Traitements immunosuppresseurs d`entretien en transplantation d
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Traitements immunosuppresseurs d'entretien en transplantation d'organe : avec ou sans corticoïdes ? 1 Rappel sur l’immunosuppression lors d’une transplantation • Actuellement, trois phases en fonction du risque immunologique du patient dans les protocoles d’immunosuppression : 1°) La phase d’induction qui correspond à l’acceptation de la greffe par le receveur (utilisation de fortes doses d’immunosuppresseurs associés aux corticoïdes). 2°) La phase d’entretien ou prévention du rejet aigu (utilisation de doses les plus faibles possibles d’immunosuppresseurs, sevrage des corticoïdes quand c’est possible). 3°) La phase de traitement du rejet (utilisation de fortes doses d’immunosuppresseurs et de corticoïdes). 2 Rappel physiopathologique • Le rejet aigu : • deux mécanismes immunologiques cellulaires au cours du rejet aigu d'allogreffe: • la réponse innée non spécifique (qui prédomine dans la phase précoce) • la réponse adaptative (spécifique du donneur résultant de la reconnaissance des alloantigènes par les lymphocytes T du receveur) 3 Les traitements immunosuppresseurs 4 Les corticoïdes : mécanisme d’action traversent membrane cellulaire (molécules lipophiles) s’associent à des récepteurs intracellulaires pour former des complexes corticoïdes-récepteurs activés complexes migrent dans le noyau et se fixent sur des séquences régulatrices de gènes soit pour les inhiber soit pour les activer (lipocortine,…). Ces complexes peuvent également inhiber certains facteurs de transcription (AP-1). diminution de synthèse de médiateurs lipidiques (prostaglandines, leucotriènes), de cytokines (IL-1,2,3,4,5,6,8,11,12,13, TNF α, etc.), de chimiokines ; inhibition de l’adhérence et de l’extravasation leucocytaires ; diminution de l’expression des molécules du CMH II (diminution de l’antigénicité des protéines) 5 Les corticoïdes : effets indésirables • Les effets indésirables des glucocorticoïdes sont liés à leurs propriétés. Les effets indésirables augmentent de façon dose dépendante et temps dépendant. L'âge, la nature du glucocorticoïde, la voie et le mode d'administration influence la survenue des effets indésirables. • diminution de la réponse aux infections, augmentation du risque infectieux • retard de cicatrisation, autres atteintes cutanées (atrophie épi/hypo ou dermique, vergetures, trouble de la pilosité, de la pigmentation, acné, folliculites, télangiectasie, érythrose…) • hyperglycémie, révélation d’un diabète latent • fonte musculaire, amyotrophie, rupture tendineuse • obésité facio-tronculaire, syndrome de Cushing • hyperlipidémie • ostéoporose (traitement prolongé), retard de croissance chez l'enfant (habituellement réversible à l'arrêt du traitement) • inhibition de l’axe hypothalamo-hypophysaire +++ (traitement prolongé) • aménorrhée, altération des fonctions sexuelles • rétention hydrosodée, hypertension artérielle, hypokalièmie • effets stimulants (euphorie, insomnie, augmentation de l’appétit) • cataracte sous-capsulaire, glaucome à angle ouvert (accumulation de mucopolysaccharides dans le trabéculum, dose+++) • hypertension intra-cranienne • ulcère gastro-duodénal (stimulation de la sécrétion chlorhydrique gastrique., inhibition de la production de prostaglandines) • exacerbation de l’humeur, agitation motrice, psychose maniaque sur terrain prédisposé • abaissement du seuil épileptogène et risque de survenue de crises épileptiques sur terrain fragile 6 l’utilisation des corticoïdes dans le traitement d’entretien • Transplantation rénale: la Kidney Disease: Improving Global Outcomes suggère que si la prednisone est utilisée après la 1ère semaine suivant la transplantation, alors il est recommandé de poursuivre son utilisation. Cependant selon la European Renal Best Practice l’arrêt des corticoides ne présenterait pas de risque particulier après la 1ère semaine chez les patients traités par une combinaison tacrolimus-mycophénolate1. 1HEEMANN, Uwe, ABRAMOWICZ, Daniel, SPASOVSKI, Goce, et al. Endorsement of the Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) guidelines on kidney transplantation: a European Renal Best Practice (ERBP) position statement. Nephrology Dialysis Transplantation, 2011, p. gfr169. 7 l’utilisation des corticoïdes dans le traitement d’entretien • Transplantation hépatique: plusieurs études, dont des méta-analyses ne retrouvent pas de sur-risque de développer un rejet aigu de greffe lors de la non poursuite des corticoïdes après la phase d’induction. Ces études observent en revanche une diminution franche des effets indésirables liés aux traitements1-8. 1SGOURAKIS, George, RADTKE, Arnold, FOUZAS, Ioannis, et al. Corticosteroid‐free immunosuppression in liver transplantation: a meta‐analysis and meta‐regression of outcomes. Transplant International, 2009, vol. 22, no 9, p. 892-905. Dorry L., SOZIO, Stephen M., SHIN, Eun Ji, et al. Steroid avoidance in liver transplantation: meta‐analysis and meta‐regression of randomized trials. Liver Transplantation, 2008, vol. 14, no 4, p. 512-525. 3MOENCH, C., BARREIROS, A. P., SCHUCHMANN, M., et al. Tacrolimus Monotherapy Without Steroids After Liver Transplantation–A Prospective Randomized Double‐Blinded Placebo‐Controlled Trial. American journal of transplantation, 2007, vol. 7, no 6, p. 1616-1623. 4WEILER, Nina, THRUN, Ina, HOPPE-LOTICHIUS, Maria, et al. Early steroid-free immunosuppression with FK506 after liver transplantation: long-term results of a prospectively randomized double-blinded trial. Transplantation, 2010, vol. 90, no 12, p. 1562-1566. 5LERUT, Jan, MATHYS, Jules, VERBAANDERT, Catherine, et al. Tacrolimus monotherapy in liver transplantation: one-year results of a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Annals of surgery, 2008, vol. 248, no 6, p. 956-967. 6MANZIA, T. M., TOTI, L., ANGELICO, R., et al. Steroid-free immunosuppression after liver transplantation does not increase the risk of graft fibrosis. In : Transplantation proceedings. Elsevier, 2010. p. 1237-1239. 8 7KLINTMALM, Göran B., DAVIS, Gary L., TEPERMAN, Lewis, et al. A randomized, multicenter study comparing steroid‐free immunosuppression and standard immunosuppression for liver transplant recipients with chronic hepatitis C. Liver transplantation, 2011, vol. 17, no 12, p. 1394-1403. 8ZAYDFUDIM, Victor, FEURER, Irene D., LANDMAN, Matthew P., et al. Reduction in corticosteroids is associated with better health-related quality of life after liver transplantation. Journal of the American College of Surgeons, 2012, vol. 214, no 2, p. 164-173. 2SEGEV, l’utilisation des corticoïdes dans le traitement d’entretien • Transplantation cardiaque : Pas de consensus pour les traitements immunosuppresseurs d’entretien en transplantation cardiaque1. • La tendance serait à une baisse de l’utilisation des corticoïdes lors de l’entretien2. • Selon une revue de la littérature, les protocoles sans corticoïdes en entretien seraient conseillés3 : • • • • • • en pédiatrie, chez les diabétiques insulino-dépendants, en cas d’infection, chez les patients avec des antécédents familiaux d’obésité ou de troubles métaboliques, en cas d’ostéoporose sévère, chez les personnes âgées. • Un arrêt des corticoïdes pourrait être effectué avec succès chez 50 à 80% des patients, avec une meilleure tolérance pour un arrêt tardif3. 1CHANG, David H., KITTLESON, Michelle M., et KOBASHIGAWA, Jon A. Immunosuppression following heart transplantation: prospects and challenges. 2014. Carl et RÅDEGRAN, Göran. Immunosuppressive therapies after heart transplantation—The balance between under-and over-immunosuppression. Transplantation Reviews, 2015, vol. 29, no 3, p. 181-189. 3BARALDO, Massimo, GREGORACI, Giorgia, et LIVI, Ugolino. Steroid‐free and steroid withdrawal protocols in heart transplantation: the review of literature. Transplant International, 2014, vol. 27, no 6, p. 515-529. 2SÖDERLUND, 9 l’utilisation des corticoïdes dans le traitement d’entretien • Transplantation pulmonaire: dans le traitement d’entretien les patients reçoivent1-4 : • un inhibiteur de calcineurine (Tacrolimus ou Ciclosporine) • un antimétabolite ( Azathioprine ou Mycophénolate mofetil) • des corticoïdes per os ( les corticoïdes en inhalation n’auraient pas d’intérêt dans la greffe de poumon3) à la dose la plus faible possible • Un arrêt tardif des corticoïdes n’entrainerait pas de sur-risque de rejet aigu de greffe, mais permettrait de passer outre les effets indésirables liés aux corticoïdes5 1FLORETH, Timothy et BHORADE, Sangeeta M. Current trends in immunosuppression for lung transplantation. In : Seminars in respiratory and critical care medicine. © Thieme Medical Publishers, 2010. p. 172-178. Kamyar. Future direction of immunosuppression in lung transplantation. Current opinion in organ transplantation, 2014, vol. 19, no 6, p. 583-590. 3BORRO, J. M. Advances in immunosuppression after lung transplantation. Medicina Intensiva (English Edition), 2013, vol. 37, no 1, p. 44-49. 4WITT, Chad A., PURI, Varun, GELMAN, Andrew E., et al. Lung transplant immunosuppression–time for a new approach?. Expert review of clinical immunology, 2014, vol. 10, no 11, p. 1419-1421. 5SHITRIT, David, BENDAYAN, Daniele, SULKES, Jaqueline, et al. Successful steroid withdrawal in lung transplant recipients: result of a pilot study. Respiratory medicine, 2005, vol. 99, no 5, p. 596-601. 2AFSHAR, 10 Conclusion • Les corticoïdes ont de nombreux effets indésirables, tempsdépendants et dose-dépendants • Il existe peu de consensus quand à leur utilisation en entretien en transplantation d’organes • Les études existantes semblent montrer qu’il n’y a pas de sur-risque de rejet aigu de greffe lors d’un arrêt tardif des corticoïdes 11
