proteus mirabilis (n=12) Proteus mirabilis BLSE ( n=2) Morganella morganii (n=2) Providencia stuartii (n=2) Pantoca spp BLSE (n=1) Serratia marcescens BLSE (n=1) Citrobacter (n=2) Antibiotiques Amoxicilline + acide clavulanique 16 – 23a R I S 81 169 94 15 15 1 15 28 28 17 1 0 5 4 22 8 1 2 11 2 1 0 1 0 1 1 1 0 0 0 0 1 0 0 1 1 1 1 Taux de résistance Imipénème Ertapénème R 0 0 1 1 17 – 24 a I 4 2 3 4 S 340 29 67 13 R 4 3 4 3 26 - 28 a I 11 1 2 2 10 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6 5 0 1 26 6 17 3 2 1 0 1 4 6 0 0 10 1 1 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 1 0 12 2 1 1 1 0 2 0 0 0 0 0 0 0 AMC IMI ERT S 329 27 65 13 72.67% 96.77% 60.56% 100% 1.16% 6.45% 5.63% 27.7% 4.36% 14.8% 8.45% 27.7% 1 1 2 1 0 0 25 4 17 1 2 2 61.45% 100% 100% 100% 100% 100% 0% 0% 26.1% 62.5% 0% 50% 3.84% 33.3% 26.1% 87.5% 0% 0% 0 0 0 0 1 0 0 12 2 2 2 0 1 2 16.6% 50% 50% 50% 100% 50% 100% 0% 0% 50% 50% 0% 100% 0% 0% 0% 0% 0% 100% 0% 0% a. intervalle des diamètres d’inhibition, en millimètres, pour l’interprétation des phénotypes sensible, intermédiaires et résistant conformément aux recommandations de la CASFM 2011. 55 3.1. VIS-A-VIS DE L’AMOXICILLINE-ACIDE CLAVULANIQUE : La sensibilité des souches d‘Entérobactéries étudiées in vitro varié selon l‘espèce. En effet, on note pour Escherichia coli un taux de résistance de 72.65% et les Escherichia coli BLSE de 96.77%, pour Klebsiella pneumoniae 60.56%, Klebsiella pneumoniae BLSE 100%, pour Klebsiella oxytoca 61.54% et Klebsiella oxytoca BLSE 100%, Proteus mirabilis 16.6% et Proteus mirabilis BLSE 50% et un taux de 100% pour Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes et leurs BlSE. Le taux des autres souches est mentionné dans le tableau 2, et représentés dans la figure 4. Sensible Intérmaidiare Resistant 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Figure 9. Profil du comportement des entérobactéries vis a vis de l'Amoxicilline+acide clavulanique 56 3.2. VIS-A-VIS DE L’IMIPENEME : Comme pour l‘association Amoxicilline-acide clavulanique, on mention pour Escherichia coli un taux de résistance de 1.16%, Escherichia coli BLSE de 6.45%, pour Klebsiella pneumoniae 5.63%, Klebsiella pneumoniae BLSE 27.7%, pour Klebsiella oxytoca 0% et Klebsiella oxytoca BLSE 0%, Proteus mirabilis 0% et Proteus mirabilis BLSE 0%, Enterobacter cloacae 26.1%, Enterobacter cloacae BLSE 62.5%, Enterobacter aerogenes 0% et Enterobacter aerogenes BLSE 50%. Les autres sont mentionnés dans le tableau 5 et représentés dans la figure 5. Sensible Intérmaidiare Resistant 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Figure 10. Profil du comportement des entérobactéries vis a vis de l‘imipénème. 57 3.3. VIS-A-VIS DE L’ERTAPENEME : On remarque pour Escherichia coli un taux de résistance de 4.36%, Escherichia coli BLSE 14.8%, Klebsiella pneumoniae 8.45%, Klebsiella pneumoniae BLSE 33.3%, Klebsiella oxytoca 3.84%, Klebsiella oxytoca BLSE 33.3%, Enterobacter cloacae 26.1%, Enterobacter cloacae BLSE 87.5%, et aucune résistance vis-à-vis des autres souches a l‘exception de Pantoca spp.(tableau 5).La figure 6 représente le profil de sensibilité des entérobactéries vis-à-de l‘ertapénème. Sensible Intérmaidiare Resistant 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Figure 11. Profil du comportement des entérobactéries vis a vis de l‘ertapénème. 58 3.4. CAS DES ENTEROBACTERIES AVEC CARBAPENEMASE : Concernant les entérobactéries productrices de Carbapénèmases, au nombre de 5 souches, on remarque une résistance quasi-total pour l‘amoxicilline-acide clavulanique, imipénème et ertapénème à l‘exception notable pour une seule souche de Klebsiella pneumoniae avec Carbapénèmase et BLSE où l‘imipénème s‘est avéré intermédiaire. Tableau IX. taux de sensibilité des entérobactéries vis a vis des antibiotiques testés. Microorganismes Escherichia coli Escherichia coli BLSE Klebsiella pneumoniae Klebsiella pneumoniae BLSE Klebsiella oxytoca Klebsiella oxytoca BLSE Enterobacter cloacae Enterobacter cloacae BLSE Enterobacter aerogenes Enterobacter aerogenes BLSE Proteus mirabilis Proteus mirabilis BLSE Morganella morganii Providencia stuartii Pantoca spp BLSE Serratia marcescens BLSE Citrobacter Taux de sensibilité Amoxicilline + acide clavulanique 27.33% 3.23% 39.44% 0% 38.46% 0% 0% 0% 0% 0% 83.4% 50% 50% 50% 0% 50% 0% Imipénème Ertapénème 98.84% 93.55% 94.37% 72.3% 100% 100% 73.9% 37.5% 100% 50% 100% 100% 50% 50% 100% 0% 100% 95.64% 85.2% 91.55% 72.3% 96.16% 66.7% 73.9% 12.5% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 0% 100% 100% 3.5. QUELQUES PHOTOS PRISES PENDANT L’ETUDE CONCERNANT LES SOUCHES ISOLEES : 59 ERT AMC IMI Figure 12. Antibiogramme d‘une Escherichia coli de phénotype sauvage. AMC CTX IMI CAZ ERT Figure 13. Antibiogramme d‘une Escherichia coli sécrétrices de bêta-lactamace à spectre étendu. 60 AMC CTX IMI CAZ ERT Figure 14. Antibiogramme d‘une Escherichia coli sécrétrices de bêta-lactamace à spectre étendu. AMC ERT IMI Figure 15. Antibiogramme d‘une souche d’Enterobacter cloacae avec une céphalosporinase de haut niveau. 61 IMI AMC ERT Figure 16. Antibiogramme d‘une souche de Klebsiella pneumoniae à pénicillinase de haut niveau. AMC CAZ CTX Figure 17. Test de synergie à la recherche de BLSE. 62 AMC ERT IMI Figure 18. Antibiogramme d‘une souche Klebsiella oxytoca sécrétrices de Carbapénèmase. Négatif IMI Figure 19. Test de Hodge modifié à la recherche de Carbapénèmase. 63 KPC AMC IMI+EDTA IMI Figure 20. Test de phénotypage des Carbapénèmases ; IMI+EDTA pour la recherche des MBL et la synergie entre IMI et AMC pour la recherche des KPC. 64 V. DISCUSSION 65 1. Incidence des entérobactéries et répartition des phénotypes de résistance Notre étude confirme que les femmes sont plus à risque de développer une infection urinaire [54]. En effet, et comme déjà élucidé, ceci peut s'expliquer par la brièveté de l'urètre féminin et les rapports sexuels favorisant la progression des bactéries urétrales dans la vessie. Elles peuvent aussi s'expliquer par les propriétés antimicrobiennes des secrétions prostatiques chez l'homme dont l‘âge est au dessous de 50 ans [8]. On affirme aussi que Escherichia coli domine nettement le profil général des bactéries responsable d‘infections urinaires avec 67.38%, et comme l‘ont démontré de nombreux auteurs [1,12, 55]. Elle possède des adhésines capables de lier la bactérie à l‘épithélium urinaire et d‘empêcher son élimination par les vidanges vésicales [56]. Le comportement de cette bactérie, pathogène majeure à la fois à l‘hopital et en ville, ainsi que les autres souches isolées par ordre d‘incidence : Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Enterobacter cloacae, Proteus mirabilis et autres, reflète la pression de sélection des antibiotiques, et elles ont acquis des résistances touchant plusieurs classes d‘antibiotiques en particulier les betalactamines. Les phénotypes de résistance acquise ont été majorés par les PBN (pénicillinase à bas niveau) isolé principalement chez Escherichia coli, puis de PHN, TRI, BLSE, CHN, CBN et les Carbapénèmases. L‘émergence des EMR (entérobactérie multi-résistantes) productrices de BLSE est désormais un fait établi dans les pays développés et en voie de développement [57]. Dans notre étude, les EMR à BLSE représentent 12.36% des entérobactéries isolées. Un taux largement élevé par rapport à d‘autres publications (3.6%* en Espagne en 2007 [58], 5.8%* en Ile de la Réunion, une valeur qui a triplé en huit ans entre 1999 et 2006 [59], 5.6% en 2006 [60], 5% en 2003 et 11% en 2007 dans un centre de soin intensif en Belgique [61]) et beaucoup moins élevé par rapport a d‘autres ( 41.7% de BLSE parmi les entérobactéries en 2002[62]). Ceci affirme d‘avantage le caractère inquiétant de la dissémination des résistances par BLSE, dont le taux (12.36%) englobe aussi 66 la proportion, non déterminée, des infections nosocomiales par ETB à BLSE. On ne serait pas surpris d‘un accroissement des résistances dans les années à venir. (*en communauté) Les ETB à BLSE ont été majoré principalement par Escherichia coli avec un taux de 44.9% suivi de Klebsiella pneumoniae avec 26.1%. des études similaires ont rapportés des taux pareils : pour Escherichia coli 39.9% et 56.8% et Klebsiella pneumoniae 9.4% et 8.9% respectivement en 2006 et 2008 issues des hôpitaux belges [61], 57.27% pour Escherichia coli et 22.95% pour Klebsiella pneumoniae en 2009 selon une étude SMART [63], 51.2% pour Escherichia coli et 24.9% pour Klebsiella pneumoniae en 2007 [60]. Ces chiffres très élevés illustrent la facilité de dissémination et de production des resistances et leurs capacités à s‘adapter à leur environnement et de se développer avec le risque de transmissibilité entre les malades en milieu hospitalier chez qui le risque majeur est l‘impasse thérapeutique. Les EMR avec Carbapénèmases ont présentées 0.9% des ETB collectées. Un taux relativement faible, mais en émergence [13, 44,64]. Ces dernières sont identifiées de façon croissante dans le monde entier [44], les types KPC et MBL ont été décrites en Grèce, en Asie et en Europe du sud. Ces EMR proviennent essentiellement de patients hospitalisés mais leur diffusion communautaire a déjà été rapportée [44]. Elles sont difficiles a traiter comme on l‘a observé dans notre étude, une résistance totale aux carbapénèmes, et peuvent constituer une impasse thérapeutique, a savoir qu‘il n‘existe pas de perspectives proches de nouveaux antibiotiques anti-BGN et que de nouvelles Carbapénèmases ont une activité encore plus étendue vis-à-vis des carbapénèmes [65]. En raison de la nature multirésistante des organismes producteurs de BLSE, les carbapénèmes constituent les antibiotiques de choix pour le traitement des infections par ces organismes, mais cela constitue une fausse bonne solution. D‘un point de vue thérapeutique, les EMR sont associées a une inefficacité de plusieurs antibiotiques, les options thérapeutiques devant ces EMR, traité en probabiliste ou documentée, se réduisent donc le plus souvent a l‘usage intensif de carbapénèmes, surtout de l‘imipénème, et favorisant ainsi la pression de sélection sur le plan écologique. 67 Parmi les facteurs favorisant la multi-résistance, on cite : L‘admission en soins intensifs. L‘hospitalisation prolongée. Les chirurgies abdominales. Traitement antérieur par un antibiotique a large spectre. 2. SENSIBILITE A L’AMOXICILLINE-ACIDE CLAVULANIQUE, IMIPENEME ET ERTAPENEME : ÉTUDES IN VITRO Les entérobactéries isolées ont manifesté un haut niveau de résistance visà-vis de l‘amoxicilline-acide clavulanique avec plus de 70% de résistance en moyenne. En raison de son incidence, les taux de Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae ont été considéré comme significatifs avec respectivement 72.67% et 60.56%. D‘autres travaux ont rapportés des valeurs comparatives : en Tunisie : 46.4% et 42% de 2002 à 2005 [66]. en France : 29.5% en 1999 [67], 31% en 2000 [68], 20.3% 2001[69], et 40% en 2006 [70]. une étude menée sur 535 isolats d‘E.coli dans une période de juillet 2004 à juillet 2007, La résistance à l‘association Amoxicilline+Acide Clavulanique est de 57% [1]. Une étude menée sur 301 isolats de E. coli pendant une période de avrilmai 2008, montre, par conséquent, un taux de résistance de 33.2% [12]. Nos résultats sont plus élevés que ceux trouvés en littérature et qui illustre le caractère inquiétant de l‘évolution de la résistance à l‘amoxicilline-acide clavulanique. Ces résistances acquises sont la conséquence de la pression de sélection due au large usage de cet antibiotique et de son déterminisme 68 génétique qui fait qu‘il a un grand pouvoir de dissémination. En outre, l‘indication de l‘association amoxicilline-acide clavulanique dans le traitement en probabiliste des infections urinaires est désormais, à proscrire. Pour l‘imipénème et l‘ertapénème, On remarque une stabilité de sensibilité envers les deux molécules. Les taux de résistance ont été nulles voir faibles, surtout pour l‘ertapénème, pour l‘ensemble des entérobactéries à l‘exception notable de Enterobacter cloacae à BLSE où on a relevé un taux de résistance de 62.5% pour l‘imipénème et 87.5% pour l‘ertapénème. Des études ont montrés le caractère résistant des Enterobacter cloacae, par mécanisme non enzymatique où elles associent une céphalosporinase hyper-produite ou une hyperproduction de BLSE avec une déficience en porines D2 [71], en augmentant la CMI jusqu'à 2mg/L de l‘ertapénème considéré comme la limite supérieur de sensibilité [72] et aussi peut être généré par l‘effet de l‘inoculum [73] ou une dégradation des disques d‘antibiogramme. Cependant, l‘étude SMART, menée a l‘échelle mondiale, a préciser que les carbapénèmes étaient les seules antibiotiques dont le taux de sensibilité variaient de façon non signicative entre les germes identifiés comme sécréteurs ou non de BLSE [63]. Certes, L‘imipénème est le carbapénème le plus actif sur toutes les souches, par conséquent l‘ertapénème exerce aussi une très bonne activité vis-àvis des souches incluses dans notre étude. D‘autres publications confirment que l‘ertapénème montre une excellente efficacité dans les infections a BGN productrices de BLSE, de céphalosporinases hyperproduites et de plusieurs mécanismes de résistances [72,74,75,76,77,78], tandis que d‘autres auteurs affirment la supériorité de l‘ertapénème vis-à-vis des entérobactéries [13,80]. Malgré que l‘ertapénème ne montre pas d‘activité contre Pseudomonas aeruginosa (pénétration limitée et phénomène d‘efflux) et Acinetobacter baumanii (faible activité), de virulents agents d‘infections nosocomials, l‘usage de l‘ertapénème ne sélectionne pas de mutants P.aeruginosa ou d’A.baumanii résistant aux carbapénèmes initialement présent dans un inoculum bactérien [81]. Suite a une étude rétrospective + une etude prospective 3 ans avant et 3 ans 69 après l‘introduction de l‘ertapénème mené en 2010 dans 25 hôpitaux, il a été démontré l‘absence d‘augmentation de souches de P.aeruginosa résistant a l‘imipénème malgré une croissance de consommation de l‘ertapénème [82], d‘autres études montre des résultats identiques : Goldstein EJC 2009,Goff DA (poster ISDA 2010), Cook P (poster IDSA 2010). Il a été démontré même une diminution des résistances aux carbapénèmes de P.aeruginosa [78]. Du fait de son spectre d‘action plus étroit, l‘ertapénème ne peut être utilisé au cours des infections nosocomiales qu‘après documentation microbiologique [81]. Aussi, il n‘est envisageable en traitement probabiliste que dans les pneumonies précoces sans antibiothérapie préalable. Il a été rapporté une possible apparition des résistances à l‘ertapénème, spécialement dans Klebsiella pneumoniae [16]. Son usage devrait être exercé avec précaution à la lumière de récents rapports de résistance de Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae producteurs de BLSE a la fois in vivo et in vitro[83,84]. Cependant la quasi-totalité des souches résistantes à l‘ertapénème restent sensibles à l‘imipénème [71,73]. Une comparaison entre ertapénème, piperacillin-tazobactam et ceftriaxone-metronidazole a démontré une puissante activité bactéricide in vitro de l‘ertapénème contre les infections communautaires acquises à bactéries mixtes aerobiques et anaerobiques et du soutien de son usage clinique pour le traitement empirique des infections intra-abdominales [72], et il a été approuvé la rapidité de l‘action bactéricide exercer par l‘ertapénème envers des souches multi-résistantes (2heures) due spécialement a de faibles CMI90[72,79]. Une comparaison entre les CMI50 et CMI90 de l‘imipénème et l‘ertapénème démontre les faibles CMI de l‘ertapénème et la rapidité de l‘action bactéricide qui est, probablement, sa cause de sa mise à profit dans le traitement des infections BLSE (tableau 8). Des études originales in vitro ont montrées qu‘il pouvait y avoir un avantage potentiel pour l‘ertapénème contre les organismes producteurs de BLSE en raison de CMI90 inferieur [85,86,87,88]. 70 Tableau X. Activité in vitro des carbapénèmes sur les bactéries à Gram négatif. Bactéries Imipénème Ertapénème E. coli 0,12/0,25 ≤ 0,015/≤ 0,015 E. coli BLSE 0,25/0,5 0,03/0,25 K. pneumoniae ≤ 0,06/1 ≤ 0,015/0,12 K. pneumoniae BLSE 0,25/1 0,06/0,25 Proteus mirabilis 0,5/2 ≤ 0,06/≤ 0,06 Morganella morganii 2/8 ≤ 0,015/0,03 E. cloacae 0,5/2 ≤ 0,015/0,06 Citrobacter freundii 1/1 ≤ 0,015/0,06 Serratia marcescens ½ 0,03/0,12 H. influenzae 0,5/1 0,06/0,25 Moraxella catarrhalis 0,06/0,12 0,06/0,25 Salmonella sp ≤ 0,5/≤ 0,5 ≤ 0,06/≤ 0,06 P. aeruginosa 1/32 >8/>8 Acinetobacter baumannii 0,25/0,25 4/> 8 Stenotrophomonas > 8/> 8 > 8/> 8 Bacteroides fragilis 0,25/1 0,25/1 maltophilia Prevotella spp 0,03/0,5 0,25—1 Fusobacterium spp 0,12/1 0,25/4 Les données sont les CMI50 et CMI90 exprimées en mg/L et proviennent des références [14,89]. L'efficacité clinique de l'ertapénème a été testée dans le cadre de plusieurs études cliniques, en comparaison avec d'autres antibiotiques. Son autorisation pour les indications thérapeutiques découle des résultats des études [90] suivantes : Deux études réalisées sur le traitement de la pneumonie communautaire auprès de 866 patients au total et dans lesquelles l'ertapénème (1 g/j) a été comparé à la ceftriaxone (1 g/j). Les deux traitements ont laissé ouverte la possibilité de passer à un traitement par l'association amoxicilline/acide clavulanique administrée par voie orale pour une durée totale de traitement de 10 à 14 jours. Le taux de réussite de l'ertapénème et de la ceftriaxone s'est révélé similaire. Deux études sur le traitement d'infections compliquées des voies uninaires, y compris la pyélonéphrite, réalisées auprès de 850 patients au total avaient elles aussi pour objet de comparer l'ertapénème à la ceftriaxone (1 g/j), le traitement relais administré par voie orale étant réalisé ici avec la ciprofloxacine (500 mg deux fois par jour). Pour un peu plus de la moitié des patients participant à l'étude, le succès de ce traitement a pu être évalué et a montré un taux de réussite similaire à celui de la ceftriaxone. 71 Une étude réalisée sur 412 patientes souffrant d'infections pelviennes aiguës a permis de constater, entre deux et quatre semaines après un traitement d'une durée de 3 à 10 jours, que la préparation comparative (pipéracilline/tazobactam à raison de 3,375 g toutes les 6 heures) avait un succès thérapeutique similaire à celui de l'ertapénème (1 g une fois par jour). 3. PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES ET PHARMACODYNAMIQUES. CONSEQUENCES POUR LE CLINICIEN : COMPARAISON IMIPENEME / ERTAPENEME Les deux molécules sont à usage exclusivement parentéral en IM et IV avec des posologies différentes : une administration quotidienne de 1g de l‘ertapénème en perfusion sur 30 min et 3 à 4 perfusions par jour à intervalle de 6H, pour l‘imipénème d'une durée de 20 à 30 minutes pour des doses de 250 à 500 mg et de 40 à 60 minutes pour une dose de 1 g. L‘imipenème et l‘ertapénème n‘échappent pas tous les deux à l‘hydrolyse induite par les métallo-béta lactamases. Contrairement à l‘imipénème, l‘ertapénème est stable envers la dehydropeptidase rénale. De ce fait, il n‘a pas besoin d‘être coadministré avec un inhibiteur et ainsi permet d‘éviter des effets indésirables supplémentaires. Quant aux propriétés pharmacocinétiques, certaines différences existent. L‘activité bactéricide est temps dépendante et un effet post-antibiotique a été noté pour les deux. La concentration des deux antibiotiques est similaire dans les voies respiratoires, l‘abdomen et le pancréas. 3.1. PHARMACOCINETIQUE L‘imipénème a des propriétés pharmacocinétiques caractérisées par une demi-vie (t1/2) de l‘ordre d‘une heure, un volume de distribution « moyen », une liaison aux protéines faible et un pourcentage d‘excrétion urinaire inchangé voisin de 70 %. L‘ertapénème se comporte différemment avec une t1/2 quatre fois plus longue permettant une administration en une dose quotidienne, un volume de distribution très élevé, une liaison forte aux protéines et une élimination rénale pour 44 % seulement sous forme inchangée. Ces paramètres, pour la plupart obtenus chez des volontaires sains, sont susceptibles d‘être modifiés chez les malades atteints d‘infections sévères et plus particulièrement 72 ceux requérant la réanimation. Si la t1/2 est relativement peu augmentée (1,5 à deux fois selon la fonction rénale), elle peut atteindre quatre heures pour l‘imipénème et 14 heures pour l‘ertapénème lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 5 ml/minute. En revanche, le volume de distribution peut être nettement plus élevé avec pour conséquence des concentrations plasmatiques plus faibles que celles observées chez les volontaires sains. L‘épuration extrarénale contribue de manière significative à la clairance totale des carbapénèmes [91,92]. Les recommandations concernant l‘adaptation des posologies en cas d‘insuffisance rénale n‘évitent pas toujours le sous, ou moins souvent, le surdosage, ce qui justifie de mesurer les concentrations plasmatiques. 3.2. Pharmacodynamie Les deux molécules manifestent un effet post-antibiotique et comme pour toutes les beta-lactamines, l‘activité bactéricide est rapide et temps-dépendante. Cela explique que le paramètre le mieux associé à l‘efficacité bactériologique et clinique est le temps au-dessus de la CMI (T > CMI) qui pour les carbapénèmes semble devoir être supérieur ou égal à 40 % [93]. En pratique pour le clinicien, ces propriétés posent clairement la question des posologies et des modes d‘administration. Si la CMI pour la bactérie en cause est très basse, le risque d‘échec microbiologique est minime mais il est moins improbable pour les bactéries moins sensibles (CMI ≥ 1 mg/L). Bien que des posologies d‘imipénème de 500 mg toutes les six heures ou 1 g toutes les huit heures permettent d‘atteindre les objectifs pharmacodynamique dans la grande majorité des cas [94], des données issues de modélisation suggèrent qu‘un T> CMI de 40 % n‘est pas constamment atteint [95] avec un risque d‘échec potentiel croissant avec la CMI. L‘utilisation de perfusions de durée allongée (3 h) ou en continu apparaît logique d‘un point de vue pharmacodynamique. Des études effectuées chez le volontaire sain ou chez des patients [96] ou des modélisations [97] suggèrent un effet potentiel favorable lorsque le critère de jugement est le pourcentage d‘objectifs pharmacodynamiques atteints. Une étude récente menée avec l‘imipénème chez 22 patients, associée à une modélisation de type MonteCarlo ne montre cependant pas d‘avantage clair pour la perfusion continue 73 (2 g/24 après une dose de charge de 1 g) par rapport à de courtes perfusions (1 g toutes 8 heures). La perfusion continue d‘imipénème est malaisée car la durée de stabilité de la molécule est de 3-4 heures [98]. L‘efficacité clinique de la perfusion continue est peu évaluée. En conséquence, chez les patients à fonction rénale normale des posologies plus élevées ou des perfusions prolongées pourraient être proposées lors du traitement probabiliste initial des infections sévères en réanimation ou en cas d‘infection documentée à bactérie réputée moins sensible. La limitation à l‘augmentation des doses tient à la tolérance, les doses maximales étant de 4 g/jour pour l‘imipénème, par conséquent, Le surdosage en ertapénème est peu probable. Au cours des études cliniques chez l'adulte, l'administration accidentelle allant jusqu'à 3 g par jour n'a pas provoqué d'effets indésirables cliniquement importants [63]. 72 4. CONSEQUENCES ECONOMIQUES : L‘administration d‘un traitement en plusieurs fois par jour constitue une source d‘inconfort du patient sur plusieurs niveaux et prioritairement sur le cout du traitement. A l‘HMIMV, la pharmacie de l‘hôpital s‘approvisionne des médicaments en lançant les appels d‘offres chaque année pour sélectionner ceux ayant un rapport Qualité/Prix élevé. Le cout journalier d‘un traitement par l‘amoxicilline-acide clavulanique est d‘environ 40dh hors frais supplémentaires. (1g/8h/j), il est intéressant mais présentes les inconvénients d‘être administrer plusieurs fois et la possible survenue d‘effets indésirables importants. Le cout journalier d‘un traitement par l‘imipénème est d‘environ 608DH hors frais supplémentaires. (152 DH le flacon de 500mg X toutes les six heures=4fois par jour,) Le cout journalier d‘un traitement par l‘ertapénème est d‘environ 400 DH hors frais supplémentaires (1g/24h). Les frais supplémentaires sont relatifs et peuvent être des différents soins, intervention médicale, analyse biologique, ou autres. L‘ertapénème est moins cher que l‘imipénème. L‘économie des couts sans compromettre le pronostic des patients est un avantage potentiel pour remplacer l‘imipénème par l‘ertapénème pour des infections bactériennes prouvées. En cas d‘entérobactéries multirésistantes, les choix thérapeutiques se limitent le plus souvent à l‘utilisation de carbapénèmes. Les conséquences économiques de cette situation ne sont pas négligeables. Empiriquement, le traitement d‘une infection nosocomiale grave doit prendre en compte le risque d‘EMR ce qui impose une forte prescription de carbapénèmes et une explosion des couts. Cela s‘ajoute aux conséquences financières supportées par l‘établissement dans la gestion préventive du risque de transmission de BMR (organisation du dépistage de portage de BMR, mise en place de précautions 73 complémentaires de contact et notamment d‘isolement géographiques pour les patients porteurs de BMR,...). 5. ALTERNATIVE DE TRAITEMENT EN CAS D’ECHEC AUX CARBAPENEMES : La plupart des souches d‘entérobactéries résistantes par production de Carbapénèmase ou autre mécanisme ont un phénotype de multirésistance qui limite très fortement les options thérapeutiques [99,100]. En pratique, les possibilités thérapeutiques se limitent souvent au mieux à certains aminosides, à la tigécycline, à la colistine, à la fosfomycine voire à certaines quinolones [99]. La tigécycline est un nouveau antibiotique de la famille des glycylcycline commercialisé sous la spécialité tygacil® et développée par Wyeth en juin 2005 en réponse a la prévalente croissante des résistances aux antibiotiques. C‘est un analogue a la minocycline mais avec une affinité 5 fois plus importante envers sa cible ribosomiale que les anciennes tétracyclines. Son spectre d‘action très large englobe la majorité des bactéries résistantes aux autres antibiotiques (SARM, GISA, entérocoques et streptocoques résistants, entérobactérie BLSE et/ou Carbapénèmase, Acinetobacter et autres) [101,102]. Il est inactif sur les P.aeruginosa et a une activité limité vis-à-vis des souches Proteeae (proteus, providencia, morganella) du fait d‘une résistance naturelle par des systèmes de pompe d‘efflux. Cependant, de rares cas de résistances acquises ont été détectés chez plusieurs souches cliniques d‘entérobactéries (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae) due à une surexpression de la pompe d‘efflux [103]. Dans le cadre d‘une étude rétrospective, la tigécycline s‘est révélée efficace chez 70 % des patients infectés par des souches d‘entérobactéries à MBL [26]. Plusieurs études font état de l‘utilisation de carbapénèmes et d‘aminosides ou de colistine en association, avec un succès variable [99,100]. La fosfomycine IV a été également utilisée avec succès pour traiter des infections à K. pneumoniae multirésistantes [99]. 74 6. ALTERNATIVE DE TRAITEMENT AVANT L’ECHEC AUX CARBAPENEMES Notre étude menée sur plusieurs niveaux recommande l‘utilisation de l‘ertapénème qui doit être réservée aux infections urinaires avec BLSE et que l‘usage de l‘imipénème doit être rationné pour préserver sa précieuse efficacité. Du fait de son administration unique par jour, de sa très bonne activité sur les entérobactéries à BLSE, du non sélection de mutants résistants et de son cout journalier plus faible que celui de l‘imipénème, si un traitement par carbapénème devrait échouer, l‘utilisation de l‘ertapénème en première ligne est justifiée, pour qu‘un recours à l‘imipénème ou autres molécules plus active soit approuvé, l‘inverse de cette chaine thérapeutique n‘est pas envisageable. On pense que cette étude est la première menée au Maroc démontrant l‘efficacité in vitro de l‘ertapénème vis-à-vis des infections à entérobactéries sécrétrices de Beta-lactamases à spectre étendu. 75 7. LIMITE DE NOTRE ETUDE: Tout travail n‘est pas parfait, d‘ailleurs le notre ne fait pas l‘exception. On s‘est heurté à plusieurs limitations : Le caractère monocentrique de l‘étude prospective. La non comparaison des résultats avec d‘autres obtenues avec des automates comme Vitek2®, autoSCAN®, BD-PhoenixTM 100, qui peuvent refléter des résultats plus précises. L‘effet inoculum : une sur-estimation de la résistance à l‘ertapénème non évaluée. Lors de la préparation des dilutions pour antibiogramme, parfois un prélèvement d‘un inoculum bactérien donnant une densité élevé qui, après l‘incubation, donne des faux résultats de sensibilité et c‘est l‘ertapénème le plus touché. En effet, une étude menée sur 10 isolats de Klebsiella pneumoniae sécrétrices de BLSE, signalés initialement comme résistant à l‘ertapénème et sensible après répétition du test, ont montrée un effet inoculum positif avec diminution des CMI et changement de classification de résistant ou intermédiaire vers sensible. Pareil pour l‘imipénème avec diminution des CMI parallèlement avec le volume de l‘inoculum mais aucun d‘entre eux n‘a changé de classification [66]. L‘existence de sous-population résistante a l‘ertapénème : des petites colonies dans la zone d‘inhibition ont été observées dans notre étude, surtout autour des disques de l‘ertapénème. Selon la précédente étude, ces sous-populations peuvent conduire à de faux résultats des tests de sensibilités lorsque la densité bactérienne de l‘inoculum est élevée [66]. nous n'avons pas pu caractériser les mécanismes moléculaire de résistance de plusieurs gènes qui confèrent une activité de Carbapénèmase, ni ceux qui confèrent l‘activité de BLSE, ni pour les porines OmpK35 et 36. 76 La méthode E-test n‘a pas été utilisée. Elle présente un meilleur profil de sensibilité des souches bactériennes. Cette méthode est rapide et facile pour ce qui est de la lecture. Cependant, un respect rigoureux du protocol est nécessaire. C‘est une méthode onéreuse, ce qui exclut pour le moment son utilisation en routine. Enfin, une dégradation des disques d‘antibiogramme et surtout les disques d‘ertapénème a été observée dans notre étude. Une enquête de la conservation de ces derniers disques devrait être envisagée. 77 8. RECOMMANDATION: Les recommandations dans notre étude est l‘emploi de l‘ertapénème en traitement de première ligne dans les infections urinaires compliquées due aux entérobactéries multirésistantes et reconnu sensible a l‘ertapénème et lorsqu'un traitement parentéral par un carbapénème s‘avère nécessaire. D‘autre part, on recommande parallèlement la restriction de la prescription de l‘amoxicilline-acide clavulanique en traitement, et surtout en probabilistique, jusqu‘à preuve d‘une efficacité documentée. Ceci concorde avec les recommandations de la Haute autorité de santé (HAS) dans la stratégie d‘antibiothérapie et prévention des résistances bactériennes en établissement de santé [104] concernant l‘antibiothérapie curative : Préférer pour les antibiotiques à efficacité comparable ceux dont le spectre est le plus étroit. limiter l‘antibiothérapie aux infections, dont l‘origine bactérienne est documentée ou probable, et pour lesquelles d‘autres mesures ne suffisent pas. L‘antibiothérapie curative ne dépasse généralement pas une semaine. Envisager à chaque fois que possible, en fonction des donnée cliniques, des donnée microbiologiques et de l‘évaluation du malade, une désescalade thérapeutique voire un arrêt de traitement. Dans les infections sévères, débuter le traitement le plus rapidement possible après l‘hypothèse diagnostique et les prélèvements microbiologiques (notamment antibiothérapie administrée dés la 1ere heure dans le choc septique). 78 Respecter des posologies et des modalités d‘administration adaptées aux antibiotiques et à la pathologie du patient de façon à assurer des concentrations appropriées au site de l‘infection. Etre très attentif à éviter le sous-dosage et le sur-dosage. Les recommandations lié au bon usage des carbapénèmes sont à respecter et découle de ceux de la HAS. Aussi, afin de limiter la diffusion des mutants multirésistants, il est conseillé une généralisation de l‘utilisation de test moléculaire de diagnostic rapide et fiable et une réduction massive de la consommation des antibiotiques. Enfin, des mesures d‘hygiène sont nécessaires afin de limiter la diffusion de la multirésistance en sein de l‘hôpital. Récemment, le service d‘hygiène de l‘HMIMV a adapté une nouvelle réforme concernant la surveillance des BMR. On espère dans l‘avenir que cette vigilance aboutira à une baisse des BMR et des infections nosocomiales. 79 VI. Conclusion 80 Les résultats de notre étude ont permis de réaliser une analyse microbiologique de l‘incidence des entérobactéries responsables d‘infection urinaires avec Escherichia coli en tête des chiffres et des taux de résistance par BLSE et Carbapénèmase alarmantes due a la forte pression de sélection et de la diffusion des multirésistances. Les antibiotiques faisant autrefois la gloire de la médecine et de la pharmacie, appelé molécules miracles, semblent devenir inefficaces face aux nouvelles résistances de bactéries «miracles ». L‘ertapénème, pour ses caractéristiques et son activité in vitro, est considéré comme un choix sage et intéressant pour épargner l‘imipénème et prévenir de possibles échecs thérapeutiques. Nos souches collectées dans le laboratoire de l‘HMIMV témoignent de l‘efficacité de l‘ertapénème vis-à-vis des entérobactéries avec ou sans BLSE. C‘est l‘occasion de rappeler à tout les professionnelles de santé, médecins et pharmaciens, de la nécessité d‘adapter des schémas thérapeutiques à l‘épidémiologie locale et l‘identification d‘alternative thérapeutique. La recherche ouvrira peut-être une porte de sortie qui évitera, pour un moment, certains sacrifices aux patients, aux médecins et aux pharmaciens. Chose certaine, il faudra tôt ou tard reconsidérer notre attitude face aux antibiotiques dont l‘abus est déjà sous nos yeux et cesser de ne compter que sur eux pour combattre les maladies infectieuses. Le risque de la résistance bactérienne ne suffit pas encore à susciter des changements de comportement. Ne nous hâtons pas de vérifier la célèbre assertion de Pasteur: "Messieurs, ce sont les microbes qui auront le dernier mot"! 81 VII. ANNEXE Annexe 1 : Schéma du plasmide R1 Annexe 2 : Inactivation enzymatique bêta-lactamines Annexe 3: Arbre décisionnel des phénotypes de résistance Imipénéme Résistant Imipénèmase Sensible (+) BLSE Synergie AMC-C3G C3G OU ATM (-) CHN Sensible Ticarcilline Resistant AMC Sensible KF Resistant PHN Sensible TRI Résistant CBN Sensible TRI Bas niveau Resistant PBN Sensible Amoxicilline Résistant Sensible Entérobactérie groupe I AMC Sensible Résistant PBN Bas niveau KF VIII. RESUME RESUME INTRODUCTION : les résistances développées au sein des entérobactéries ont atteint un niveau alarmant vis-à-vis des beta-lactamines, surtout l'amoxicilline-acide clavulanique, qui constitue l'antibiotique de premier choix dans les infections urinaires. Cependant, d'autres résistances ont conférée une résistance accrue vis-à-vis des bêta-lactamines, ainsi que d'autres classe d'antibiotiques ouvrant ainsi la voie vers l'imipenème, antibiotique de derniers recours. L'ertapénème devrait par conséquent remplacer l'imipénème dans les infections urinaires. OBJECTIFS : évaluer l'activité de l'amoxicilline-acide clavulanique, imipénème et ertapénème vis-à-vis des entérobactéries isolées des urines et établir l'épidémiologie des phénotypes de résistances. MATERIELLE ET METHODE : étude prospective déroulée à l'HMIMV au service de microbiologie d'une durée de 10 mois entre février et novembre 2011. Elle a concernée L'ECBU établi pour patients hospitalisés et non hospitalisés, avec réalisation d'antibiogramme conformément aux directives de la CASFM, à la recherche d'entérobactéries. RESULTAT : nous avons colligés 8163 prélèvements urinaires dont 558 étaient positifs. E. coli était en tête des entérobactéries avec 376 souches suivie de K.pneumoniae, K.oxytoca, E.cloacae et autres. Les entérobactéries à BLSE été de 12,36% et les carbapénèmases de 0,9%. Les résistances vis-à-vis de l'AMC étaient très élevées, cependant l'ertapénème et l'imipénème présentait de très bons profils de sensibité, sauf pour E.cloacae à BLSE. DISCUSSION : les résistances accrues sont la preuve d'une forte pression de sélection due à la prescription de l'AMC, surtout en probabiliste, excluant ainsi son usage dans le traitement des infections urinaires non documentée. L'ertapénème et l'imipénème ont montré tout les deux des taux de sensibilité très satisfaisants. L'ertapénème devrait se substituer à l'imipénème, du fait de sa posologie unique quotidienne, de son coût plus faible, de sa bonne activité et de la non sélection de mutants résistants. MOTS CLEFS : Resistance, imipénème, ertapénème, BLSE, carbapénèmase. SUMMARY INTRODUCTION: resistance developed within the Enterobacteriaceae have reached alarming levels vis-à-vis the beta-lactam antibiotics, especially amoxicillin-clavulanic acid, which is the antibiotic of choice in urinary tract infections. However, other mechanisms have conferred increased resistance vis-à-vis the beta-lactams, and other class of antibiotics paving the way to imipenem, an antibiotic of last resort. Ertapenem should therefore replace imipenem in urinary infections. OBJECTIVES: To evaluate the activity of amoxicillin-clavulanic acid, imipenem and ertapenem vis-à-vis the Enterobacteriaceae isolated from urine and establish the epidemiology of resistance phenotype. MATERIAL AND METHOD: Prospective study conducted at the Department of Microbiology HMIMV a period of 10 months between February and November 2011. She's concerned ECBU established inpatient and outpatient, with susceptibility testing as directed by the CASFM in search of Enterobacteriaceae. RESULTS: We collected 8163 urine samples which 558 were positive. E. coli was leading with 376 strains of Enterobacteriaceae followed by K. pneumoniae, K.oxytoca, E.cloacae and others. ESBL in Enterobacteriaceae was 12.36% and 0.9% carbapenemases. The resistance vis-à-vis the AMC were very high, however, imipenem and ertapenem had very good Susceptibility profiles, except for E.cloacae to ESBL. DISCUSSION: The increased resistance is evidence of strong selection pressure due to the requirement of AMC, especially in probabilistic, thus precluding its use in the treatment of urinary tract infections undocumented. Ertapenem and imipenem showed levels of sensitivity very satisfactory. Ertapenem should be substituted for imipenem, because of its once-daily dosing, its lower cost, its good activity and the non-selection of resistant mutants. KEY WORDS: resistance, imipenem, ertapenem, ESBLs, carbapenemases. يٕخض يمذيخ :نمذ ٔصهذ يمبٔيخ األيعبئٛبد يغزٕٚبد يثٛشح نهمهك ضذ انًضبداد انحٕٚٛخ ثٛزب الكزبو ٔ ،خصٕصب انحبيض ْٕٔ ،يضبد ح ٕ٘ٛأٔل االخزٛبس ف ٙانزٓبثبد انًغبنك انجٕنٛخ ٔ .يع clavulanicأيٕكغٛغٛه- ٍٛ رنك ،فمذ يُحذ آنٛبد أخشٖ صٚبدح ف ٙانًمبٔيخ ضذ اكزبيبد ثٛزب ٔ ،فئخ أخشٖ يٍ انًضبداد انحٕٚٛخ يًب ًٓٚذ ف imipenem ٙة ، Ertapenemانًضبد انح ٕ٘ٛاألخٛش .نزا ُٚجغ ٙاعزجذال imipenemانطشٚك ل انجٕنٛخ. االنزٓبثبد ضذ األيعبئٛبد imipenem ertapenemحبيض clavulanic ،األْذا :نزمٛٛى َشبط األيٕكغٛغٛه- ٍٛ انًعضٔنخ يٍ انجٕل ٔ ،إَشبء ٔثبئٛبد انًُظ انظبْش٘ انًمبٔيخ. انًٕاد ٔانطشٚمخ :دساعخ اعزطالعٛخ أخشٚذ ف ٙلغى عهى األحٛبء انذلٛمخ ف ٙانًغزشفٗ انعغكش٘ نهزذسٚت ثبنُغجخ نهًشضٗ ECBUيحًذ انخبيظ نفزشح 01أشٓش ث ٍٛفجشاٚش َٕٔفًجش ٔ .1100لذ إعزًذد عهٗ إخشاء انذاخهٔ ٍٛٛانخبسخ ٍٛٛعٍ انًغزشفٗ ،يع إخشاء اخزجبس انحغبعٛخ حغت رٕخٓٛبد اندًعٛخ انفشَغٛخ نعهى األيعبئٛبد. عٍ ثحثب انذلٛمخ األحٛبء انُزبئح :خًعُب 5032يٍ عُٛبد انجٕل 555 .كبَذ اٚدبثٛخ E.il.c .كبَذ ف ٙصذاسح األيعبئٛبد ثُحٕ 273 ٔغٛشْبٔ .كبٌ يٍ األيعبئٛبد K.pneumoniae ،K.oxytoca ،E.cloacae ٪01.23 ,عالنخ رهٓٛب كبَذ عبنٛخ خذا ،أيب ثبنُغجخ ل .AMCانًمبٔيخ ضذ ٪ 1.0 ٔ carbapenemasesل ESBLانًفشص ٍٚل .ESBLانًفشصح ل E.cloacaeانحغبعٛخ كبَذ خٛذح خذا ،ثبعزثُبء لimipenemٔ ertapenem ف ٙانٕصفبد انطجٛخ AMCيُبلشخ :إٌ انًمبٔيخ انًشرفعخ ْ ٙدنٛم عهٗ صٚبدح انضغٕط انمٕٚخ ثغجت اخزٛبس ٔ ،خصٕصب ثشكم إحزًبن ، ٙيًب ٚحٕل دٌٔ اعزخذايّ ف ٙعالج انزٓبثبد انًغبنك انجٕنٛخ انًدٕٓنخ يغزٕٚبد حغبعٛخ يشضٛخ نهغبٚخ .نزاُٚ ,جغ ٙل Ertapenem imipenemانًصذسٔ .أظٓش كم يٍ ثغجت اندشعخ يشح ٔاحذح ٕٚيٛب ،ركهفخ يُخفضخ ,حغبعٛزٓب imipenemأٌ ٚكٌٕ ثذٚال عٍ Ertapenem اَزمبء ٔعذو اندٛذح يمبٔيخ. يًزحٕنخ ثكزٛشٚبد imipenem ،ertapenem ،ESBLs ،carbapenemases.انكهًبد انًفزبحٛخ :انًمبٔيخ ، IX. 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Avril 2008. - أن أراقب هللا فً مهنتً أن أبجل أساتذتً الذٌن تعلمت على أٌدٌهم مبادئ مهنتً وأعترف لهم بالجمٌل وأبقى دوما وفٌا لتعالٌمهم. أن أزاول مهنتً بوازع من ضمٌري لما فٌه صالح الصحة العمومٌة ،وأن ال أقصر أبدا فً مسؤولٌتً وواجباتً تجاه المرٌض وكرامته اإلنسانٌة. أن ألتزم أثناء ممارستً للصٌدلة بالقوانٌن المعمول بها وبأدب السلوك والشرف ،وكذا باالستقامة والترفع. أن ال أفشً األسرار التً قد تعهد إلى أو التً قد أطلع علٌها أثناء القٌام بمهامً ،وأن ال أوافق على استعمال معلوماتً إلفساد األخالق أو تشجٌع األعمال اإلجرامٌة. ألحضى بتقدٌر الناس إن أنا تقٌدت بعهودي ،أو أحتقر من طرف زمالئً إن أنا لم أف بالتزاماتً. "وهللا على ما أقول شهٌد" Serment de Galien Je jure en présence des maîtres de cette faculté : - D’honorer ceux qui m’ont instruit dans les préceptes de mon art et de leur témoigner ma reconnaisse en restant fidèle à leur renseignement. - D’exercer ma profession avec conscience, dans l’intérêt de la santé public, sans jamais oublier ma responsabilité et mes devoirs envers le malade et sa dignité humain. - D’être fidèle dans l’exercice de la pharmacie à législation en vigueur aux règles de l’honneur, de la probité et du désintéressement. - De ne pas dévoiler à personne les secrets qui m’auraient été confiés ou dont j’aurais eu connaissance dans l’exercice de ma profession, de ne jamais consentir à utiliser mes connaissances et mon état pour corrompre les mœurs et favoriser les actes criminels. - Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses, que je sois méprisé de mes confrères si je manquais à mes engagements. خبيعخ يحًذ انخبيظ كهٛخ انطت ٔانصٛذنخ ثبنشثبط أطشٔحخ سلى 99 : عُـخ 3122: سلوك االمعائيات المعزولة من البول حيال و Amoxicilline-acide clavulanique Ertapenemو Imipenem أطشٔحخ قدهت ونوقشت عالنيت يوم ........................: يٍ طش السيد :خيار ياسين انًضداد ف 15 ٙيبسط 0055ثفبط يٍ انًذسعخ انًهكٛخ نًصهحخ انصحخ انعغكشٚخ نـُـٛـم شـٓـبدح انـذكـزـٕساِ فــ ٙانصٛذنخ انكهًبد األعبعٛخ: المقاومة ESBLs, Carbapenemases , imipenem, ertapenem, رحذ إششا انغٛذ :ي ًٌٕٛصْذ٘ أستاذ في علن األحياء الدقيقت انغٛذح :عكُٛخ انحًضأ٘ انهدُخ انًكَٕخ يٍ األعبرزح أستاذة في علن األحياء الدقيقت انغٛذ :أحًذ عًٕس أستاذ هبرز في الوسالك البوليت انغٛذح :يشًٚخ شبدنٙ أستاذة هبرزة في علن األحياء الدقيقت انغٛذح :عهٕٖ صٚبَٙ عضو هشرف سئٛظ يشش أعضبء
