Insuffisance respiratoire chronique après greffe de moelle

Insuffisance Respiratoire Chronique et
Greffe de Moelle
Prévenir? Traiter?
Dr V Houdouin
Service des maladies Digestives et Respiratoires de l’Enfant
Hôpital Robert Debré
Université Paris VII
Syndrome de Bronchiolite
Oblitérante
La cause d’IRC post greffe
Physiopathologie:
– Maladie Fibrosante progressive des
petites voies aériennes distales
– Manifestation pulmonaire de GVHc
TVO non réversible
-VEMS < 75% et VEMS/CVF < 0,7
-VEMS < 80% et CVF < 80% et CPT > 80%
-VR > 120%, Mosaïque, épaississement de la
paroi bronchique, DDB
-Absence d’infection respiratoire
±Associé à un signe de GVHc
Incidence: 2-10% greffe allogénique
Prévalence 2 à 5%; 14% si cGVH
Survie à 5ans si BOS: 45% vs 75%
Pas de définition chez l’enfant
Kirsten, JAMA 2009
Filipovich, NIH consensus, Biol Blood Marrow Transplant 2005
Prévention de la BOS
Diminution du conditionnement myélo-ablatif
–
Réduction du BOS à 2 ans: incidence cumulée 17% vs 2,3% p=0,024 (n=144) (Yoshihara, BMT, 2005)
–
Diminution de la cascade cytokinique secondaire aux moindre dommage tissulaire
Réduction de la population des lymphocytes T ex vivo (sélection CD34+) ou in vivo (AC anti CD52; SAL)
(Ditchkowski, Haematologica 2007- Duque-Afonso, BMT 2013)
Cibler les patients à risque: EFR pré-greffe
BOS= 6,7%
Cibler les patients à risque
AUTRES FDR:
-Busulfan
-Greffe de cellules périphériques
-Donneur-Receveur de sexe différent
-Histocompatibilité HLA, ABO
-Atcdt de pneumopathie pré-greffe
-Infections virales post greffe
-RGO?
-Tabagisme passif?
Cibler les patients à risque
n=58%
n=74
n=12%
Prospective
n=162
0-18 ans
Allo-HSCT
n=16
n=75
n=14
n=8%
n=61%
Cibler les patients à risque
HIF-1α
Mesure à 2ans en médiane
Facteur de transcription
inductible par l’hypoxie
Noe: seuil de 15ppb; Se= 82%;
SP=71%
Corrélation =-0,58, p=0,01
Rôle dans l’adaptation
cellulaire à l’hypoxie,
fibrinogénèse et le dépôt de
collagène
Quand Dépister?
Incidence cumulée annuelle et le
risque de survenue des
anomalies.
Un évènement:
CV <80%,
VEMS < 70%
ou VEMS/CVF<90%
Quand Dépister?
n=77
P= NS
Rétrospective
mixte
P< 0,05
Recommandations
Recommandations
Recherche de complications pulmonaires
–
–
–
–
–
–
–
–
EFR à 6mois, 12 mois puis tous les ans.
Plus fréquent si cGVH
Eviction tabagisme (passif)
Scanner si signes cliniques
Recherche d’infections virales
Dépistage du déficit Ig
Mesure du Noe? Autres marqueurs?
Rôle du dépistage de l’hypoxie à l’effort?
Traitement de Première Ligne: Corticothérapie Orale
Réintroduction ou augmentation de l’IS
– 20% de répondeurs, forme non
fibroproliférative
Dès le diagnostic
1 à 1,5 MKJ pendant deux à six
semaines puis décroissance
sur 6 à 12 mois.
Pour: administration précocement
(Med= 21j) diagnostic sur
symptômes (Ueda, BMT,
2010).
Contre: Mortalité si CTC dans
BOS: OR=3,8 (1,3-11,2)
p=0,014, ajustement GVHc,
VEMS (Bergeron, BMT 201277 BOS).
Traitement: Bolus de corticoïdes
BOS:
– TVO non reversible avec ou sans hypoxémie non réversible
– Absence d’infiltrats pulmonaires
– Absence d’agents infectieux
– Diminution du VEMS sans syndrome restrictif
– DDB et aspect en mosaïque
TTT: 10MKJ pendant trois jours, mensuel max 6 mois.
n=9; 5/9 évolution EFR
1 DCD
2 stables
1 aggravation puis amélioration
Azythromycine
Ratjen F, BMT, 2005
4/5
Traitement IS en association
Ciclosporine ou Tacrolimus
Mycophénolate Mofétil
Azathioprine
Si échec: Sirolimus, Evérolimus
–
–
–
Activité anti proliférative sur les fibroblastes
Inhibiteurs des mTOR
Risque: Survenue de microangiopathie
thrombotique
Traitement: Immunothérapie
Rituximab
–
–
–
–
(Kharfan-Dhabaja, Biol Blood Marrox Transplant, 2009)
AntiCD20
TTT cGVH
Taux de réponse de BOS: 30%
Cytopénies profondes et prolongées, à éviter juste après la
greffe
AC monoclonaux anti-TNFα, antiR à IL2
–
–
anti-TNFα :1 observation pédiatrique (Fullmer, Pediatrics, 2005)
AntiR IL2 : Efficacité BO post TP (Ding, Transplantation, 2003)
Autres
Imatinib:
Inhibiteur de la Tyrosine Kinase:
voie du PDGF, et TGFβ: rôle dans la genèse
de la BO
7/11 répondeurs (64%) (Olivieri, 2009)
Photophorèse Extra Corporelle:
Induction d’une tolérance immunologique
53%-67% de réponse sur BOS en 5éme ligne
de TTT (Ilhan, 2004; Couriel 2006)
Autres
Corticoïdes et β2 mimétiques
–
–
Budésonide-Formotérol: Amélioration des symptômes et du
VEMS de 36% sur les 7 patients avec TVO (Bergeron 2007)
Fluticasone (500-940 mg X2/j)
n=17, amélioration des symptômes, stabilisation des EFR à
6 mois (Bashoura 2008)
Antileucotriènes
–
TTT de la GVH chronique
Macrolides:
–
Azithromycine: Bonne réponse clinique (amélioration de la
toux, diminution des crachats et de la dyspnée) avec ou
sans gain fonctionnel (Khalid 2007, Lemonnier 2011)
Greffe Pulmonaire
Greffe Pulmonaire
TRAITEMENTS
Corticothérapie inhalée (Budésonide-Formotérol)
Antileucotriènes, Azythromycine
CTC orale et IS: essai plusieurs lignes
PTC, Imatinib
Eviction tabagisme passif
Dépister déficit en IgG; Antibiothérapie alternée?
Préparation Greffe:
–
–
Nutrition, RGO, Psychologique
VNI?
RESPEDHEM:Etude prospective des complications pulmonaires tardives
survenant chez les enfants traités par allogreffe de cellules souches
hématopoïétiques.
M0
Objectif primaire: Evaluation de
l’incidence des CPTNI
Objectifs secondaires:
FDR
Critères diagnostiques
Evolutivité
n=500 enfants, Marseille, Lille,
Strasbourg, Lyon, Grenoble,
Nancy, Toulouse, Rouen,
Limoges, Paris.
Inclusion 2 ans
Suivi: 3 ans
M3
M6
M1
2
M18
M24
M30
M36
Consentement
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Examen clinique
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Recueil des épisodes
infectieux
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DEP
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EFR ± NO
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GDS veineux
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Epreuve d’effort
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Step test:
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EVA de dyspnée si <
6 ans
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TDM
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Hb, Ht
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IgG, A, M
sous classe IgG
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Sous populations
lymphocytaires,
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Ag CMV et/ou PCR
CMV
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PCR EBV
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