Lymphomes myelomes multiples
publicité
LYMPHOMES MYELOME MULTIPLE Dr J.J. Kiladjian Service d’hématologie clinique Ontogénèse Cellule Souche Hématopoïétique B Plasmocytes T Lymphocytes T Les Lymphocytes Dérivent de la Cellule Souche Hématopoïétique Dans la moelle Deux grands types de Lymphocytes obtenus après différenciation : • Les Lymphocytes B (CD19,CD20) : MOELLE Système Immunitaire Humoral Production d’Anticorps • Les Lymphocytes T (CD4,CD8) : THYMUS Système Immunitaire Cellulaire Cytotoxicité Directe Contrôle immunitaire (cytokines). Ontogénie et Néoplasie Cellule Souche LAL / LNH Lymphoblastique Précurseur B LAL/LNH pré-B B immature LNH petites cellules non clivées Ly B Avant Exposition à l’antigène LLC/LNH Lymphocytique Ly B Après Exposition à l’antigène Folliculaire Grandes cellules Plasmocyte Myélome Les Organes Lymphoïdes Les Ganglions du système Lymphatique Follicule Lymphoïde Cortex Zone Paracorticale Centre Germinatif Médullaire Les Organes Lymphoïdes Les Ganglions du système Lymphatique Plasmocytes Macrophages Cellules T Cellules B Sites naturels des lymphocytes Moelle Osseuse Ganglion et rate Ganglion Normal Le Système Lymphatique Anneau de Waldeyer Thymus Ganglions lymphatiques Rate Appendice Moelle osseuse Plaques de Peyer Canaux lymphatiques et ganglions Ganglions lymphatiques Canaux lymphatiques Circulation Lymphatique Jugulaire D Canal thoracique Rate Foie Citerne Ganglions Vaisseaux lymphatiques Canal lymphatique D SS-clavière D VCS Vaisseaux lymphatiques Jugulaire G CANAL THORACIQUE SS-clavière G Les Organes Lymphoïdes La Rate Lymphomes non Hodgkinien ■ Néoplasie des Lymphocytes B ou T ◆ ◆ ■ ■ Origine B dans 80% Origine T dans 10% Incidence en Augmentation. Tout organe avec du tissu Lymphoïde peut être le siège d’un Lymphome : ◆ ◆ Ganglion, rate, moelle Mais aussi : estomac, cavum, cerveau,… Présentation Clinique ■ Adénopathie(s) périphérique(s) ◆ ◆ ◆ ◆ ■ ■ ± Splénomégalie ± Sd Compressif ◆ ◆ ■ ■ > 1cm > 1 mois Indolore Non satellite d’une infection Sd Cave Supérieur OMI, … ± Hépatomégalie ± Atteinte spécifique d’organe Présentation Clinique : exemples Hépato-splénomégalie Localisations cutanée Présentation Clinique ■ ■ ■ ■ Signes d’évolutivité clinique (Signes B) ◆ Amaigrissement > 10% poids ◆ Sueurs nocturnes ◆ Fièvre >38°C inexpliquée Prurit Altération de l’état général ◆ Asthénie ◆ Anoréxie Manifestations liées à la localisation du Lymphome ◆ Sd compressif ◆ Sd d’insuffisance médullaire CAT devant une Adénopathie ■ Eliminer une cause infectieuse ◆ Locale ✦ ✦ Virale, parasitaire, Bactérienne. Cytoponction à l’aiguille Fine pour analyse CYTOLOGIQUE ◆ Oriente le diagnostic (pus, Granulome, Sternberg…) ◆ Ne permet pas de poser le Diagnostic de Lymphome !!! Biopsie Exérèse du ganglion (superficiel ou profond) +++ ◆ Examen Anatomopathologique ◆ Immunomarquage : B (CD19,CD20,IgS,..) ou T (CD3,CD5, TCR,…). ◆ ± Examen Cytogénétique : de plus en plus fréquent. ◆ ± Biologie Moléculaire : parfois. ◆ Congélation systématique +++ ◆ ■ ■ Foyer dentaire Cellulite, abcès, … Cytoponction à l’aiguille Fine Examen Anatomopathologique ■ ■ Permet de poser le diagnostic de lymphome ◆ Hodkinien : Cellule de Reed-Sternberg ◆ Non Hodkinien Permet de définir le Type précis de lymphome ◆ Architecture nodulaire ou diffus. ◆ Petites ou grandes cellules. ◆ Immunophénotypage : Caractère B ou T. Examen Anatomopathologique LNH Folliculaire LNH Diffus Examen Anatomopathologique PETITES CELLULES GRANDES CELLULES Immuno-Histochimie CD20 Biologie Moléculaire Lymphomes non hodgkiniens ■ Trois grandes familles ◆ ◆ ◆ Faible degré de malignité Degré de malignité Intermédiaire Haut degré de malignité ■ Thérapie variable selon le type ■ Taux de guérison variable selon le degré de malignité ◆ ◆ ◆ ◆ Chimiothérapie Radiothérapie Immunothérapie Autogreffe de moelle osseuse voire Allogreffe. Classification IWF des LNH Type % patients Faible Malignité Petites Cellules lymphocytaire Folliculaire à petites cellules Folliculaire mixte Folliculaire à grandes cellules 3.6% 22.5% 7.7% 3.8% Malignité intermédiaire Diffus, petites cellules Diffus, mixte Diffus à grandes cellules 6.9% 6.7% 19.7% Malignité Elevée Grandes cellules immunoblastique Lymphoblastique Burkitt 7.9% 4.2% 5% Classification REAL des LNH Type % % survie à 5 ans Diffus Grandes cel. B 30.6% 46% Folliculaire 22.1% 72% Zone Marginale (MALT) 7.6% 74% LLC 6.7% 51% 6% 27% Grande cellule B du médiastin 2.4% 50% Type Burkitt 2.1% 47% Zone marginale ganglionnaire 1.8% 57% Lymphoplasmacytoïde 1.2% 59% Zone marginale splénique <1% NS Burkitt <1% 44% Autres <23.4% NS Manteau Lymphomes Non Hodgkinien ■ ■ Maladie très hétérogène ◆ Dans sa présentation clinique ◆ Dans ses formes histologique Classifications complexes ◆ Fonctions de paramètres ✦ ✦ ✦ ✦ Cliniques Histologiques Immunophénotypiques Cytogénétiques : • t(2;5) LNH anaplasiques T CD30+. • t(8;14) Burkitt. • t(14;18) LNH folliculaire. • t(11;14) LNH manteau. Bilan d’extension clinique des LNH ■ ■ ■ ■ Examen clinique complet ◆ Des aires ganglionnaires ◆ Du foie et de la rate ◆ Mais aussi : ORL, Neurologique, cutané, … Rechercher des signes d’insuffisance Médullaire ◆ Anémie ◆ Thrombopénie ◆ Neutropénie Rechercher des Signes B. AEG (score OMS) liée à hyper catabolisme et production de substances par le clone (ex: Cachexine). Bilan d’extension Morphologique ■ ■ ■ ■ ■ ■ Radio de Thorax Echographie Abdomino-pelvienne Scanner Thoraco-Abdominal Biopsie Osteo-médullaire +++ ◆ Même si l’hémogramme est normal ◆ Iliaque postérieur ◆ Sous anesthésie locale ◆ Pour examen anatomopathologique (QS) PL pour les LNH agressifs ± Examen sur point d’appel clinique Exemples d’extension radiologique Stades des Lymphomes Ammaigrissement > 10% poids en 6 mois Sueurs nocturnes Fièvre >38°C inexpliquée Stade B si Présent. Bilan Biologique ■ ■ ■ ■ Hémogramme avec frottis Bilan hépatique complet et hémostase. Ionogramme Sanguin, urée, créatinine Liée à une prolifération importante : ◆ LDH : Facteur pronostic ◆ Sd de Lyse Tumoral : ✦ ■ ■ Uricémie, Calcémie, Phosphorémie, urée, Créatinine. Recherche d’un pic Monoclonal associé ◆ EPP ± Immunofixation Plus rare : Production d’auto-anticorps ◆ AHAI, Vascularite, Cryoglobulinémie. Bilan Etiologique ■ ■ Antécédent d’immunodépression ◆ Sérologie HIV +++ ◆ Greffe d’organe,… Sérologies Virales selon le type de LNH ◆ Sérologie HTLV-1 (Lymphomes T) ◆ Sérologie EBV (LNH post transplantation ,…) ◆ Sérologie C (Lymphome hépatique) ◆ Autres … Rare Bilan pré-thérapeutique ■ ■ ■ Bilan pré-transfusionnel ◆ ABO-Rhésus ◆ ASAT, ALAT ◆ Sérologies B, C, HIV. Bilan lié à la toxicité des Chimiothérapies ◆ Hémogramme ◆ Urée, Créat, bilan hépatique, … ◆ Echographie Cardiaque Anthracyclines. ◆ ECG CECOS pour les sujets jeunes. Éléments de pronostic ■ ■ ■ ■ ■ Type Histologique voir classification Age du patient ◆ Lié à la toxicité des traitements notamment. Le Degré d’extension de I à IV. L’état général du patient (statut OMS). Le taux des LDH (>1N). ◆ Reflet d’une masse tumorale élevée. Pronostic variable suivant le type ■ Lymphome de bas grade ◆ Evolution lente ◆ Médiane de survie ≅ 10 ans. ◆ Peu Chimio-sensible ◆ Survie longue, parfois sans traitement. ◆ Risque de transformation en Haut grade ■ Lymphome de haut grade / grade intermédiaire ◆ Souvent Chimio-sensible. ◆ Evolution rapide, défavorable sans traitement. Pronostic des LNH agressifs ■ ■ Facteurs pronostiques ◆ Performance Status (>2) ◆ Stade de la maladie (III-IV) ◆ LDH >Normale Index ajusté à l’age <60 ans ◆ Low 0 ◆ Low Intermediate 1 ◆ High Intermediate 2 ◆ High 3 L LI HI H Survie en fonction du temps Principes de traitement ■ Moyens ◆ Chimiothérapie ✦ ✦ ✦ ◆ ◆ Monochimiothérapie : Chorambucil (Chloraminophene®) Polychimiothérapie : • A base d’anthracyclines : CHOP, ACVBP,… • Avec analogues des purines : Fludarabine ±Endoxan Intensification thérapeutique (Autogreffe) Radiotherapie Immunothérapie ✦ ✦ Anticorps monoclonaux (AntiCD20, AntiCD52,…) Allogreffe de moelle Principes de traitement ■ Indications schématiques ✦ ✦ LNH faible grade : • Faible masse tumorale : Surveillance • Forte masse tumorale : – Monochimiothérapie si sujet ‘agé’. – Polychimiothérapie ± autogreffe si sujet ‘jeune’. – ± Anticorps monoclonaux dans les formes exprimant les antigènes cibles LNH grade intermédiaire/élévé : • Polychimiothérapie • ± Autogreffe si présence de facteurs de mauvais pronostic. • ± Radiothérapie dans les formes localisées. • ± Anticorps monoclonaux dans les formes exprimant les antigènes cibles. Maladie de Hodgkin ■ ■ ■ ■ Cellule caractéristique : ◆ Cellule de Reed-Sternberg Evolution de proche en proche +++ Souvent chez l’adulte Jeune Plusieurs Tableaux clinique : ◆ Adénopathies localisées (cervicales +++). ◆ Polyadénopathies diffuses. ◆ Fièvre au long cours avec AEG. Biopsie Ganglionnaire ■ ■ La Cytoponction : Valeur d’orientation ◆ Présence de cellules de Sternberg Biopsie Ganglionnaire : ◆ Forme à prédominance Lymphocytaire ◆ Forme Scléro-nodulaire : la plus fréquente. ◆ Forme à Cellularité mixte. ◆ Forme à déplétion lymphocytaire. Maladie de Hodgkin Cellule de Sternberg MDH Scléro-nodulaire Examen et bilan d’extension ■ ■ ■ Identique aux Lymphomes non Hodgkinien Classification d’Ann Harbor ◆ Stade I-IV : voir LNH ◆ Sade A/B : voir LNH ◆ Stade a/b : Absence/présence d’un Syndrome Inflammatoire biologique. Bilan pré-thérapeutique identique. Stade Taux de RC Survie à 10 ans I-II 95% 85% IIIA 80% 70% IIIB-IV 70% 50% MDH stades I-II sus diaphragmatique : Facteurs Pronostiques Sexe Masculin ■ Stade de la maladie ■ Age ■ Signes généraux ■ Sd Inflammatoire ■ Type histologique ■ Rapport mediastino-thoracique (>0.35) ■ MDH stades avancés : Facteurs Pronostiques ■ ■ ■ ■ ■ ■ Sexe Masculin Stade IV Age supérieur à 45 ans Albumine < 40 g/l GB>15000/mm3 Lymphocytes <600/mm3 Survie Globale Les enjeux dans la maladie de Hodgkin ■ Diminuer la toxicité des traitements dans les formes favorables Cancer secondaires Survie ■ Améliorer les résultats sans toxicité supplémentaires dans les formes défavorables. Principes du traitement ■ Moyens ◆ Polychimiothérapie ✦ ✦ ◆ Radiothérapie ✦ ✦ ✦ ✦ ◆ ABVD, MOPP/ABV Hybrides Autres … Mantelet Localisée Lombo-splenique Lymphoïde sub-totale Autogreffe (Intensification thérapeutique) Principes du traitement ■ ■ ■ ■ Stade I : ◆ Chimiothérapie + Radiothérapie ◆ Voir Radiothérapie exclusive (Stade IA) Stade II-III A ◆ Chimiothérapie + Radiothérapie Stade IIIB-IV ◆ Chimiothérapie ± Intensification thérapeutique En cas de mauvaise réponse : ◆ Protocole de rattrapage ◆ Intensification thérapeutique Myélome Multiple (Maladie de Kahler) Cellule Souche Hématopoïétique B Plasmocytes T Lymphocytes T Myélome Multiple ■ ■ ■ ■ Pic monoclonal d’Immunoglobuline : ◆ IgG, IgA, IgD, kappa ou lambda ◆ Chaine légère (bence jones) ◆ Electrophorèse, Immunoelectrophorèse Diminution des Ig normales Plasmocytose médullaire ◆ Myélogramme ◆ Plasmocytes atypiques Lésions osseuses ◆ Lacunes radiologiques ◆ IRM Myélome Multiple Myélome Multiple ■ ■ ■ ■ Pronostic : ◆ Classification de Durie et Salmon ◆ Taux de l’Ig, Hb, Plaquettes, lésions oss. ◆ Calcémie, créatinine Béta2 microglobuline Cytogénétique ◆ Délétion chromosome 13 Age Myélome Multiple - Complications ■ ■ ■ ■ Infectieuses : ◆ Liées à l’hypogamma. ◆ Pneumocoques, gram Insuffisance rénale : ◆ hyperCalcémie, hyperuricémie ◆ Précipitation Ig monoclonale ◆ Infectieuse ◆ Iatrogène (médicaments, iode) ◆ Amylose Osseuses : ◆ Fractures pathologiques Amylose Myélome Multiple - Traitement ■ ■ ■ ■ ■ ■ Observation : ◆ Stade I Chimiothérapie : ◆ Alexanian (melphalan, corticoides) ◆ VAD Biphosphonates : ◆ Diminue complications osseuses Autogreffe de CSH : ◆ Une ou 2 greffes Allogreffe de CSH ◆ Toxicité élevée, « mini » greffes Inhibiteurs protéasome (Velcade)
