ÉCOLE NATIONALE VETERINAIRE D’ALFORT Année 2006 Etude bibliographique comparée entre le cancer du sein et le cancer mammaire chez la chienne. THESE Pour le DOCTORAT VETERINAIRE Présentée et soutenue publiquement devant LA FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL le…………… par Anne-Lise, Rolande, Marie GUIGON Née le 28 Avril 1981 à Dijon (Côte-d’Or) JURY Président : M. Professeur à la Faculté de Médecine de CRETEIL Membres Directeur : Mme COMBRISSON Hélène Professeur à l’ENVA Assesseur : M. FONTBONNE Alain Maître de conférences à l’ENVA Invitée : Mme FABRE Agnès, Docteur Vétérinaire A Monsieur le Professeur de la Faculté de Médecine de Créteil, Qui nous a fait l’honneur de présider notre jury de thèse. Hommage respectueux. A Mme COMBRISSON Hélène, Professeur à l’ENVA, Pour sa gentillesse, sa disponibilité et son enseignement de qualité, Sincères remerciements. A M. FONTBONNE Alain, Maître de conférences à l’ENVA, Pour ses conseils et son enseignement, Hommage respectueux. Au Docteur FABRE Agnès, Pour son aide dans le choix de mon sujet de thèse, sa collaboration et son intérêt dans mon travail, Sincères remerciements. A mes parents, Qui m’ont toujours soutenue et laissée libre de mes choix dans mon orientation, Pour leur amour et leur confiance, Affectueusement. A mon frère, A nos souvenirs d’enfance, Tendrement. A mes grands-parents, Pour leur soutien durant toutes ces années. Bises. A mes meilleurs amis d’école, Guislaine, Jean-Michel, Antoine, Suzy, Elsa, Joëlle, Anne-Laure, Emilie, Hélène, Nathalie, et à nos enfants de clinique, Pour tous les bons moments passés à l’école, malgré la grisaille alforienne. Bisous. TABLE DES MATIERES GLOSSAIRE ........................................................................................................................................... 7 LISTE DES FIGURES ............................................................................................................................. 8 LISTE DES TABLEAUX ......................................................................................................................... 9 INTRODUCTION ................................................................................................................................... 11 I. RAPPELS D’ANATOMIE ET DE PHYSIOLOGIE ............................................................................. 13 I.1. DEVELOPPEMENT MAMMAIRE FŒTAL .............................................................................................. 13 I.2. ANATOMIE DE LA GLANDE MAMMAIRE .............................................................................................. 13 I.2.1. Nombre et topographie ....................................................................................................... 13 I.2.2. Conformation ...................................................................................................................... 13 I.2.3. Vascularisation sanguine .................................................................................................... 14 I.2.4. Voies lymphatiques:............................................................................................................. 15 ¤ Chez la femme .............................................................................................................................. 15 ¤ Chez la chienne ............................................................................................................................ 15 I.2.5. Innervation : ......................................................................................................................... 17 I.3. STRUCTURE ET HISTOLOGIE DE LA GLANDE MAMMAIRE .................................................................... 17 I.3.1. La peau ............................................................................................................................... 17 I.3.2. L’appareil de suspension .................................................................................................... 17 I.3.3. La charpente conjonctive .................................................................................................... 17 I.3.4. Le parenchyme mammaire ................................................................................................. 18 Lobule et alvéoles .................................................................................................................................. 18 Voies d’excrétion du lait ......................................................................................................................... 18 I.4. PHYSIOLOGIE ................................................................................................................................ 20 I.4.1. Fonction ovarienne de la femme: ........................................................................................ 20 Puberté ................................................................................................................................................... 20 Phases du cycle menstruel, changements ovariens et hormonaux ........................................................ 20 Ménopause ............................................................................................................................................ 21 I.4.2. Fonction ovarienne chez la chienn: ..................................................................................... 22 Puberté et saisonnalité ........................................................................................................................... 22 Les phases du cycle oestral ................................................................................................................... 22 Changements hormonaux et ovariens dans les différentes phases du cycle oestral ............................. 22 I.4.3. Rappels sur les œstrogènes et la progestérone ................................................................. 24 Œstrogènes ............................................................................................................................................ 24 Progestérone .......................................................................................................................................... 25 I.4.4. Mammogenèse de la naissance à l’âge adulte .................................................................. 25 I.V. COMPARAISON ENTRE LA CHIENNE ET LA FEMME ............................................................................ 26 II. DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES .................................................................................................. 27 II.1. FREQUENCE ................................................................................................................................ 27 II.1.1. Chez la femme:................................................................................................................... 27 Dans le monde ........................................................................................................................................ 27 En France ............................................................................................................................................... 28 Evolution depuis 1950 en France ........................................................................................................... 29 II.1.2. Chez la chienne ................................................................................................................. 30 II.1.3. Comparaison chienne et femme ........................................................................................ 31 -1- II.2. FACTEURS DE RISQUE ................................................................................................................... 32 II.2.1. L’âge .................................................................................................................................. 32 ¤ Chez la femme .............................................................................................................................. 32 ¤ Chez la chienne ............................................................................................................................ 32 II.2.2 Facteurs raciaux et ethniques.............................................................................................. 32 ¤ Chez la femme .............................................................................................................................. 32 ¤ Chez la chienne ............................................................................................................................ 32 II.2.3. Facteurs familiaux et héréditaires ...................................................................................... 32 ¤ Chez la femme .............................................................................................................................. 32 ¤ Chez la chienne ............................................................................................................................ 33 II.2.4. Mastopathies à risque......................................................................................................... 33 ¤ Chez la femme .............................................................................................................................. 33 ¤ Chez la chienne ............................................................................................................................ 34 II.2.5. Facteurs hormonaux .......................................................................................................... 34 Facteurs endogènes ............................................................................................................................... 34 ¤ Chez la femme .............................................................................................................................. 34 ¤ Chez la chienne ............................................................................................................................. 35 Facteurs exogènes ................................................................................................................................. 36 ¤ Chez la femme .............................................................................................................................. 36 ¤ Chez la chienne ............................................................................................................................. 36 II.2.6. Régime alimentaire............................................................................................................. 37 ¤ Chez la femme .............................................................................................................................. 37 ¤ Chez la chienne ............................................................................................................................ 38 II.2.7. Activité physique (chez la femme) ..................................................................................... 39 II.2.8. Facteurs environmentaux chez la femme .......................................................................... 39 II.2.9. Statut socio-économique (chez la femme) ........................................................................ 40 II.3. RECAPITULATIF DES FACTEURS DE RISQUE CHEZ LA FEMME ET LA CHIENNE ..................................... 40 III. MECANISMES DE L’ONCOGENESE ET DE LA CARCINOGENESE .......................................... 43 IV.1. RAPPELS SUR LE CYCLE CELLULAIRE ET SA REGULATION .............................................................. 43 IV.1.1. Les différentes phases du cycle ........................................................................................ 43 IV.1.2. Biologie moléculaire du cycle ........................................................................................... 44 IV.1.3. Mécanismes de contrôle .................................................................................................. 46 IV.2. MODELES GENERAUX DE LA CARCINOGENESE .............................................................................. 47 IV.2.1. Les modèles du mécanisme de carcinogenèse ................................................................ 47 IV.2.2. Groupes fonctionnels de gènes dont les mutations contribuent à la carcinogenèse ....... 47 IV.3. MECANISMES DE LA CARCINOGENESE DANS LE CANCER DU SEIN ................................................... 48 IV.3.1. Les altérations génomiques impliquées ........................................................................... 48 Le modèle de carcinogenèse dans le cancer du sein.............................................................................. 48 Les cancers du sein familiaux héréditaires ............................................................................................. 49 Les cancers du sein sporadiques ........................................................................................................... 50 ¤ Les oncogènes ................................................................................................................................ 50 ¤ Les gènes suppresseurs de tumeur ............................................................................................... 51 ¤ Les gènes régulant l’apoptose ........................................................................................................ 51 ¤ Les gènes régulant l’invasion, l’adhésion cellulaire et l’angiogenèse ............................................. 51 IV.3.2. Quel rôle pour les hormones stéroïdiennes ? ................................................................... 52 Rappels .................................................................................................................................................. 52 Dans les cellules normales du sein ........................................................................................................ 52 Rôle des œstrogènes dans les mécanismes de carcinogenèse ............................................................. 53 Rôle de la progestérone dans la carcinogenèse .................................................................................... 54 Rôle des autres hormones stéroïdiennes ............................................................................................... 54 IV.3.3 Hyperinsulinémie, Insulin-like Growth Factor et métabolisme glucidique ......................... 54 IV.4. MECANISMES DE LA CARCINOGENESE DANS LES CANCERS MAMMAIRES DE LA CHIENNE .................. 55 IV.4.1. Les altérations génomiques .............................................................................................. 55 Le modèle de carcinogenèse dans le cancer mammaire de la chienne .................................................. 55 Les gènes impliqués ............................................................................................................................... 55 ¤ Les oncogènes ............................................................................................................................... 55 ¤ Les gènes suppresseurs de tumeur .............................................................................................. 56 -2- ¤ Les gènes régulant l’invasion, l’adhésion cellulaire ........................................................................ 56 IV.4.2. Rôle des hormones .......................................................................................................... 56 Rappels .................................................................................................................................................. 56 Rôle des œstrogènes dans la carcinogenèse chez la chienne .............................................................. 56 Rôle de la progestérone dans la carcinogenèse chez la chienne .......................................................... 57 Rôle de l’hormone de croissance (GH) produite localement dans la carcinogenèse mammaire chez la chienne ................................................................................................................................................... 57 Rôle de la prolactine (PRL) dans la carcinogenèse chez la chienne ...................................................... 57 IV.5. COMPARAISON CANCER DU SEIN ET CANCERS MAMMAIRES DE LA CHIENNE .................................... 58 IV. HISTOPATHOLOGIE ET BIOLOGIE CELLULAIRE DES CELLULES CANCEREUSES ............ 59 IV.1. HISTOLOGIE DES CANCERS PRIMAIRES MAMMAIRES ...................................................................... 59 IV.1.1. Chez la femme ................................................................................................................. 59 IV.1.1.1. Généralités et classification ..................................................................................................... 59 IV.1.1.2. Terminologie des différents types histologiques et fréquence................................................... 59 ¤ Les carcinomes ............................................................................................................................ 59 ¤ Les sarcomes ................................................................................................................................ 61 ¤ Autre .............................................................................................................................................. 61 IV.1.2. Chez la chienne ................................................................................................................ 63 IV.1.2.1. Généralités et classification ..................................................................................................... 63 IV.1.2.2. Terminologie et définition des différents types histologiques ................................................... 63 ¤ Les carcinomes ............................................................................................................................. 63 ¤ Les sarcomes ................................................................................................................................ 64 ¤ Le carcinosarcome ....................................................................................................................... 64 VI.1.3. Comparaison entre le cancer du sein et le cancer mammaire de la chienne .................. 64 IV.2. CRITERES CYTOLOGIQUES .......................................................................................................... 65 IV.2.1. Chez la femme ................................................................................................................. 65 IV.2.2. Chez la chienne ................................................................................................................ 65 IV.2.3. Comparaison .................................................................................................................... 65 IV.3. BIOLOGIE CELLULAIRE ................................................................................................................ 65 IV.3.1. Récepteurs hormonaux et des facteurs de croissance .................................................... 65 VI.3.1.1. Chez la femme ......................................................................................................................... 65 IV.3.1.2. Chez la chienne ....................................................................................................................... 66 ¤ ER et PR ........................................................................................................................................ 66 ¤ EGF-R ............................................................................................................................................ 67 VI.3.1.3. Comparaison entre la femme et la chienne .............................................................................. 67 IV.3.2. Modifications chromosomiques ........................................................................................ 68 IV.3.2.1. Chez la femme ......................................................................................................................... 68 IV.3.2.2. Chez la chienne : ...................................................................................................................... 68 IV.3.2.3. Comparaison ente le cancer du sein et le cancer mammaire de la chienne ............................ 68 IV.3.3. Aspects immunologiques ................................................................................................. 69 IV.3.3.1. Chez la femme ......................................................................................................................... 69 ¤ Antigènes tumoraux associés au cancer du sein ...................................................................... 69 ¤ Réponse immunitaire ................................................................................................................... 69 IV.3.3.2. Chez la chienne ........................................................................................................................ 70 ¤ Profil antigénique tumoral ........................................................................................................... 70 ¤ Réponse immunitaire ................................................................................................................... 70 IV.3.3.3. Comparaison entre la chienne et la femme .............................................................................. 71 V. CLINIQUE ET DIANOSTIC : ............................................................................................................ 73 V.1. CHEZ LA FEMME .......................................................................................................................... 73 V.1.1. Commémoratifs et anamnèse ........................................................................................... 73 V.1.2. Motifs de consultation ........................................................................................................ 73 V.1.3. Signes cliniques ................................................................................................................ 73 V.1.4. Examens d’orientation ....................................................................................................... 74 V.1.4.1. Ponction à l’aiguille fine ............................................................................................................ 74 V.1.4.2. Mammographie ......................................................................................................................... 74 V.1.4.3. « Diagnostic triple » .................................................................................................................. 75 -3- V.1.4.4. Echographie .............................................................................................................................. 75 V.1.4.5. Scanner ..................................................................................................................................... 75 V.1.4.6. Imagerie par résonance magnétique ........................................................................................ 75 V.1.4.7. Scintimammographie ................................................................................................................ 75 V.1.5. Diagnostic .......................................................................................................................... 76 V.2. CHEZ LA CHIENNE ........................................................................................................................ 76 V.2.1. Commémoratifs et anamnèse ........................................................................................... 76 V.2.2. Motifs de consultation ........................................................................................................ 76 V.2.3. Signes cliniques ................................................................................................................ 76 V.2.4. Diagnostic .......................................................................................................................... 77 V.3. COMPARAISON DES DEMARCHES DIAGNOSTIQUES ENTRE LA CHIENNE ET LA FEMME ........................ 77 VI. FACTEURS DE PRONOSTIC ........................................................................................................ 79 VI.1. CLASSIFICATIONS ANATOMOCLINIQUES ......................................................................................... 79 VI.1.1. Chez la femme ................................................................................................................. 79 VI.1.1.1. Classification TNM-UICC ......................................................................................................... 79 ¤ Taille de la tumeur et nœuds lymphatiques .................................................................................... 79 ¤ Recherche des métastases à distance............................................................................................ 79 ¤ Pronostic lors de stade IV : métastases à distance ........................................................................ 80 VI.1.1.2. Classification PEV .................................................................................................................... 80 VI.1.2. Chez la chienne ................................................................................................................ 80 ¤ Tumeur primaire et nœuds lymphatiques ....................................................................................... 80 ¤ Métastases à distance .................................................................................................................... 82 VI.2. CLASSIFICATIONS HISTOPATHOLOGIQUES .................................................................................... 82 VI.2.1. Chez la femme ................................................................................................................. 82 VI.2.1.1. Histopathologie de la tumeur primaire ..................................................................................... 82 ¤ Type histologique ........................................................................................................................... 82 ¤ Taille lors de carcinomes invasifs ................................................................................................... 83 ¤ Grade histopronostique ou de Scarff, Bloom et Richardson ........................................................... 83 ¤ Infiltration lymphatique et des capillaires sanguins ......................................................................... 83 ¤ Angiogenèse tumorale .................................................................................................................... 83 VI.2.1.2. Classification anatomopathologique des nœuds lymphatiques (pN dans la classification TNM) ................................................................................................................................................................ 83 VI.2.2. Chez la chienne ................................................................................................................ 85 VI .2.2.1. Histopathologie de la tumeur primaire .................................................................................... 85 ¤ Type histologique ........................................................................................................................... 85 ¤ Grade histopronostique de Scarff, Bloom et Richardson ................................................................ 85 ¤ Infiltration des vaisseaux lymphatiques et/ou des capillaires sanguins .......................................... 86 ¤ Angiogenèse ................................................................................................................................... 86 ¤ Degré de différentiation nucléaire ................................................................................................... 86 ¤ Infiltration lymphoïde péritumorale .................................................................................................. 86 ¤ Nombre de nucléoles moyen : ......................................................................................................... 86 VI.2.2.2. Histopathologie des nœuds lymphatiques ............................................................................... 86 VI.3. STATUT EN RECEPTEURS HORMONAUX ........................................................................................ 87 VI.3.1. Chez la femme ................................................................................................................. 87 VI.3.2. Chez la chienne ................................................................................................................ 87 VI.4. MARQUEURS DE LA VITESSE DE PROLIFERATION CELLULAIRE COMME FACTEURS PRONOSTIQUES .... 88 VI.4.1. Chez la femme ................................................................................................................. 88 VI.4.1.1. Index mitotique ......................................................................................................................... 88 VI.4.1.2. Ki-67 et PCNA........................................................................................................................... 88 VI.4.1.3. Taux de cellules en phase-S et ploïdie .................................................................................... 88 VI.4.1.4. Facteurs de croissance, oncogènes et gènes suppresseurs de tumeur .................................. 89 VI.4.2. Chez la chienne ................................................................................................................ 89 VI.4.2.1. Index mitotique ......................................................................................................................... 89 VI.4.2.2. Ki-67 ........................................................................................................................................ 89 VI .4.2.3. Taux de cellules en phase S et diploïdie :................................................................................ 89 VI.4.2.4. Surexpression de p53 .............................................................................................................. 90 -4- VI.5. MARQUEURS DU POUVOIR INVASIF ET VALEUR PRONOSTIQUE ...................................................... 90 VI.5.1. Chez la femme ................................................................................................................. 90 VI.5.2. Chez la chienne ................................................................................................................ 90 VI.6. CONCLUSION ET COMPARAISON CANCER DU SEIN ET CARCINOME MAMMAIRE DE LA CHIENNE ........... 90 VII. TRAITEMENT ................................................................................................................................ 93 VI.1. CHEZ LA FEMME ......................................................................................................................... 93 VI.1.1. Traitement locorégional .................................................................................................... 93 VI.1.1.1. La chirurgie .............................................................................................................................. 93 VI.1.1.2. La radiothérapie ....................................................................................................................... 94 VI.1.2. Les traitements adjuvants systémiques ........................................................................... 94 V.1.2.1. La chimiothérapie ...................................................................................................................... 94 VI.1.2.2. L’hormonothérapie ................................................................................................................... 95 ¤ Suppression de l’activité ovarienne chez la femme non ménopausée .................................... 96 ¤ Les anti-oestrogènes ................................................................................................................... 96 ¤ Les inhibiteurs de l’aromatase .................................................................................................... 96 VI.1.2.3. Conclusion sur le traitement adjuvant ...................................................................................... 97 VI.1.3. Cas particulier du cancer du sein métastatique ............................................................... 97 VI.1.4. Les modificateurs de la réponse biologique...................................................................... 98 ¤ Inhibiteurs de la transduction du signal de prolifération .......................................................... 98 ¤ Les cytokines (interférons et interleukines)................................................................................ 98 ¤ Les antiangiogéniques ................................................................................................................. 99 VII.2. CHEZ LA CHIENNE ...................................................................................................................... 99 VII.2.1. Le traitement chirurgical .................................................................................................. 99 VI.1.2. La chimiothérapie ........................................................................................................... 102 VI.2.3. La radiothérapie ............................................................................................................. 103 VI.2.4. L’hormonothérapie adjuvante ......................................................................................... 103 ¤ La castration chirurgicale ...........................................................................................................103 ¤ Les antioestrogènes ....................................................................................................................104 ¤ La castration chimique ...............................................................................................................104 VI.1.5. Immunothérapie ............................................................................................................. 105 VI.1.6. Conclusion ...................................................................................................................... 106 VI.3. COMPARAISON DES DEMARCHES THERAPEUTIQUES ENTRE LA CHIENNE ET LA FEMME ................... 107 VIII. LE CARCINOME MAMMAIRE DE LA CHIENNE : UN MODELE DE TUMEUR SPONTANEE POUR LE CARCINOME DU SEIN ? .................................................................................................. 109 VIII.1. INTERETS D’UN MODELE DE TUMEUR SPONTANEE ..................................................................... 109 VIII.2. RECAPITULATIF DES POINTS DE COMPARAISON ........................................................................ 109 VIII.3. LE CARCINOME MAMMAIRE DE LA CHIENNE EST-IL UN MODELE DE TUMEUR SPONTANEE POUR LE CANCER DU SEIN ?............................................................................................................................. 113 CONCLUSION .................................................................................................................................... 115 BIBLIOGRAPHIE ................................................................................................................................ 117 ANNEXES ........................................................................................................................................... 125 -5- -6- GLOSSAIRE Cadhérine : molécule glycoprotéique transmembranaire contribuent à l’adhérence intercellulaire. Carcinogène, synonyme cancérigène/cancérogène : se dit de tout ce qui peut provoquer le développement d’un cancer. Carcinogenèse : production de cancer. Carcinome : tumeur épithéliale maligne, synonyme ancien épithélioma. EGF (Epidermal Growth Factor) : facteur de croissance épidermique. ER : abréviation pour désigner les récepteurs aux œstrogènes. ERα est distribué aux ovaires, aux oviductes, à l’utérus, aux glandes mammaires, à l’hypophyse, au cortex, à l’os, aux vaisseaux sanguins, aux muscles squelettiques et à la moelle osseuse. ERβ est distribué aux ovaires, à l’hypothalamus, au cortex, au poumon. FSH (Follicle Stimulating Hormone) : hormone gonadotrope sécrétée par l’hypophyse antérieure, qui active la maturation des follicules ovariens. GF (Growth Factors) : abréviation désignant les facteurs de croissance. Substances polypeptidiques, ne dépendant pas directement de l’hormone de croissance, qui se fixent sur des récepteurs membranaires et stimulent alors la prolifération cellulaire. GF-R : abréviation désignant les récepteurs membranaires aux facteurs de croissance. GH (Growth Hormone) : hormone de croissance ou hormone somatotrope. Hormone protéique sécrétée par l’hypophyse antérieure, qui simule la croissance et règle l’équilibre nutritionnel. IGF (Insulin-like Growth Factor) : facteur de croissance analogue à l’insuline, synonyme NSILA. Polypeptides plasmatiques associés aux somatomédines, ayant une activité de type insulinique. Il en existe deux variétés : les IGF I et les IGF II. LH (Luteinizing Hormone) : hormone lutéinisante sécrétée par l’hypophyse antérieure. Elle provoque l’ovulation, la transformation en corps jaune du follicule ovarien mûr, et commande la sécrétion de progestérone en synergie avec la prolactine. Oncogène : gène intervenant dans le contrôle de la prolifération cellulaire et capable de provoquer un processus de cancérisation. PR : abréviation désignant les récepteurs à la progestérone. PR-A pour ceux de type A, PR-B pour ceux de type B. -7- LISTE DES FIGURES Figure 1 : Schéma des stades de développement mammaire chez le fœtus. p12 Figure 2 : Conformation extérieure des mamelles sur une chienne allaitante. p12 Figure 3 : Conformation extérieure du sein : vue latérale. p14 Figure 4 : Schéma du drainage lymphatique des mamelles de la chienne pour une chaîne latérale. p15 Figure 5 : Schéma topographique des vaisseaux lymphatiques d’une chaine mammaire chez le chien. p16 Figure 6 : Conformation extérieure d’un lobule et de ses alvéoles. p18 Figure 7 : Schéma structurel d’une alvéole. p19 Figure 8 : Conformation intérieure d’une mamelle de chienne. p19 Figure 9 : Schéma de la structure interne d’un sein : coupe sagittale. p19 Figure 10 : Evolution des concentrations plasmatiques des principales hormones intervenant dans le cycle menstruel de la femme. p21 Figure 11 : Courbes représentant l’évolution temporelle des concentrations plasmatiques des principales hormones entrant dans le cycle œstral de la chienne. p24 Figure 12 : Hormones impliquées dans la croissance de la glande mammaire et dans l’initiation de la sécrétion lactée, chez le rat hypophysectomisé, ovariectomisé et adrénalectomisé. p25 Figure 13 : Taux annuels d’incidence et de mortalité des principaux cancers en 2002, pour 100 000 individus d’un sexe donné dans le monde. p27 Figure 14 : Taux annuels d’incidence et de mortalité des principaux cancers en 2002, pour 100 000 individus d’un sexe donné en France. p29 Figure 15 : Evolution des taux annuels de mortalité pour les principales localisations de cancer chez la femme, en France, de 1950 à 2000. p30 Figure 16 : Schéma basique du cycle cellulaire avec ses différentes phases. p43 Figure 17 : Molécules de base entrant dans le cycle cellulaire pour chaque étape. p45 Figure 18 : Exemples de séquences moléculaires pouvant conduire d’une altération de l’ADN à l’apoptose. p46 Figure 19 : Grading de Scarff, Bloom et Richardson. S’applique aux carcinomes infiltrants à l’exclusion de formes particulières. p85 Figure 20 : Propositions d’exérèse chirurgicale lors mastectomie régionale, en fonction de la localisation de la tumeur, chez la chienne. -8- p101 LISTE DES TABLEAUX Tableau 1 : Taux plasmatiques des principales hormones libérées au cours du cycle œstral chez la chienne, et leur évolution pour chaque phase du cycle. p24 Tableau 2 : Taux d’incidence et de mortalité du cancer du sein pour 100 000 femmes en 2002 pour différents pays ou régions (standardisés par rapport à l’âge). p28 Tableau 3 : Facteurs de risque pour les cancers du sein chez la femme et mammaires chez le chienne. p41 Tableau 4 : Maladies rares dues à des mutations géniques et dont le tableau clinique inclut des cancers du sein héréditaires. p50 Tableau 5 : Altération somatiques les mieux décrites à ce jour dans le cancer du sein. p52 Tableau 6 : Classification histologique des cancers du sein selon l’OMS 2002-2003. p60 Tableau 7 : Classification histologique des cancers mammaires de la chienne selon l’OMS. p62 Tableau 8 : Répartition des cancers mammaires de la chienne en fonction du type histologique d’après 3 études de laboratoires d’histopathologie vétérinaire. p62 Tableau 9 : Profil en récepteurs hormonaux des carcinomes mammaires de la chienne dans trois études différentes. p66 Tableau 10 : Classification TNM dans le cancer du sein. p78 Tableau 11 : Stades TNM et taux de survie 5 ans après le diagnostic suivant le stade, dans une étude portant sur 50 383 patientes. p78 Tableau 12 : Classification anatomo-clinique TNM pour les tumeurs mammaires des animaux domestiques, selon l’OMS en 1980. p81 Tableau 13 : Stades TNM pour les tumeurs mammaires des animaux domestiques, selon l’OMS en 1980. p81 Tableau 14 : Histopathologie des nœuds lymphatiques dans la classification anatomo-pathologique TNM dans le cancer du sein. p84 Tableau 15 : Stades TNM modifiés (anatomopathologie des nœuds lymphatiques) pour les tumeurs mammaires des animaux domestiques, selon l’OMS en 1980. p86 Tableau 16 : Facteurs pronostiques dans le cancer du sein et le cancer mammaire de la chienne. p92 Tableau 17 : Principaux antimitotiques actifs dans le cancer du sein en monothérapie. p95 Tableau 18 : Démarche thérapeutique dans le cancer mammaire de la chienne après confirmation histologique. p106 -9- Tableau 19 : Tableau récapitulatif des différences et des points communs entre le cancer mammaire de la chienne et le cancer du sein. p110 - 10 - INTRODUCTION Les cancers mammaires sont les cancers les plus fréquents chez la chienne comme chez la femme. Compte tenu de l’augmentation de la médicalisation des chiennes, du développement de la cancérologie en médecine vétérinaire et des tendances anthropomorphiques des propriétaires d’animaux domestiques, une compréhension des différences entre les cancers mammaires de la chienne et de la femme est indispensable. Par ailleurs, la cancérologie étant plus développée en médecine humaine, des thérapies appliquées chez la femme pourraient servir à la médecine vétérinaire, et leur étude mérite un intérêt. Enfin, la proposition du carcinome mammaire de la chienne comme modèle pour le cancer du sein a plusieurs fois été avancée et controversée. Les découvertes récentes en matière de cancer mammaire chez la femme et chez la chienne permettent de reposer la question de l’intérêt du carcinome mammaire de la chienne comme modèle pour le cancer du sein. L’objet de l’étude est d’aborder les trois points précédents. Les thèmes abordés seront l’anatomie-physiologie, l’épidémiologie, les mécanismes de carcinogenèse, l’histologie et la biologie cellulaire, la clinique et le diagnostic, les facteurs pronostiques et le traitement. Dans chacune de ces parties, les données concernant la femme et la chienne sont abordées de manières successives, et comparées. Remarque : compte tenu de l’étendue de la littérature scientifique existant pour le cancer du sein, seules les données générales concernant ce cancer seront rapportées. - 11 - Epithélium Bourgeon primaire Ebauche de la fovea Son assise basale b a Derme c Fovea mammaire Ebauche de la papille Bourgeons secondaires Ebauche d’une glande mammaire d e Figure 1 : Schéma des stades de développement mammaire chez le fœtus. a, b et c : stades d’ébauche du bourgeon primaire d : bourgeonnement secondaire et creusement de la fovea e : ébauche mammaire à la mise bas D’après Barone : Mamelles. Dans : Anatomie comparée des mammifères domestiques. Tome 3. Lyon : Vigot, 1978, 448-501. Corps des mamelles Papilles mammaires Sillons transverses Figure 2 : Conformation extérieure des mamelles sur une chienne allaitante. D’après Barone : Mamelles. Dans : Anatomie comparée des mammifères domestiques. Tome 3. Lyon : Vigot, 1978, 448-501. - 12 - I. RAPPELS D’ANATOMIE ET DE PHYSIOLOGIE: Les mamelles sont des glandes sudoripares cutanées très modifiées et spécialisées dans la synthèse et la sécrétion du lait, retrouvées chez l’ensemble des mammifères. I.1. Développement mammaire fœtal (3, 6) (figure 1): Les ébauches mammaires apparaissent précocement au cours de la période embryonnaire, sous la forme de deux épaississements de cellules ectodermiques : les lignes ou crêtes mammaires, qui s’étendent de la région axillaire à la région inguinale. Sur celles-ci se différencient des bourgeons primaires (huit paires en moyenne) : nodules résultant d’une multiplication plus active de cellules de l’ectoderme. Certains bourgeons primaires, et les crêtes qui persistent entre les bourgeons, régressent. Chez la femme, une paire pectorale de bourgeons subsiste ; chez la chienne deux paires thoraciques, deux paires abdominales, et une paire inguinale subsistent. Les bourgeons primaires s’invaginent dans le mésoderme. Puis des bourgeons secondaires épithéliaux pleins poussent à leur périphérie et en profondeur. Ils donnent les ébauches des conduits et des futures alvéoles de la glande mammaire. Ces ébauches commencent à se creuser dès la période fœtale. On compte une vingtaine de bourgeons secondaires chez la femme par mamelle, une dizaine chez la chienne. Le bourgeon primaire régresse en une petite dépression circulaire : la fovea mammaire, sur laquelle aboutissent les conduits issus des bourgeons secondaires. Une petite masse de mésoblaste soulève la fovea et constitue l’ébauche de la papille mammaire (mamelon ou tétine). I.2. Anatomie de la glande mammaire: I.2.1. Nombre et topographie (3): Les mamelles se développent par paires. La femme compte une paire de mamelles pectorales qui s’étendent du niveau de la deuxième côte à la sixième. Elles portent un prolongement (processus axillaris) qui s’étend jusqu’au bord de la fosse axillaire. La chienne compte en général deux paires de mamelles thoraciques, deux paires abdominales et une paire inguinale. Dans le sens antéro-postérieur, elles se nomment : mamelles thoraciques antérieures droite et gauche, mamelles thoraciques postérieures droite et gauche, mamelles abdominales antérieures droites et gauches, mamelles abdominales postérieures droite et gauche, mamelles inguinales droite et gauche. I.2.2. Conformation (3, 6): Chez la femme, les deux mamelles sont isolées. Chacune forme une masse arrondie, hémisphérique. Le corps de la mamelle est composé de la peau, des enveloppes conjonctives de soutien, du stroma et du parenchyme glandulaire. Sa partie la plus saillante porte la papille, sur laquelle s’ouvrent par des ostiums papillaires, les conduits qui drainent le lait (figure 3). - 13 - Chez la chienne, le corps de la mamelle est aplati latéro-latéralement. Les mamelles sont peu saillantes en dehors des périodes de sécrétions. Les mamelles droites et gauches s’adossent sur le plan médian. Leur limite est marquée par un sillon intermammaire plus ou moins profond (figure 2). Un septum conjonctivo-élastique sépare le côté droit du côté gauche. Les mamelles d’un même côté sont moins nettement isolables, mais sont indépendantes structurellement et fonctionnellement. Corps hémisphérique Mamelon Aréole mammaire Pli sous-mammaire Figure 3 : Conformation extérieure du sein : vue latérale. Schéma d’après VIGUE-MARTIN : Appareil reproducteur. Dans : Atlas d’Anatomie Humaine. France : DésIris, 2004, p122. I.2.3. Vascularisation sanguine : Chez la femme (4), la vascularisation est assurée par trois réseaux. Le réseau sous-dermique, issu des artères axillaire et sous-clavière, irrigue la peau et s’anastomose au réseau préglandulaire. Le réseau préglandulaire, issu de l’artère thoracique latérale principalement et d’une branche de l’artère thoracique interne, irrigue la majorité de la glande. Enfin, le réseau rétroglandulaire, issu des artères cutanées perforantes du 3e au 6e espace intercostal, joue un rôle négligeable. Le retour veineux se fait vers les veines thoraciques interne et externe. Chez la chienne (3), une double arcade artérielle longitudinale assure la vascularisation. L’arcade profonde est issue de l’artère thoracique interne, de l’artère épigastrique crâniale et de l’artère épigastrique caudale. L’arcade superficielle est constituée par l’artère thoracique latérale crânialement et par l’artère épigastrique caudale superficielle caudalement. Les vaisseaux sont abondamment ramifiés et anastomosés entre eux entre les mamelles d’un même côté, mais fort peu d’un côté à l’autre. Leurs rameaux plongent et se subdivisent avec les septums de la glande (voir structure et histologie ci-dessous). Le réseau veineux est parallèle au réseau artériel. Mais les vaisseaux sont plus volumineux et plus anastomosés. Le sang est collecté crânialement par les veines thoraciques et caudalement par les veines épigastriques caudales. - 14 - I.2.4. Voies lymphatiques : ¤ Chez la femme (4): Les lymphatiques cutanés drainent la peau et la graisse sous-cutanée. Ils forment un réseau dense autour du mamelon et de l’aréole. Les vaisseaux des 2 mamelles communiquent sur la ligne médiane. Parfois les troncs lymphatiques se croisent : une mamelle est drainée par le creux axillaire controlatéral. La voie de drainage principale est dirigée vers le creux axillaire. Trois voies sont secondaires : sus-claviculaire, thoracique interne (vers les nœuds lymphatiques parasternaux) et controlatérale. La glande elle-même est drainée selon trois voies. La voie principale est le plexus sous-aréolaire, d’où partent deux troncs volumineux lymphatiques en direction du creux axillaire. Les voies transpectorale (collecteurs émergeant à la base de la glande et traversant les muscles pectoraux) et rétropectorale (collecteurs contournant le bord inférieur du muscle grand pectoral) sont drainées vers les noeuds lymphatiques sous-claviculaires. Les nœuds lymphatiques axillaires forment cinq groupes principaux (mammaire externe, sousscapulaire, central, axillaire satellite et sous-claviculaire). On compte 10 à 35 nœuds lymphatiques dans le creux axillaire, leur nombre pour chaque groupe est variable. ¤ Chez la chienne : Pour une chaîne mammaire, la lymphe des mamelles thoraciques est drainée par le nœud lymphatique axillaire et/ou axillaire accessoire (93%) et le nœud lymphatique sternal crânial (7%) ipsilatéraux. La mamelle inguinale et la deuxième mamelle abdominale sont drainées par les noeuds lymphatique inguinaux superficiels ipsi-latéraux. La première paire abdominale est drainée par les deux ordres de nœuds lymphatiques (figure 4) (55). Il n’existe aucune liaison entre les chaînes droite et gauche. Pour un côté, le nœud lymphatique axillaire est habituellement unique, parfois deux peuvent exister. Le nombre de nœuds lymphatiques inguinaux varie de 1 à 3 (77). NLA + NLS T1 35% T2 5% Figure 4: Schéma du drainage lymphatique des mamelles de la chienne pour une chaîne latérale. Selon des schémas de Magnol d’après Ruberte (55). e Légende : T1 : 1 mamelle thoracique, T2 : e e 2 mamelle thoracique, A1 : 1 mamelle abdominale, A2 : 2e mamelle abdominale, I : mamelle inguinale, NLI : nœuds lymphatiques inguinaux superficiels, NLA+NLS : nœud lymphatique axillaire (ou axillaire accessoire) + nœud lymphatique sternal crânial. Les flèches indiquent le sens de drainage, et les pourcentages la part de drainage des différentes voies pour A1. 15% A1 12% A2 33% I NLI - 15 - Nœud lymphatique axillaire T1 T2 A1 A2 I Nœud lymphatique inguinal superficiel Figure 5 : Schéma topographique des vaisseaux lymphatiques d’une chaîne mammaire chez le chien. T1: première paire de mamelles thoraciques, T2 : deuxième paire thoracique, A1 : première paire abdominale, A2 : deuxième paire abdominale, I : paire inguinale. D’après Sautet et al: Lymphatic System of the Mammary Glands in the Dog: An Approach to the Surgical Treatment of Malignant Mammary Tumors. Canine Practice, 1992, 17, 30-33. Le schéma de drainage ci-dessus (figure 5) est celui enseigné et sur lequel se basent les techniques opératoires d’exérèse. Toutefois, on admet aujourd’hui la présence de connections lymphatiques directes et importantes entre les deux dernières mamelles, et en moins grand nombre entre les deux premières mamelles, depuis un article de Verstegen et Onclin (119). Enfin, une étude de la topographie des voies lymphatiques de Sautet et al (98) a montré chez une chienne le drainage de la deuxième mamelle thoracique (T2) par le nœud lymphatique inguinal, et chez une autre chienne le drainage de la deuxième mamelle abdominale (A2) par le noeud lymphatique axillaire. L’étude a compris 141 chiens pour lesquels un millilitre d’encre noire d’Inde a été injecté autour de la papille mammaire pour une mamelle donnée. Après euthanasie, la chaîne mammaire de chaque chien a été disséquée et les traces d’encre ont été recherchées. Au départ 11 et 12 chiennes ont été injectées respectivement en T2 et A2. Les connections entre T2, A1 et A2 se font parfois sous forme de plexus. Les auteurs ont émis l’hypothèse de l’existence d’une circulation à double sens entre ces mamelles pour expliquer les deux cas particuliers évoqués ci-dessus. Le nombre de cas décrits ici est insuffisant pour conclure. Mais si ce type de drainage était confirmé, l’approche chirurgicale chez certaines chiennes de grandes tailles traitées par exérèse d’une demi-chaîne mammaire serait peut-être modifiée. - 16 - I.2.5. Innervation : Chez la femme (4), elle est issue des rameaux cutanés antérieurs du deuxième au cinquième nerf intercostal, et des rameaux cutanés latéraux des quatrième et cinquième nerfs intercostaux. Un groupe de nerfs plus accessoire provient du plexus cervical superficiel. Chez la chienne (3), elle est issue des rameaux cutanés latéraux et médiaux des nerfs intercostaux, des rameaux superficiels des trois premiers nerfs lombaires, et du rameau mammaire du nerf génito-fémoral. I.3. Structure et histologie de la glande mammaire (4, 6): La structure interne de la mamelle chez la chienne et celle chez la femme sont présentées dans les figures 8 et 9. I.3.1. La peau : Elle est fine, souple, adhérente à l’enveloppe fibro-élastique, riche en glandes sudoripares et sébacées plus développées à la base de la papille. Glabre chez la femme, elle est velue chez la chienne : poils fins et très courts. La papille, elle-même a une peau mince et très adhérente. Chez la femme, la papille est entourée de l’aréole, zone pigmentée dépourvue de poils possédant des glandes aréolaires sébacées. (Le sébum de ces glandes protègerait le mamelon et l’aréole des gerçures lors de l’allaitement). I.3.2. L’appareil de suspension : De chaque côté, il forme un sac qui enveloppe les glandes mammaires. Il est formé d’un tissu conjonctivo-élastique en continu par sa face externe avec le derme de la peau, par sa face interne avec la charpente conjonctive qui soutient le parenchyme mammaire. I.3.3. La charpente conjonctive : Riche en fibres de collagène et élastiques, elle forme des septums qui divisent le parenchyme en lobes et lobules, et se raccroche au conjonctif intralobulaire. Ce tissu conjonctif de soutien est pauci cellulaire, assez dense en collagène et riche en lobules d’adipocytes (5). Le tissu conjontivo- glandulaire est séparé de la paroi du tronc par un tissu graisseux. - 17 - I.3.4. Le parenchyme mammaire : Lobule et alvéoles : Le lobule est formé d’alvéoles disposées en grappe au sein d’un stroma (figure 6). Chaque alvéole glandulaire est une unité fonctionnelle qui a la forme d’un tube irrégulièrement dilaté. Elle est délimitée par un épithélium simple cubique qui repose sur une mince membrane basale. Entre la couche épithéliale et la membrane basale se trouve une couche discontinue de cellules myo-épithéliales, qui par contraction concourent à l’éjection du lait lors de la lactation (figure 7). Les cellules constituant l’épithélium alvéolaire, appelées lactocytes varient suivant l’état fonctionnel. Au repos, elles sont basses, cuboïdes, avec un noyau central ovalaire et un cytoplasme peu abondant homogène en microscopie optique. En phase de sécrétion, elles sont hautes avec un cytoplasme abondant. Le conjonctif intralobulaire est plus lâche que celui interlobulaire, il est sensible aux influences hormonales (5). Voies d’excrétion du lait : Chaque alvéole se poursuit par un conduit alvéolaire court, dont l’épithélium est identique à celui de l’alvéole. Le conduit alvéolaire est prolongé par un conduit intralobulaire dont l’épithélium est simple, cubique, bas et dépourvu d’activité sécrétoire. Les conduits intralobulaires se rejoignent et forment les conduits interlobulaires qui drainent les différents lobules d’un même lobe. Leur épithélium est stratifié avec deux couches de cellules cubiques. Ils sont entourés de quelques fibres musculaires lisses longitudinales. A la sortie de chaque lobe, ils se rejoignent en un conduit lactifère à l’épithélium cubique bistratifié, entouré de fibres musculaires lisses abondantes et doublé d’une gaine conjonctivo-élastique. A la base de la papille, ils présentent une dilatation : le sinus lactifère, bordé d’un épithélium bistratifié mais aux cellules de la couche superficielle progressivement cylindriques. Les conduits terminaux logés dans la papille de la mamelle prolongent les sinus lactifères. Ce sont les conduits papillaires à l’épithélium stratifié et pavimenteux. Ils s’ouvrent au sommet de la papille par les ostiums papillaires. Remarque : en anatomie humaine une autre terminologie est utilisée pour désigner les canaux : canalicule = conduit alvéolaire, canal terminal = conduit intralobulaire, galactophores soussegmentaire et segmentaire = conduits interlobulaire et lactifère (5). Alvéole glandulaire Conduit alvéolaire Conduit intralobulaire Figure 6 : Conformation extérieure d’un lobule et de ses alvéoles. D’après Barone : Mamelles. Dans : Anatomie comparée des mammifères domestiques. Tome 3. Lyon : Vigot, 1978, 448-501. - 18 - Membrane basale Lumière Cellules myo-épithéliales Epithélium glandulaire simple Tissu conjonctif intralobulaire Conduit alvéolaire Figure 7 : Schéma structurel d’une alvéole. D’après Bissaillon A : Anatomie des glandes mammaires. Le Médecin Vétérinaire du Québec, 2002, 32 (2), 46-51. Peau Conduit lactifère Parenchyme glandulaire Sinus lactifère : - partie glandulaire - partie papillaire Conduits papillaires Ostiums papillaires Figure 8 : Conformation intérieure d’une mamelle de chienne. D’après Barone : Mamelles. Dans : Anatomie comparée des mammifères domestiques. Tome 3. Lyon : Vigot, 1978, 448-501. Fascia profond Tissu adipeux Côte Lobule Muscle pectoral majeur Galactophore Sinus lactifère Muscles intercostaux ConduitAréole Figure 9 : Schéma de la structure interne d’un sein : coupe sagittale. Schéma d’après TOTORA GJ : The Reproductive Systems. In : Principles of Anatomy and Physiology. 10th ed., USA : John Wiley and Sons, 2003, p1040. - 19 - I.4. Physiologie : I.4.1. Fonction ovarienne de la femme : Puberté : La puberté est en moyenne atteinte vers 12-13 ans chez la femme. Phases du cycle menstruel, changements ovariens et hormonaux (115): Le cycle reproductif est décrit en quatre phases, en s’appuyant sur le cycle ovarien et utérin. La durée moyenne d’un cycle est de 28 jours (24-35 jours). Phase menstruelle : Le premier jour des règles constitue le premier jour du cycle. Les règles durent environ 5 jours. Au niveau de l’ovaire, depuis le troisième jour précédent les règles, une vingtaine de follicules secondaires débutent leur développement, parfois répartis sur les deux ovaires. Les écoulements sanguins proviennent de la nécrose de l’endomètre fonctionnel par hypoxie, suite à une vasoconstriction vasculaire stimulée par les prostaglandines, dont la libération a été stimulée par la chute de progestérone (corrélée à la régression fonctionnelle du corps jaune du cycle précédent). Phase préovulatoire : C’est la période séparant la menstruation et l’ovulation, environ du 6e au 13e jour du cycle. Durant la première moitié de cette phase, la FSH stimule la croissance de la vingtaine de follicules secondaires, qui synthétisent et sécrètent des oestrogènes et l’inhibine. Les oestrogènes et l’inhibine diminuent par un rétrocontrôle négatif sur l’axe hypothalamo-hypohysaire la sécrétion de FSH dans la deuxième moitié de la phase. Les follicules les moins développés subissent l’atrésie, le follicule dominant finit sa maturation. Un à deux jours avant l’ovulation, le follicule mature produit de la progestérone en faible quantité (concentration plasmatique < 3 ng/mL). Ovulation : Elle se produit au milieu du cycle, vers le quatorzième jour. Le follicule mature se rompt et libère l’oocyte secondaire bloqué en métaphase II, fécondable 24 heures. Au niveau hormonal, l’ovulation se produit environ 9 heures après le pic de LH. En fin de phase préovulatoire, le taux d’oestrogènes élevé (pic environ à 400 pg/mL en concentration plasmatique) entraîne un rétrocontrôle positif sur l’axe hypothalamo-hypohysaire engendrant un pic de FSH et de LH. Phase post-ovulatoire : Elle dure environ 14 jours et correspond à la phase d’imprégnation progestative du cycle. Sous l’influence de la LH, le follicule ovulé se lutéinise et forme un corps jaune. Ce dernier synthétise et sécrète de la progestérone, mais aussi de l’estradiol, de la relaxine et de l’inhibine. Si l’oocyte n’est pas fécondé, la durée de vie du corps jaune est de deux semaines. La chute de progestérone, d’oestrogènes et d’inhibine stimulent la libération de FSH et LH pour un nouveau cycle, par levée du rétrocontrôle négatif. - 20 - En cas de gestation, le corps jaune persiste plus de deux semaines. Huit jours après la fécondation, l’hormone hCG (human Chorionic Gonadotropin) prend le relais pour maintenir le corps jaune. La figure 10 présente les variations hormonales au cours des différentes phases du cycle menstruel chez la femme. Ménopause : Survenant vers 50 ans, elle correspond à la cessation de l’activité ovarienne. Menstruation Ovulation Figure 10 : Evolution des concentrations plasmatiques des principales hormones intervenant dans le cycle menstruel de la femme. D’après : SPEROOF L, FRITZ MA. In : Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 7th ed., Philadelphia : Lipincott Williams and Wilkins, 2005, p195. - 21 - I.4.2. Fonction ovarienne chez la chienne (26, 114): Puberté et saisonnalité : Le premier cycle ovarien débute avec la fin de la croissance des os longs. Il existe des variations raciales : les petites races sont plus précoces (premier oestrus vers 6-10 mois) que les grandes races (premier oestrus vers 18-24 mois pour les races géantes). Le ou les premiers cycles peuvent être anovulatoires. En moyenne un intervalle de 7 mois sépare chaque cycle oestral, mais il existe des variations entre individus (moyenne de 5 à 11 mois, extrêmes de 3,5 à 13 mois) et entre races (Berger Allemand 4,5 mois en moyenne, Basenji environ 12 mois). Mais pour une chienne donnée, l’intervalle interoestral est constant. Les cycles ovariens persistent toute la vie. Toute l’année, on peut observer des chiennes en oestrus. Toutefois, un plus grand nombre de chiennes entrent en oestrus à la fin de l’hiver et en automne. Cette saisonnalité dépend de facteurs génétiques et environnementaux. Les phases du cycle oestral : Chez la chienne, comme pour d’autres animaux, on s’appuie sur le cycle oestral, c'est-à-dire comportemental de la femelle, pour décrire son activité génitale. Le cycle oestral de la chienne se divise en quatre phases. Proestrus : Cette phase est définie comme une phase d’attraction du mâle mais avec un refus d’accouplement de la chienne. Elle dure en moyenne 9 jours (6 à 11 jours avec des extrêmes de 2 à 25 jours). La chienne présente un œdème de la vulve, des écoulements vulvaires. Oestrus : C’est la période durant laquelle la chienne accepte la saillie. Elle dure 5 à 9 jours (extrêmes de 1 à 20 jours). Metoestrus ou dioestrus : C’est une phase débutant avec la fin de l’acceptation de la saillie et finissant avec la fin de l’activité du corps jaune. Sa durée est de 56-58 jours chez la chienne gestante, 60 à 100 jours chez la chienne non gestante. Anoestrus : Cette phase correspond à une absence de signe clinique relié à l’activité de reproduction. Mais l’activité hormonale continue. Sa durée est environ de 4,5 mois pour un intervalle interoestral de 7 mois. Remarque : Pour une chienne donnée, de 2 à 6 ans, la durée des phases est constante entre les cycles. Changements hormonaux et ovariens dans les différentes phases du cycle oestral : Le tableau 1 à la fin de cette partie récapitule les concentrations moyennes des différentes hormones intervenant dans le cycle oestral chez la chienne. Proestrus : A la fin de l’anoestrus, des pulses de FSH (Follicle Stimulating Hormone) et de LH (Luteinizing Hormone) sont libérés par l’hypophyse antérieure. Ces hormones stimulent le recrutement - 22 - et le développement folliculaire et, la synthèse et la sécrétion des oestrogènes par les cellules de la thèque interne et de la granulosa des follicules ovariens. Les oestrogènes eux-mêmes stimulent la maturation folliculaire en retour. Les taux d’oestrogènes plasmatiques augmentent avec la multiplication des cellules folliculaires. Ils atteignent un pic 24 à 48 heures avant la fin du proestrus, puis leur concentration décroît. Les follicules se lutéinisent avant l’ovulation : la concentration en progestérone commence à augmenter. Oestrus : Un taux de progestérone supérieur à 1 ng/mL est requis. L’association de la chute du taux d’oestrogènes et de l’augmentation du taux de progestérone exerce un rétrocontrôle positif fort sur l’axe hypothalamo-hypohysaire et déclenche un pic de LH qui stimule l’ovulation. L’ovulation est déclenchée 24 à 48 heures après le pic de LH, la concentration plasmatique de progestérone est alors de 4 à 10 ng/mL. Après l’ovulation, le corps jaune se forme. La concentration en progestérone continue d’augmenter progressivement. Le taux de progestérone influence la durée et l’intensité du comportement d’oestrus. La concentration en oestrogènes continue à diminuer, mais reste supérieure à celle de l’anoestrus. Les changements morphologiques sont maintenus. Remarque 1 : la concentration en testostérone augmente en fin de proestrus et atteint un pic de 1 ng/L (concentration observée chez le mâle) concomitant à celui de LH. Son rôle est encore inconnu. Remarque 2 : Particularité de la chienne, l’ovocyte ovulé est bloqué en prophase I de méiose. Il mature en 2 ou 3 jours vers la métaphase II. Metoestrus ou dioestrus : Le taux de progestérone augmente pendant une à trois semaines après la formation du corps jaune, puis forme un plateau pendant une à deux semaines (entre 15 et 90 ng/mL en moyenne). Les taux mesurés chez la chienne gestante sont supérieurs à ceux de la chienne non gestante. Que la chienne soit gestante ou non, le corps jaune reste fonctionnel. C’est la seule source de progestérone chez la chienne. Soixante-trois jours après l’ovulation (62 à 64 jours), la progestérone chute brutalement chez 80% des chiennes gestantes (synthèse et libération de prostaglandines lutéolytiques par l’unité foeto-placentaire suite à la libération de glucocorticoïdes par le fœtus). Celle-ci est plus progressive chez la chienne non gestante (mécanisme de lutéolyse inconnu). Une chienne non gestante reste donc sous imprégnation progestéronique 10 à 30 jours de plus. La concentration en prolactine augmente avec la diminution de la progestérone. Son augmentation est plus nette chez la chienne gestante. Elle est d’origine hypophysaire, utérine ou placentaire (prolactin-like protein chez la chienne gestante). Après la mise bas, elle diminue pendant un à deux jours, puis réaugmente en réponse à la tétée. Anoestrus : Son début est marqué par l’involution utérine. Le taux de progestérone reste inférieur à 0,5 ng/L. Des petits pulses de LH sporadiques sont présents. La concentration en œstrogènes fluctue. Des vagues folliculaires se développent sur de brèves durées sans arriver à maturation. En fin d’anoestrus, la concentration en FSH augmente : recrutement folliculaire pour le cycle suivant. Les évènements qui déclenchent le nouveau cycle restent mal connus. - 23 - La figure 11 représente sous forme de courbes l’évolution des concentrations des principales hormones associées au cycle œstral de la chienne en fonction des différentes phases. Tableau 1 : Taux plasmatiques des principales hormones libérées au cours du cycle œstral chez la chienne et leur évolution pour chaque phase du cycle. Phase du cycle oestral Proestrus (6-11 jours) Oestrus (5-9 jours) Oestrogènes - début : >15 pg/mL et augmentation progressive - 24 à 48 h avant oestrus : 6070 pg/mL puis chute - chute oestrogènes mais > 15 pg/mL - basale : < 0,5 ng/mL Sauf dernières 24-72 heures (augmentation) - début : > 1 ng/mL - ovulation : 4 à 10 ng/mL - augmentation progressive - augmentation pdt 1-3 sem entre 15 et 90 ng/mL - plateau 1-2 sem - 63 jours après ovulation : chute brutale si gestation, sinon progressive Metoestrus (56-100 jours) Anoestrus Progestérone 5 à 15 pg/mL Autres hormones - testostérone : valeur basale 0,3 ng/mL, augmente dans les dernières heures. - début : testostérone 1 ng/mL - relaxine : < 0,25 ng/mL chez non gestante, > 3 ng/mL après 25 jours de gestation - prolactine : augmentation quand chute progestérone < 0,5 ng/mL Figure 11 : Courbes représentant l’évolution temporelle des concentrations plasmatiques des principales hormones entrant dans le cycle œstral de la chienne (d’après Fontbonne A : Le Point Vétérinaire, 31 (209), 27-33). I.4.3. Rappels sur les œstrogènes et la progestérone : Œstrogènes (114): Ce sont des hormones stéroïdes synthétisées par des cellules du follicule ovarien. L’œstrogène majeur est l’œstradiol. Ils agissent sur deux types de récepteurs nucléaires: le récepteur alpha aux œstrogènes (ERα) distribué dans les ovaires, les oviductes, l’utérus, les glandes mammaires, - 24 - l’hypophyse, le cortex, les os, les vaisseaux sanguins, le muscle squelettique, la moelle osseuse, et le récepteur bêta aux œstrogènes (ERβ) distribué aux ovaires, à l’hypothalamus, au cortex et aux poumons. Les deux récepteurs ont la même affinité pour les œstrogènes. Le complexe œstrogène-ER active des transcriptions. Progestérone (66): C’est une hormone stéroïde synthétisée et sécrétée par les cellules lutéinisées. Ses tissus cibles sont l’utérus, les ovaires, le cerveau, les os et les glandes mammaires. Ses effets sont médiés par deux variants de récepteurs nucléaires : récepteur à la progestérone de type A (PR-A de 81 à 94 kDa) et de type B (PR-B de 116 à 120 kDa). Ces deux récepteurs reconnaissent le même épitope de l’hormone. Chez l’Homme, un récepteur de type C est décrit (PR-C de 60 kDa), tronqué mais actif. Le complexe progestérone-PR active des transcriptions. PR-B a un pouvoir activateur plus fort que PR-A. Les œstrogènes augmentent le nombre de PR-A cellulaires, mais ont peu d’effet sur PR-B. I.4.4. Mammogenèse de la naissance à l’âge adulte : Jusqu’à la puberté, la mamelle conserve un aspect comparable à celui qu’elle avait à la naissance. La glande n’est composée que de conduits excréteurs ramifiés courts, et les alvéoles font défaut (3, 25, 111). La prolifération et la différenciation des glandes mammaires sont sous contrôle hormonal. La prolifération des conduits de la glande est sous influence des œstrogènes, de la progestérone, de l’hormone de croissance et des stéroïdes surrénaliens. Le développement des alvéoles à leur extrémité requiert en plus la prolactine (14) (figure 12). CONDUITS ATROPHIES Oestrogènes + GH + + corticoïdes CROISSANCE DES CONDUITS SECRETION LACTEE Oestrogènes + progestérone + prolactine + GH + corticoïdes Prolactine + Corticoïdes CROISSANCE LOBULO-ALVEOLAIRE Figure 12: Hormones impliquées dans la croissance de la glande mammaire et dans l’initiation de la sécrétion lactée chez le rat hypophysectomisé, ovariectomisé et adrénalectomisé. D’après : COSWIE AT. Lactation. Hormonal Control of Reproduction. In: AUSTIN CR, SHORT RV editors, Reproduction in Mammals, 2d ed., UK : Cambridge University Press, 1984, 195-231. - 25 - A la puberté, l’activité du cycle ovarien entraîne la production des œstrogènes et de la progestérone. Mais les effets des changements hormonaux cycliques sans gestation associée sur la morphologie mammaire sont mal connus. Chez la femme, cinq phases d’altérations morphologiques ont été décrites : phase proliférative (3e au 7e jour du cycle), phase folliculaire (8e au 14e jour), phase lutéale (15e au 20e jour), phase sécrétoire (21e au 27e jour) et phase menstruelle (28e au 2e jour). Les différences les mieux observées sont : un stroma cellulairement dense, des lumières closes, une activité mitotique des cellules épithéliales et une non vacuolisation des cellules myo-épithéliales en phase proliférative, et au contraire un stroma lâche et oedémateux, une lumière ouverte avec une quantité variable de produits de sécrétion, une absence d’activité mitotique des cellules épithéliales et des cellules myo-épithéliales vacuolisées en phase sécrétoire. Les concentrations en ER et PR dans le cytosol des cellules varient au cours du cycle. La concentration en ER serait plus élevée en phase proliférative, en PR en phase folliculaire (36, 111). Ces données sont toutefois controversées. Dans des études, c’est en phase lutéale que la prolifération est maximale. L’association œstrogènesprogestérone serait un stimulant plus fort des divisions cellulaires (11, 41). Le développement définitif est complet à la fin de la première gestation. La mamelle passe d’une structure majoritairement conjonctive à une structure épithélio-glandulaire active. En effet, lors de la gestation, les taux élevés de progestérone et d’œstrogènes induisent une croissance rapide en longueur et une ramification du système canalaire, une expansion des alvéoles pré-existantes aux extrémités des conduits et une prolifération d’alvéoles supplémentaires (25). I.V. Comparaison entre la chienne et la femme : La femme et la chienne sont deux mammifères. Morphologiquement, la différence majeure est le nombre de paires de mamelles : 5 pour la chienne, 1 pour la femme. Cette différence dans le nombre et la topographie implique des systèmes de vascularisation, d’innervation et de drainage lymphatique différents. En particulier, le drainage lymphatique chez la femme est dirigé vers 10 à 35 nœuds lymphatiques axillaires, les nœuds lymphatiques sous-claviculaires et ceux de la chaîne mammaire interne. Chez la chienne, un ou deux nœuds lymphatiques axillaires sont impliqués, le nœud lymphatique axillaire accessoire, les nœuds lymphatiques sternaux crâniaux et le nœud lymphatique inguinal superficiel. L’architecture interne et l’organisation du parenchyme mammaire sont semblables entre les deux espèces. Les différences physiologiques sont quant à elles majeures. En effet, si on estime que les hormones jouent approximativement le même rôle dans la mammogenèse dans les deux espèces, les concentrations hormonales et les cycles ovariens sont largement différents. On peut noter qu’il n’existe pas de ménopause chez la chienne. Chez la femme, le cycle menstruel est de 28 jours, avec normalement une ovulation suivie de la formation d’un corps jaune par cycle. Chez la chienne, on observe une période d’activité sexuelle de 2,5 mois en moyenne (avec un seul cycle ovulatoire), suivie d’un repos sexuel de 4,5 mois en moyenne (anoestrus). Par ces différences cycliques, l’imprégnation hormonale en œstrogènes et en progestérone chez la femme sur une année est largement supérieure à celle de la chienne. L’influence hormonale entre les deux espèces va être difficilement comparable. - 26 - II. DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES : II.1. Fréquence : II.1.1. Chez la femme : La majorité des données qui suivent sont issues des enquêtes épidémiologiques menées par le Groupe d’Epidémiologie Descriptive de l’Agence Internationale de Recherche sur le Cancer de l’OMS (DEP at IARC : Descriptive Epidemiology Group at the International Agency for Research on Cancer, www-dep.iarc.fr) (40). Dans le monde: Le cancer du sein est le plus fréquent des cancers féminins diagnostiqués dans le monde (figure 13), avec un taux d’incidence de 37,4 pour 100 000 femmes par an (soit plus d’un million de nouveaux cas annuels dans le monde, environ 1 150 000 en 2002). C’est également le cancer le plus meurtrier avec plus de 400 000 morts en 2002 (figure 13), soit un taux annuel de mortalité de 13 pour 100 000 femmes. Figure 13 : Taux annuels d’incidence et de mortalité des principaux cancers en 2002, pour 100 000 individus d’un sexe donné dans le monde. Données issues de l’étude GLOBOCAN 2002 du groupe d’épidémiologie descriptive de l’IARC (www-dep.iarc.fr) (40). Le tableau des données pour les femmes est en annexe 1. - 27 - Ces données mondiales sont partielles, tous les pays ne tenant pas de registres des cas de cancers diagnostiqués, et le niveau de médicalisation étant inégal entre pays. Ces mêmes critères expliquent en partie des taux d’incidence et de mortalité plus faibles dans les pays moins développés, en sus des facteurs socioculturels. Le tableau 2 donne les taux d’incidence et de mortalité du cancer du sein pour 100 000 femmes en 2002 pour différents pays ou régions (40). Tableau 2 : Taux d’incidence et de mortalité du cancer du sein pour 100 000 femmes en 2002 pour différents pays ou régions (standardisés par rapport à l’âge). Données issues de l’étude GLOBOCAN 2002 du groupe d’épidémiologie descriptive de l’IARC (www-dep.iarc.fr) (40). Pays/région Incidence Mortalité Monde 37,4 13,2 Régions les plus développées 67,8 18,1 Régions les moins développées 23,8 10,3 Afrique de l’est 19,5 14,1 Afrique centrale 16,5 12,1 Afrique du nord 23,2 16,7 Sud africain 33,4 16,3 Ouest africain 27,8 19,6 Amérique centrale 25,9 10,5 Amérique du Sud 46,0 15,1 Amérique du Nord 99,4 19,2 Est asiatique 20,6 5,8 Sud-est asiatique 25,5 11,8 Centre asiatique 21,8 11,1 Ouest asiatique 33,3 14,3 Europe centrale et de l’est 42,6 17,9 Europe du nord 82,5 22,6 Europe du sud 62,4 18,1 Europe de l’ouest 84,6 22,3 Australie, Nouvelle Zélande 84,6 19,4 En France : Le cancer du sein est le plus fréquent des cancers féminins diagnostiqués en France (figure 14), avec un taux d’incidence annuelle d’environ 100 pour 100 000 femmes, soit environ 40 000 nouveaux cas par an en France (35, 40, 96). Le cancer du sein représente 36% des cancers diagnostiqués chez la femme (35). Statistiquement, on estime qu’une femme sur dix développera un cancer du sein. C’est également le cancer le plus meurtrier avec environ 12 000 décès par an (données de 2002), soit un taux annuel de mortalité d’environ 20 pour 100 000 femmes (figure 14). Le cancer du sein représente la première cause de mortalité chez les femmes de 35 à 55 ans (96) et 19% des décès par cancer chez la femme (35). - 28 - Figure 14 : Taux annuels d’incidence et de mortalité des principaux cancers en 2002, pour 100 000 individus d’un sexe donné en France. Données issues de l’étude GLOBOCAN 2002 du groupe d’épidémiologie descriptive de l’IARC (www-dep.iarc.fr) (40). Le tableau des données pour la femme est en annexe 2. Evolution depuis 1950 en France : De 1950 à 1980, on a observé chez la femme une augmentation de la mortalité par cancer du sein. Depuis la fin des années 1980, le taux de mortalité est stable (figure 15) alors que le taux d’incidence continue à augmenter. On suspecte que la stabilisation du taux de mortalité est due au dépistage précoce des tumeurs de pronostic plus favorable et à l’amélioration des traitements. L’augmentation du taux d’incidence est corrélée en partie à l’amélioration des pratiques de dépistage et de diagnostic (35). Toutefois, le cancer du sein reste le cancer le plus mortel chez la femme (figure 15) (40). - 29 - Figure 15 : Evolution des taux annuels de mortalité pour les principales localisations de cancer chez la femme, en France entre 1950 et 2000. Le taux est exprimé pour 100 000 femmes et standardisé par rapport à la structure d’âge standard mondial. Données issues de la base de données de l’OMS concernant la mortalité par cancer (www-dep.iarc.fr) (40). Tableau de données en annexe 3. II.1.2. Chez la chienne : La tumeur mammaire est le type de tumeur le plus souvent diagnostiqué chez la chienne (63, 70, 84). La glande mammaire est donc considérée comme l’un des sites anatomiques les plus fréquents de développement tumoral chez le chien et le chat. Toutefois, comme les tumeurs de la peau, ce sont des tumeurs « externes » facilement décelables par la vue et la palpation, contrairement aux tumeurs internes souvent diagnostiquées en post-mortem et sous-estimées à ce jour (17). Peu d’études portent sur l’incidence des tumeurs mammaires chez la chienne. Les ouvrages récents s’appuient encore sur deux taux d’incidence de 199/100 000 chiennes par an et 260/100 000 chiennes non stérilisées par an, établis par Dorn et al en 1968 dans deux comtés californiens (70, 94, 100). En 2000, Dobson et al (17) ont mené une enquête sur 130 684 chiens assurés entre juin 1997 et mai 1998 en Grande-Bretagne. Sur cette période, ils ont répertorié les demandes de prise en charge pour des tumeurs tout type confondu. Le taux d’incidence dans le groupe étudié était de 1948 tumeurs pour 100 000 chiens par an. Après standardisation par rapport à l’âge de la population canine - 30 - standard en Grande-Bretagne, ils ont évalué le taux d’incidence des tumeurs tout type confondu à 2671 cas de tumeurs pour 100 000 chiens par an et le taux d’incidence des tumeurs mammaires à 205 pour 100 000 chiens par an (a priori le sexe n’a pas été pris en compte dans l’étude). Ces chiffres ont le mérite d’exister, mais sont à considérer avec précaution. Plusieurs biais sont présents dans les études : non représentativité de l’ensemble de la population canine, majoration de la part de jeunes et de races pures dans l’échantillon de Dobson et al, diagnostic non systématique des tumeurs. Le taux d’incidence des tumeurs, sans considération du site anatomique, a été évalué à 1134/100000 chiens en 1968 en Californie (Dorn et al), à 4817/100 000 chiens à partir d’une étude sur cinq cliniques vétérinaires en Ontario en 2000 (Reid Smith et al) et à 2671/100 000 par Dobson et al en Grande-Bretagne en 2000. L’incidence des tumeurs chez le chien semblerait avoir augmenté en trente ans. Toutefois dans les deux premières études, il n’y a pas eu de standardisation par rapport l’âge. De plus, les progrès de la médecine vétérinaire et l’augmentation de la médicalisation des animaux domestiques contribuent à une augmentation du nombre de diagnostics de tumeurs (17). Le risque de tumeur mammaire évalué sur une vie varie de 2,5 à 25% pour les chiennes non stérilisées selon les auteurs (93, 94). Les données concernant la part de tumeurs malignes sont contradictoires : de 20 à 50% des tumeurs mammaires chez la chienne selon différentes études (70, 94). Ce taux est difficile à évaluer, l’ensemble des tumeurs n’étant pas diagnostiquées et/ou analysées histologiquement (17). Perez Alenza et al ont aussi émis l’hypothèse que la part des tumeurs malignes serait surestimée par l’atteinte de l’état général de la chienne qui motive une consultation chez le vétérinaire, alors que de petites tumeurs bénignes ne seraient pas décelées (84). II.1.3. Comparaison chienne et femme : Il est difficile de comparer les données entre les deux espèces. En effet, les études épidémiologiques vétérinaires portent majoritairement sur l’ensemble des tumeurs mammaires (malignes et bénignes confondues) alors que l’épidémiologie chez l’Homme se consacre au cancer du sein. Toutefois, le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme, la tumeur mammaire la plus fréquente des tumeurs chez la chienne. Avec un taux d’incidence annuelle des tumeurs mammaires évalué entre 200 et 260 pour 100 000 chiennes et une part de 20 à 50% des tumeurs malignes, le taux d’incidence de cancer mammaire chez la chienne peut être considéré comme supérieur (au moins égal) à celui de la femme (taux d’incidence annuelle pour la femme : 37,4/100000 dans le monde et 100/100 000 en France). Le risque estimé sur une vie est élevé dans les deux cas : 2,5 à 25% chez la chienne, 10% en France chez la femme. - 31 - II.2. Facteurs de risque Dans ce chapitre, certains facteurs de risque vont être exprimés sous forme de risque relatif (RR), qui est un facteur multiplicateur du risque de base de la population générale, par définition égal à un. II.2.1. L’âge : ¤ Chez la femme : Le nombre de décès par an dus au cancer du sein chez la femme en France augmente régulièrement par classe d’âge (10 950 décès recensés en 2000, dont 3 cas pour les 30-35 ans et 211 cas pour les plus de 85 ans) (40). De même, l’incidence du cancer du sein augmente avec l’âge (56,7/ 100 000 femmes entre 35 et 39 ans à 221,5/100 000 femmes entre 70 et 74 ans, France, 1995) (72). Le cancer du sein est très rare avant 30 ans (44). ¤ Chez la chienne : L’âge moyen du diagnostic se situe entre 8 et 10 ans (63, 70, 84). Les tumeurs mammaires sont rares avant l’âge de deux ans (94). II.2.2 Facteurs raciaux et ethniques: ¤ Chez la femme : Des études aux Etats-Unis indiquent un taux d’incidence plus élevé chez les blanches que chez les afro-américaines. Les incidences dans les autres groupes ethniques (hispaniques, asiatiques, indiens d’Amérique) sont significativement plus basses (44). Ce facteur ethnique est à associer aux facteurs socioculturels. Aucune étude comparative n’a été menée sur des groupes ne différant que par leur origine ethnique. ¤ Chez la chienne : Les races pures seraient plus représentées (64). Les spaniels, le caniche et le teckel seraient modérément prédisposés. Le Berger Allemand serait lui plus particulièrement prédisposé aux tumeurs malignes (63, 94). Ces données sont toutefois controversées. Une meilleure médicalisation des petites races citées ci-dessus pourrait être à l’origine d’un nombre de diagnostics de tumeurs mammaires plus élevé pour ces races (84). II.2.3. Facteurs familiaux et héréditaires : ¤ Chez la femme : Le facteur familial est le plus important, le plus souvent retrouvé et le plus anciennement connu (96). Toute femme ayant un antécédent familial de cancer du sein présente un risque plus élevé (124). Les cancers héréditaires à vrai déterminisme génétique se retrouvent dans 5% à 10% des cas. On les retrouve chez des membres de la famille apparentés au premier degré (44, 72). Le risque relatif augmente avec le nombre de parents du premier degré touchés (124). 80% des cas de cancer du sein familial seraient liés à des altérations du gène BRCA1 (BReast CAncer 1), 15% à des altérations de BRCA2, gènes suppresseurs de tumeur (124). Les mutations de ces gènes se transmettent sur un mode autosomique dominant (44). Les critères suggérant un syndrome de cancer du sein héréditaire - 32 - sont : un cancer précoce (avant 40 ans), un historique familial de cancer ovarien, un cancer du sein bilatéral, une association cancer du sein et ovarien chez une même femme, des antécédents familiaux de cancer du sein (44). D’autres syndromes autosomiques dominants augmentent le risque de cancer du sein : syndrome de Li-Fraumeni (altération du gène p53), maladie de Cowden (gène PTEN), syndrome de Peutz-Jeghers (gène STK11). Ces derniers sont rares (44). Ensuite 15 à 20% des cancers du sein surviennent chez des femmes ayant un historique familial de cancer du sein, sans qu’un lien héréditaire n’ait été clairement établi. Ces cas seraient dus à une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux, ou à des gènes non identifiés (44). Dans ces cas, les femmes ayant un parent du second degré atteint sont prédisposées à un moindre degré (risque relatif de 1,5) que les femmes ayant un parent du premier degré atteint (124) ; le risque est d’autant plus élevé que le cancer s’est déclaré précocement chez la parente (96, 124). Les femmes ayant des antécédents personnels ou familiaux de cancer des ovaires ou de l’endomètre sont aussi un groupe à risque plus élevé (124). ¤ Chez la chienne : Ce facteur a été étudié a priori dans une seule étude. Schafer et al (1998) (99) ont étudié l’incidence et les types de tumeurs mammaires dans 28 familles de Beagles. Ces chiens constituent une colonie (de cinq générations) fondée en 1963 à partir de 28 chiennes et 6 mâles, à l’institut « Lovelace Respiratory Research » d’Albuquerque. Après analyses statistiques, une famille sensible (taux d’incidence de 50% de tumeurs mammaires malignes à l’âge de 13,5 ans) et une famille résistante (taux d’incidence de 50% de tumeurs mammaires malignes à l’âge de 17 ans) ont été décrites. Dans les deux familles, la part de tumeurs malignes est la même (25% des tumeurs mammaires), ainsi que la répartition des types tumoraux. Les analyses histochimiques n’ont pas montré de différence dans le taux de mutation de p53 (gène suppresseur de tumeur) ou d’expression du gène erbB-2 (oncogène). Schafer et al ont suggéré que la sensibilité était supportée par un ou des autres gènes. S’il s’agissait de BCRA1 ou BCRA2, cela pourrait constituer un modèle pour le cancer familial de la femme. De plus, l’existence d’un gène de résistance ouvrirait de nouvelles perspectives de prévention. Toutefois une seule étude ne suffit pas pour conclure et l’étude comporte un biais important. Une partie des chiens a été utilisée en expérimentation et exposée à des radionucléides par injection ou inhalation. Même si les dosages dans le tissu mammaire des radionucléides ont été négatifs, ils ont pu jouer un rôle carcinogène à l’état de traces ou avant les dosages à des doses plus élevées. Le facteur familial n’est donc pas encore validé chez le chien. II.2.4. Mastopathies à risque : ¤ Chez la femme : Chez la femme (96), il a été démontré que des mastopathies peuvent évoluer vers la cancérisation. Toutefois cette évolution n’étant pas systématique, on ne parle pas de lésion précancéreuse mais de mastopathie à risque. Suivant le type histologique de mastopathie, le risque d’une cancérisation potentielle est variable : - 33 - - risque nul : petits kystes, adénose, mastose fibrokystique non proliférative, papillome simple. - risque relatif de 2 : mastose proliférante sans atypie, gros kystes, adénose sclérosante. - risque relatif de 4 : mastose proliférante atypique. ¤ Chez la chienne : Les mastopathies précancéreuses sont évoquées dans une étude, dans laquelle des suivis sur deux ans ont été effectués chez des chiennes, après l’exérèse d’une tumeur classée bénigne à l’examen histologique. Les chiennes ayant présenté une atypie cellulaire modérée ou marquée de l’épithélium glandulaire présentaient neuf fois plus de carcinomes dans les deux ans, que les chiennes traitées pour une tumeur bénigne non atypique (28,46, 70). Cette seule étude ne suffit pas pour conclure. Les lésions bénignes non tumorales de la mamelle n’ont pas été étudiées. II.2.5. Facteurs hormonaux : Facteurs endogènes : ¤ Chez la femme : Plusieurs critères de la fonction reproductive de la femme ont été étudiés comme facteurs de risque. Une puberté précoce augmente le risque de cancer du sein, avec un effet plus marqué sur les cancers pré-ménopausiques. Le risque relatif (RR) est compris entre 1,5 et 2. Il est d’autant plus élevé que la puberté est précoce (72, 96, 124). Une ménopause tardive est corrélée positivement avec un risque accru de cancer du sein (RR entre 1,5 et 2) (72, 96, 124). La parité aurait un double effet sur le cancer du sein. Le risque serait transitoirement augmenté après l’accouchement (avec un pic entre 3 et 5 ans post-partum). Mais il serait diminué après une dizaine d’année, comparativement à une femme du même âge nullipare. L’augmentation transitoire du risque est plus faible après chaque accouchement (124). De ce fait, une parité élevée est associée à une diminution du risque de cancer du sein surtout chez les femmes de plus de 45 ans ou ménopausées. Chaque accouchement apporterait en moyenne une réduction de 10% du risque (3% pour les cancers diagnostiqués avant la ménopause, 12% pour les autres) (124). Toutefois l’âge à la première grossesse est le paramètre fondamental (72). Les femmes accouchant pour la première fois après 30 ans ont un risque 5 fois plus élevé que celles accouchant avant 20 ans (72, 124). La durée d’allaitement au sein serait un facteur protecteur. Le risque est négativement corrélé à la durée de la lactation. La diminution du risque est moins corrélée au nombre de grossesses qu’à la durée moyenne d’allaitement au sein pour chaque enfant. Le risque serait réduit de moitié pour les femmes allaitant plus de 24 mois leur enfant par rapport à celles allaitant un à six mois (124). - 34 - ¤ Chez la chienne L’ovariectomie est un facteur de protection largement reconnu en médecine vétérinaire. De nombreux auteurs s’appuient sur une étude cas/témoins de Schneider et al de 1969 dans le comté d’Alameda en Californie (100). Cette étude repose sur la comparaison de différents facteurs entre un groupe de cas constitué par 93 chiennes présentant des adénocarcinomes ou des tumeurs malignes mixtes confirmés par histologie entre juin 1963 et juin 1965, et un groupe témoin apparié suivant l’âge et la race constitué de chiennes pour lesquelles un prélèvement a été envoyé au même laboratoire pour une atteinte non tumorale. Les auteurs ont montré un effet significatif de l’ovariectomie sur le risque de cancer mammaire. Une ovariectomie avant le premier oestrus réduirait de 99,5% le risque de cancer par rapport à une chienne non stérilisée, entre le premier et le second oestrus de 92%, entre le second oestrus et 2,5 ans de 74%. Après 2,5 ans, la stérilisation n’a plus d’effet protecteur. Les mêmes résultats ont été obtenus pour les deux types de tumeur. Ces chiffres cités régulièrement par les auteurs sont des indicateurs. Mais le groupe témoin n’était pas représentatif de la population canine, le système de sélection introduisant un biais. L’étude porte sur les tumeurs malignes, or de nombreux auteurs utilisent ces chiffres en considérant les tumeurs en général. Enfin, l’article mentionne le calcul d’un risque relatif, or une étude cas/témoins permet le calcul d’un odds ratio. L’odds ratio ne peut être assimilé à un risque relatif que lorsque la fréquence de la maladie est faible. Les mêmes résultats ont été obtenus par Brody en 1985, Donnay et al (21). L’étude de Hahn et al en 1992 a indiqué un risque sept fois plus élevé de tumeur mammaire chez une chienne stérilisée après l’âge de deux ans par rapport à une chienne stérilisée avant six mois (70). Enfin une stérilisation après deux ans n’a pas d’effet sur le risque de cancer, mais diminuerait le risque de tumeurs bénignes d’après une étude de Rutteman et al de 1990 (94). Remarque : une étude de Richards et al de 2001 (87) est parfois citée dans la littérature. En effet, cette étude cas/témoins à l’Université de Glasgow n’a pas montré de différence significative entre chiennes stérilisées ou non pour le risque de tumeur mammaire après calcul de l’odds ratio. Toutefois un biais dans l’échantillonnage n’est pas exclu et l’âge à la stérilisation des chiennes n’était pas connu. Schneider et al (100) n’ont pas montré d’effet significatif de l’irrégularité du cycle œstral, du nombre de gestation, de l’âge lors de la première gestation, de la taille des portées. Les mêmes résultats ont été signalés dans diverses études : Dorn et al en 1968, Brody et al en 1983 (70, 84). Dans une étude cas/témoins (405 chiennes avec de tumeurs mammaires et 274 chiennes témoins vues entre 1985 et 1991 à l’Université de Liège), Donnay et al (21) ont montré que la lactation de pseudogestation augmente le risque de tumeur mammaire. Le risque serait d’autant plus élevé que les lactations de pseudogestation sont fréquentes et les chiennes âgées. Des études ont cherché à démontrer l’influence des concentrations plasmatiques en hormones sexuelles sur les tumeurs mammaires. Aucune différence de concentration en hormones sexuelles n’a été trouvée entre des chiennes indemnes et des chiennes présentant une tumeur mammaire. Une limite de ce type d’étude a été émise par Rutteman en 1990 : la concentration plasmatique en hormones au moment du diagnostic de la tumeur n’est pas obligatoirement le reflet de la concentration pendant la carcinogenèse (64). - 35 - Facteurs exogènes : ¤ Chez la femme : L’avortement provoqué ou naturel n’aurait pas d’effet majeur. Il existe quelques études aux données contradictoires : dans une étude, l’avortement induirait une diminution du risque, alors que dans une autre il serait associé à une diminution du risque quand il survient dans les sept premières semaines de gestation, et à une augmentation du risque après 18 semaines. D’autres études sont donc nécessaires. L’hypothèse de base qui a lancé ces études est que l’épithélium canalaire et glandulaire mammaire laissé en état de prolifération serait plus sensible aux carcinogènes (124). Il est admis que les contraceptifs oraux n’augmentent pas le risque de cancer du sein dans la population générale (96). Toutefois si la majorité des études épidémiologiques sont négatives, l’analyse des résultats est difficile (temps de latence, multiplicité des différents contraceptifs oraux avec variation des composantes oestrogéniques et progestatives) (124). Dans ces dernières études, l’augmentation du risque serait liée à la composante oestrogénique, avec un effet dose dépendant. L’effet serait modulé par la durée d’emploi du contraceptif, l’âge au moment de l’emploi et le type histologique de cancer. En conclusion il n’y a pas de données claires sur les contraceptifs oraux, si ce n’est qu’on estime que le risque associé, si il existe, est négligeable comparé à celui d’autres facteurs. Le traitement hormonal substitutif à la ménopause est corrélé positivement à une augmentation du risque de cancer du sein (variation du risque relatif de 1,2 à 4,6 suivant les études et le type de substitution). Les traitements à base d’œstrogènes seuls accroissent moins le risque qu’un traitement oestroprogestatif. L’accroissement du risque relatif est lié aussi à la durée du traitement hormonal. Les patientes sous traitement hormonal présentent des cancers plus localisés, moins agressifs, plus petits, mieux différenciés et moins métastatiques (124). Durant l’été 2005, le Centre International de Recherche sur le Cancer a classé les contraceptifs oestroprogestatifs et l’hormonothérapie ménopausique comme cancérogènes, après une étude bibliographique complète par un groupe de travail. Néanmoins, si les contraceptifs oraux augmentent le risque de cancer du sein, du col utérin, et du foie, ils diminuent le risque de cancer de l’endomètre et de l’ovaire. D’autres études sont nécessaires pour déterminer leur impact global sur la santé (39). ¤ Chez la chienne L’injection de progestagènes (acétate de médroxyprogestérone, proligestrone) augmenterait le risque d’hyperplasie et de tumeur bénigne, mais pas de tumeur maligne (étude de Misdorp et al de 1988, Selman et al 1994) (64, 84). Dans leur étude, Donnay et al (21) ont montré une augmentation du risque de tumeur mammaire (bénigne et maligne) suite à l’administration répétée (plus de 4 fois) d’acétate de médroxyprogestérone par voie parentérale. Les résultats sont donc controversés. Le rôle des contraceptifs hormonaux oraux sur le risque de tumeurs malignes chez la chienne n’est pas défini à ce jour. Les données restent controversées entre différentes études. L’injection d’œstrogènes seuls n’augmente pas l’incidence des tumeurs mammaires. Seule l’association œstrogènes et progestérone à long terme, ou la progestérone à haute dose (bien - 36 - supérieure aux doses physiologiques) entraînent expérimentalement une augmentation de l’incidence des tumeurs mammaires malignes (64). II.2.6. Régime alimentaire ¤ Chez la femme : L’obésité est un facteur bien connu de risque en particulier en période post-ménopausique (38, 96, 124). Des facteurs associés, comme le gain de poids pendant la vie adulte, contribuent au risque. Chez les femmes obèses, l’augmentation du risque serait liée à une augmentation associée des taux d’œstrogènes : œstradiol (augmentation de 130%), œstrone (augmentation jusqu’à 35%)… (124) Influence des types d’aliments. Les fruits et les légumes ne protègent pas contre le cancer du sein selon les études les plus récentes et contrairement aux conclusions d’études précédentes (38, 124). La consommation de viande, en particulier rouge, serait associée significativement à un accroissement du risque dans la majorité des études, mais certaines ne mettent pas d’association en évidence. Les données sur l’influence de la consommation de poisson et d’œufs sont contradictoires. Une forte consommation d’huile d’olive et d’huiles issues de graines (tournesol, maïs, soja, arachide) serait associée négativement au cancer du sein. Une forte consommation de sucreries serait, elle, associée à une augmentation du risque (corrélée à des taux d’insuline plus élevés ?) (124). Influence des macronutriments. Une forte consommation de graisses est associée positivement au cancer du sein. C’est l’ingestion de graisses saturées qui augmenterait le risque selon la majorité des études, tandis que les régimes riches en acides gras polyinsaturés seraient sans effet sur le risque de cancer du sein, voire protecteurs (acides gras polyinsaturés oméga-3) (96, 124). Le rôle des glucides n’est pas encore clair, celui des protéines controversé. Les régimes avec un taux élevé de fibres sont corrélés négativement avec le cancer du sein (124). Influence des micronutriments. Les études de l’effet des caroténoïdes sur le risque n’ont pas encore apporté de résultats significatifs. Il n’y a pas de corrélation démontrée à ce jour. Il en est de même pour la consommation en vitamines A, C, E et de folates. Des études sur divers oligo-éléments (calcium, fer, zinc, cuivre) n’ont pas abouti à des conclusions claires et sûres (124). L’alcool augmente le risque de cancer du sein, en particulier en période post-ménopausique. Le risque relatif varie de 1,2 à 1,5 suivant les études, et est d’autant plus élevé que la consommation d’alcool est élevée. Le risque relatif de 1,2 correspondrait à une consommation de quinze grammes et plus d’alcool par jour. L’alcool semble plus associé au carcinome lobulaire que canalaire. Ces effets seraient dus à l’augmentation du sulfate d’œstrone et du sulfate de déhydroépiandrostérone. La caféine n’est pas associée au risque de cancer du sein. Le rôle du tabagisme reste mal déterminé. Plusieurs études dans le passé ont montré l’absence de corrélation ou un effet minime du tabac sur le risque de cancer du sein. Toutefois des études plus récentes ont montré un risque associé positif (124). - 37 - ¤ Chez la chienne : Deux études ont cherché à caractériser l’influence du régime alimentaire sur le risque de tumeur mammaire. En 1991, Sonnenschein et al (104) ont mené une étude rétrospective entre 1984 et 1987 à l’Université de Pennsylvanie sur 150 chiennes atteintes d’un cancer mammaire, en les comparant à un premier groupe témoin de 147 chiennes hospitalisées pour un autre motif et à un second groupe témoin de 131 chiennes non malades. Les données ont été récoltées par enquête téléphonique. Statistiquement, ils ont montré un effet protecteur de la minceur à l’âge de un an chez les chiennes stérilisées. La conformation à un an chez la chienne non stérilisée ou celle à l’âge adulte est sans effet significatif. Pour le niveau alimentaire, le nombre total de calories n’est pas corrélé au risque de cancer mammaire. L’ingestion de graisses et d’une ration ménagère était inversement corrélée au risque. Mais cette étude comporte plusieurs biais : l’échantillonnage sur des chiens amenés à un hôpital universitaire, la subjectivité des propriétaires et le doute sur l’exactitude des souvenirs des propriétaires. Il est par exemple difficile d’estimer la conformation de son chien à l’âge de un an dix ans plus tard. En 1998, Perez Alenza et al (83) ont mené le même type d’étude à Madrid sur 96 chiennes diagnostiquées avec une tumeur mammaire (42 cas bénins, 54 cas malins), comparées à un groupe témoin de 42 chiennes hospitalisées et à un second groupe témoin de 44 chiennes saines. Les données concernant chaque chienne (commémoratifs, vie de reproduction et régime alimentaire) ont été récoltées lors de la première consultation. Les chercheurs ont associé en plus des dosages de sélénium et de rétinol dans le sérum, et un profil en acides gras du tissu adipeux sous-cutané. Les résultats indiquent un effet significatif de l’obésité à l’âge de un an, ce qui est conforme aux résultats de Sonnenschein et al. Ils indiquent également un effet significatif de l’obésité un an avant l’établissement du diagnostic de tumeur mammaire, mais pas au moment du diagnostic. Pour la composition alimentaire, les rations ménagères et la part d’énergie apportée par la viande rouge seraient corrélées positivement avec le risque de cancer, l’apport de volailles négativement. Les produits laitiers, les légumes et la part de calories issue des graisses seraient sans effet. Les différences de concentration en rétinol, sélénium et entre les profils en acides gras n’étaient pas significatives. En conclusion, peu de données existent en médecine vétérinaire sur l’influence du régime alimentaire sur le risque de tumeur mammaire, et les études comportent de nombreux biais. Les deux études ont montré une corrélation positive entre l’obésité au jeune âge et le risque de tumeur mammaire. En ce qui concerne la source d’aliment et sa composition, les données sont contradictoires à ce jour. - 38 - II.2.7. Activité physique (chez la femme) : La corrélation inverse entre l’activité physique et le risque de cancer du sein est encore sujette à discussion. Selon une étude de « Women’s Health Initiative », les femmes pratiquant 1h15 à 2h30 de marche rapide par semaine diminueraient le risque de 18% par rapport à des femmes inactives. Selon d’autres études, la réduction du risque est d’autant plus élevée, que l’activité sportive est conduite dans l’adolescence et à l’âge adulte, et que le nombre d’années d’exercice augmente (124). Mais les femmes sans activité physique comptent les femmes en surpoids et surconsommant des aliments hautement caloriques. Surpoids et inactivité étant souvent associés, il est difficile de déterminer la part de risque attribué à l’inactivité. Il faut considérer les deux facteurs ensemble (37). Ce facteur n’a pas été étudié chez la chienne. II.2.8. Facteurs environnementaux chez la femme (13, 124): Plusieurs agents chimiques sont considérés comme carcinogènes pour le sein : les hydrocarbures polycycliques arômatiques (polluants ubiquitaires aux propriétés mutagènes), les solvants organiques pour les employées de nombreuses industries (du métal, du bois, de l’imprimerie, de la chimie, du textile…) (risque relatif variant de 1,4 à 2,4 selon une étude après une exposition de 15 ans aux solvants organiques carcinogènes). Les organochlorés (DDT, dioxines, hexachlorobenzène par exemple…) sont des xénoestrogènes, appartenant à toute une famille de substances très étudiées actuellement, celle des perturbateurs endocriniens. Ils ont une activité oestrogénique ou antioestrogénique par liaison aux récepteurs des œstrogènes. Bien que souvent citées, les études n’ont pas établi de corrélation forte entre eux et le risque de cancer du sein. L’amiante et la fibre de verre augmenteraient le risque en période post-ménopausique (risque relatif de 1,3). L’exposition aux radiations ionisantes augmenterait le risque en périodes pré et postménopausiques (variation du risque relatif suivant le niveau d’exposition). Femmes à risque : celles exposées professionnellement aux radiations, celles traitées contre l’acné et la teigne par irradiation… Une exposition professionnelle à des champs magnétiques de plus de 0,25 microT augmenterait le risque de cancer du sein en particulier en période pré-ménopausique. Les champs magnétiques des appareils électriques ménagers au domicile n’ont pas été reliés au risque de cancer du sein. Mais vivre à moins de 300 mètres d’une ligne haute tension (220 à 400 kV) augmenterait significativement le risque. L’hypothèse émise est que les champs magnétiques augmenteraient le risque par la suppression de production de mélatonine, hormone jouant un rôle complexe sur le cycle ovarien. Enfin selon une étude réalisée aux Etats-Unis, l’exposition au soleil serait corrélée négativement à la mortalité par cancer du sein. Il est supposé que la vitamine D jouerait un rôle protecteur. Chez la chienne, il n’y a pas d’étude concernant les facteurs de risque spécifiquement pour les tumeurs mammaires. Mais de nombreuses expériences en toxicologie sur les chiens et d’autres espèces animales ont été menées, et les propriétés carcinogènes évaluées pour de nombreuses substances. - 39 - II.2.9. Statut socio-économique (chez la femme): Les femmes ayant un statut socio-professionnel élevé ont un risque plus élevé de cancer du sein, mais présentent des taux de survie supérieurs. Cette augmentation du risque est associée aux facteurs de reproduction et de style de vie (premier enfant à un âge plus avancé, durée d’allaitement au sein plus courte…) (124). On peut émettre toutefois l’existence d’un biais potentiel : les femmes ayant un statut professionnel élevé sont aussi les mieux suivies médicalement, d’où des diagnostics plus fréquents, et des détections précoces améliorant le taux de réussite des traitements. II.3. Récapitulatif des facteurs de risque chez la femme et la chienne : Le tableau 3 présente les facteurs de risques connus du cancer mammaire chez la chienne et chez la femme. Compte tenu de l’importance sanitaire du cancer du sein, les enquêtes épidémiologiques et les données sont comparativement beaucoup plus importantes chez la femme que chez la chienne. Chez la chienne comme chez la femme, l’âge est un facteur de risque important. Plus l’individu vieillit, plus le risque de développer une tumeur mammaire augmente. La majorité des risques les mieux connus sont liés à une exposition cumulée plus élevée aux œstrogènes : absence de stérilisation chez la chienne, puberté précoce et ménopause tardive chez la femme, obésité et consommation d’alcool associées à une augmentation du taux d’œstrogènes biodisponibles, (rôle de xénoestrogènes ?)… Toutefois le rôle spécifique des œstrogènes dans l’initiation et la progression du cancer est encore mal connu. Des études chez la femme ont échoué à établir un lien fort entre des taux élevés d’œstrogènes et le risque de cancer du sein (13), mais d’autres ont montré l’inverse. Des études chez la chienne ont montré que des injections d’œstrogènes seuls n’augmentaient pas l’incidence des tumeurs mammaires (64). Pour ces dernières, il faudrait contrôler la durée du suivi avant de conclure. Les œstrogènes sont considérés à ce jour comme des promoteurs dans la carcinogenèse. Le rôle des hormones dans la carcinogenèse est évoqué dans le chapitre suivant : « mécanismes de la carcinogenèse ». Une autre partie des risques hormonaux chez la femme est liée à une maturation/différentiation complète du tissu mammaire retardée ou moindre : première grossesse tardive, faible durée d’allaitement, nombre de grossesses, nulliparité… Ces facteurs n’ont pas été montrés comme significatifs chez la chienne. Chez la chienne, pour les lactations de pseudogestation qui augmenteraient le risque de tumeur mammaire, une hypothèse émise est que la distension mammaire entraînerait une hypoxie locale avec une libération de radicaux libres carcinogènes (119). - 40 - Tableau 3 : facteurs de risque pour les cancers du sein chez la femme et mammaires chez la chienne. RR : risque relatif, facteur ou ? : facteur controversé, aux données contradictoires ou insuffisantes. Sources : Zografos et al, Saglier et al. Facteurs de risque Age Chienne - âge moyen 8-10 ans - rare avant 2 ans. ? Facteurs familiaux et héréditaires Mastopathies à risque - 41 Facteurs hormonaux Régime alimentaire et conformation Facteurs environnementaux Autres - une étude avec une famille de beagles plus sensible, origine sensibilité non déterminée ? - tumeur bénigne atypique ? - absence de stérilisation - lactations de pseudogestation - effet des contraceptifs oraux ? - obésité à l’âge de un an - régime ménager ? - viande rouge ? - non précisés spécifiquement pour cancer mammaire Races pures (Spaniel, Caniche, Teckel), Berger Allemand ? - 41 - Femme Groupe à haut risque (RR > Groupe à risque modérément Groupe à risque faiblement 4) augmenté (RR 2 à 4) augmenté (RR 1 à 2) - augmentation des taux d’incidence et de mortalité par classes d’âges croissantes. - rare avant 35 ans. - syndrome de prédisposition - antécédent familial de cancer familiale unilatéral post-ménopausique - antécédent familial de - antécédent cancer ovaire ou cancer bilatéral et/ou endomètre préménopausique - antécédent personnel ou familial de mastopathie proliférative atypique - antécédent personnel de cancer du sein - mastopathie proliférative - mastopathie proliférative atypique bénigne - gros kystes - adénose sclérosante - première grossesse tardive - nulliparité - puberté précoce (< 12 ans) (> 30 ans) - corrélation négative avec le - ménopause tardive nombre de grossesses - traitement hormonal substitutif - faible durée d’allaitement au (en particulier oestroprogestatif) - contraceptifs oraux sein pour chaque enfant? - obésité (augmentation du - forte consommation de risque pour les cancers postgraisses saturées ménopausiques) - consommation d’alcool - viande rouge ? - forte consommation sucreries ? - tabagisme ? - hydrocarbures polycycliques arômatiques, solvants organiques, xénoestrogènes, perturbateurs endocriniens. - amiante, fibre de verre - irradiation ionisante, champs magnétiques (> 0,25 µT),faible exposition au soleil ? - inactivité physique - statut socioprofessionnel élevé Les facteurs environnementaux seraient à l’origine de 60% des cancers du sein dans des études en Suède, au Danemark et en Finlande. Pour expliquer l’augmentation de l’incidence du cancer et les variations géographiques, les facteurs environnementaux ont été plus étudiés. Ils pourraient être classifiés en initiateurs de tumeurs (propriétés mutagènes, génotoxicité : produits chimiques, radiations, …) et en promoteurs (environnement oestrogénique, perturbation endocrinienne : organochlorés, certains solvants, métaux, champs électromagnétiques ? …). Toutefois les données sont encore insuffisantes pour évaluer le rôle de ces facteurs environnementaux (en dehors des radiations démontrées carcinogènes). Les notions de durée, de niveau d’exposition, d’âge au moment des expositions et d’effet cumulatif restent à définir (13). En 2000, O’BRIEN et al (80) ont comparé la répartition spatiale et temporelle de quelques types de cancers entre le chien et l’Homme dans le Michigan entre 1964 et 1994. Leur objectif initial était de voir la corrélation entre santé humaine et animale, hommes et chiens partageant le même environnement et donc les mêmes facteurs d’exposition. Les chiens ont été sélectionnés dans les fichiers de l’Université de Purdue et les cas humains par échantillonnage dans deux centres oncologiques. Pour les adénocarcinomes mammaires, le regroupement des cas humains et des cas canins était significatif, le regroupement des cas canins étant plus fort. Toutefois plusieurs biais existent dans l’étude : la concentration de la population canine suit la concentration de la population humaine, effet local : méthodes de diagnostic chez le chien qui varient, chiens hospitalisés à l’Université non représentatifs de la population canine… En outre, il n’y avait pas de corrélation temporelle et le processus déterminant le regroupement peut ne pas être affecté par les facteurs environnementaux. Les facteurs environnementaux doivent donc encore à être étudiés chez l’homme comme chez le chien. Enfin, l’âge d’exposition aux facteurs de risque semble jouer un rôle important : absence d’effet de la stérilisation chez la chienne après 2,5 ans sur les cancers malins, puberté précoce, incidence plus élevée des cancers chez les adolescentes exposées à des radiations par rapport aux adultes exposées aux radiations pour la femme (124). Remarque : le rôle d’infections virales dans la carcinogenèse fait encore l’objet d’études. Chez la femme, le virus Epstein Barr (herpès virus) et le virus MMTV (mouse mammary tumor virus) font l’objet de recherche dans ce domaine (13). En médecine vétérinaire, il existe dans la littérature un cas décrivant l’isolement d’un virus dans des cellules d’une tumeur mammaire dans les années 1970. Ce résultat n’est pas significatif, et il convient de mettre en œuvre des études sur ce sujet. - 42 - III. MECANISMES DE L’ONCOGENESE ET DE LA CARCINOGENESE Le cycle de division cellulaire est étroitement régulé dans l‘organisme. De nouvelles cellules sont fabriquées en fonction des besoins de l’organisme. Les cancers surviennent quand cette régulation est défectueuse, dans le sens d’une prolifération cellulaire incontrôlée (81). IV.1. Rappels sur le cycle cellulaire et sa régulation (81): IV.1.1. Les différentes phases du cycle : Le cycle cellulaire se divise en quatre phases. Toutefois la majorité des cellules dans un organisme sont sorties du cycle de division cellulaire et se trouvent dans un état quiescent. Cet état de quiescence correspond à une phase G0 supplémentaire. La figure 16 rappelle les différentes phases du cycle cellulaire. Quiescence Prolifération R S G0 G1 Cycle M G2 Figure 16 : Schéma basique du cycle cellulaire avec ses différentes phases. D’après PARDEE AB: Regulation of the Cell Cycle. In: ALISON MR, editor. The Cancer Handbook. UK, London: Nature Publishing Group, 2002, p14. La phase G1 : Quand la prolifération est activée, les cellules en G0 passent en phase G1. Cette phase correspond à la préparation de la cellule à la duplication de l’ADN. Elle dure plusieurs heures (6 à 24 heures pour des cultures cellulaires). Elle nécessite un environnement extracellulaire chargé en facteurs de croissance et en nutriments. La phase S : Le passage de G1 en phase S est déclenché, quand la concentration en facteurs de croissance (Growth Factor = GF) atteint une valeur seuil : « restriction point » en anglais. A partir de ce point, le cycle ne dépend plus des GFs. Durant la phase S, l’ADN est dupliqué. La duplication dure 6-8 heures. La phase G2 : Après la phase S, G2 est la phase de préparation de la cellule à la mitose. Les différents acteurs moléculaires sont mal connus. La phase M : C’est la mitose. Après la mitose, la cellule rentre à nouveau en phase G1, mais peut en sortir vers G0. - 43 - IV.1.2. Biologie moléculaire du cycle : La progression du cycle dépend de l’équilibre entre les protéines qui activent ou inhibent le cycle. Les cyclines sont des protéines importantes du cycle cellulaire, issues de l’expression de gènes de régulation du cycle. En effet, les kinases cycline-dépendantes (cdk pour cyclin-dependant kinase) sont des enzymes qui phosphorylent et activent les protéines requises pour la progression du cycle. Phase G1 : Les processus de régulation sont complexes. Ils résultent de l’expression d’au moins 100 gènes. Seuls les points importants sont évoqués ici : - un apport adéquat en nutriments est nécessaire. - les facteurs de croissance (growth factor = GF) (dont EFG pour Epidermal Growth Factor et IGF-I pour Insulin-like Growth Factor) en se liant à leurs récepteurs (GF-R) activent une kinase spécifique du récepteur. Celle-ci déclenche une cascade d’activations intracellulaires aboutissant à l’activation de l’expression de gènes, dont les produits interviennent dans la synthèse d’ADN. Parmi les protéines activées dans la cascade d’activations intracellulaires, on peut citer : les protéines Ras, Fos, Myc, MAPK (mitogen-activated protein kinase). Certaines phosphorylations sont catalysées par PI-3K (phosphoinositol-3 kinase). PTEN est une enzyme phosphatase qui catalyse les déphosphorylations et joue un rôle inhibiteur sur le cycle. - les GF-Rs sont de type transmembranaire avec un domaine de liaison au GF extracellulaire. - durant la première moitié de G1 : le taux nucléaire de cycline D augmente. Elle se lie à cdk4 et cdk-6 et les active. Les complexes formés stimulent en fin de G1 la synthèse de la cycline E qui active cdk-2, la synthèse de cycline A et la duplication de l’ADN. La phosphorylation de pRB par les cdk libère E2F, une protéine indispensable pour la synthèse de la cycline E. Le taux de cycline E doit franchir une valeur seuil minimale pour que le cycle continue. - il existe des protéines qui bloquent l’activité des cdk en se liant à elles : ce sont les inhibiteurs de kinases (INKs pour inhibitor of kinases). Par exemple, p27 est en concentration élevée en phase quiescente et basse en G1. - enfin, des protéasomes détruisent les cyclines et les protéines qui ne sont plus nécessaires à la fin de chaque phase. Entrée en phase S : L’augmentation des taux de cyclines D et E, la libération de E2F par pRb entraînent l’expression des gènes dont les produits initient la phase S. La transcription de l’ADN polymérase est entre autre régulée par le complexe cycline A-cdk-2. Les cyclines D et E, et la protéine E2F sont dégradées en phase S. Sans cette dégradation, la cellule évolue vers l’apoptose. Phase G2 et entrée en mitose : le complexe cycline B - cdc2 activé joue un rôle important dans l’entrée en mitose. (cdc2 est une cdk). La figure 17 rappelle les principales molécules régulant le cycle. - 44 - G0 Facteurs de croissance M INK : p21 P CycB Molécules de transduction du signal cdc-2 G1 P CycB cdc-2 † P Inhibiteurs de kinases : p15, p16, p18, p19 Facteurs de transcription † P - 45 - G2 INK : p21 CycA cdc-2 CycD Gènes initiaux de transcription de la phase S P P E2F + Rb P Activation des complexes de réplication CycE CycA Cdk-4/6 P Mécanismes de contrôle Cdk-2 Cdk-2 † INK : p21, p27, p57 INK : p21, p57 ADN endommagé p53 ↑ S Arrêt du cycle Apoptose Figure 17 : Molécules de base entrant dans le cycle cellulaire pour chaque étape. INK : inhibiteur de kinase (régulation négative du cycle), cyc : cycline, cdk : kinase cycline dépendante, † : dégradation par les protéasomes, noyau cellulaire, membrane cellulaire. D’après PARDEE AB: Regulation of the Cell Cycle. In: ALISON MR editor. The Cancer handbook, UK: Nature Publishing Group, 2002, p15. - 45 - IV.1.3. Mécanismes de contrôle : Au cours des différentes phases du cycle, des mécanismes de contrôle assurent le bon déroulement de la division cellulaire : - « restriction point » : si la stimulation est insuffisante ou inadéquate, la cellule retourne en G0. Un taux minimal de synthèse de la cycline E est une étape à priori déterminante, corrélée indirectement aux taux de GFs. - passage G1/S : avant que la cellule entre en phase S, l’ADN endommagé est réparé. En particulier, la protéine p53 intervient et stimule par des intermédiaires l’arrêt du cycle le temps des réparations. ATM (produit du gène ataxia telangectasia) interviendrait en stimulant l’augmentation du taux de p53. Mais le processus est bien plus complexe et fait intervenir de nombreuses protéines. - passage G2 /M : arrêt du cycle pour permettre les réparations de l’ADN avant la mitose, par blocage du complexe cycline B – cdk-2. - phases S et M : nombreux mécanismes complexes de contrôle. - apoptose : mort cellulaire programmée pour les cellules mal réparées. La figure 18 rappelle certaines voies conduisant à l’apoptose. - vieillissement cellulaire : Après une cinquantaine de cycles cellulaires, les taux d’INKs augmentent et les télomères se raccourcissent, entraînant normalement l’arrêt du cycle cellulaire. ADN endommagé Indépendant de p53 ATM p53 p21 Bax Arrêt de G1 et G2 Apoptose Figure 18 : Exemples de séquences moléculaires pouvant conduire d’une altération de l’ADN à l’apoptose. D’après PARDEE AB: Regulation of the Cell Cycle. In: ALISON MR, editor. The Cancer Handbook. UK, London: Nature Publishing Group, 2002, p14. - 46 - IV.2. Modèles généraux de la carcinogenèse (7): IV.2.1. Les modèles du mécanisme de carcinogenèse: Le processus de carcinogenèse est complexe et comprend plusieurs étapes. Il nécessite l’altération d’au moins deux gènes dont les produits entrent dans la régulation du cycle cellulaire. Hypothèse des 2 altérations génomiques (2 « hits ») de Knudson et cancers héréditaires (1985) : Cette hypothèse présume que la transformation maligne d’une seule cellule conduit à la formation d’une tumeur, et que n’importe quelle cellule d’un tissu peut être potentiellement transformée. Le modèle suggère la nécessité de 2 altérations génomiques pour la carcinogenèse et une survie assez longue de la cellule après la première altération pour pouvoir subir une seconde altération. Mais aujourd’hui, les modèles reposent sur une association de plusieurs évènements. Modèle de Land et Weinberg : Il repose sur l’activation d’au moins deux oncogènes dont la combinaison doit être correcte pour entraîner le développement tumoral dans un contexte donné (hypothèse d’une coopération entre les signaux déclenchés par les produits des oncogènes). Modèle de Barret : Le développement tumoral se fait en deux phases : - une initiation : le plus souvent une mutation dans un proto-oncogène. - une promotion : série de changements qualitatifs, héréditaires dans une sous-population de cellules initiées et conduisant à une progression vers la malignité. Ces changements résultent d’altérations du génome. Modèle de Vogelstein : Ce modèle se base sur une association d’oncogènes activés et de gènes suppresseurs de tumeurs inactivés. IV.2.2. Groupes fonctionnels de gènes dont les mutations contribuent à la carcinogenèse : Les mutations dans les gènes régulant la croissance cellulaire confèrent aux cellules cancéreuses leurs propriétés néoplasiques : - perte de régulation du cycle cellulaire. - perte de l’apoptose. - perte de l’inhibition de contact avec les autres cellules : Normalement, des molécules d’adhésion cellulaire (CAM pour cellular adhesion molecule) et des cadhérines exprimées à la surface des membranes cellulaires se lient entre elles quand deux cellules entrent en contact et régulent négativement la croissance (prévention de la mitose). La perte de fonction de ces protéines d’adhésion ou des intermédiaires dans la transduction du signal (exemple des catérines) entraîne une perte de l’inhibition de contact. - augmentation des interactions avec la matrice extracellulaire : Par exemple, des protéines comme la fibronectine dans la matrice extracellulaire, se lient à des intégrines, récepteurs membranaires - 47 - cellulaires, entraînant une coopération avec les GF-R et la stimulation de la mitose. Des isoformes ou des combinaisons spécifiques d’intégrines sont souvent présents dans les cellules tumorales. - activation de l’angiogenèse. - acquisition du pouvoir métastatique : protéases pour détruire la membrane basale des vaisseaux et passer dans le flot sanguin, échappement à la réponse immunitaire, fixation à la paroi endothéliale, passage et croissance dans un autre tissu, capacité à stimuler les fibroblastes du stroma sous-jacent qui produisent des GF et des cytokines stimulant la croissance. La majorité des gènes mutés sont regroupés en deux grands groupes : - les oncogènes : mutations de proto-oncogènes présents dans les cellules normales et qui entraînent une prolifération cellulaire non régulée (exemples : src, myc, Ras, abl, erbB (EGF-R)). Les mutations entraînent une surexpression et/ou suractivité de produits régulant positivement la prolifération cellulaire. - les gènes suppresseurs de tumeurs : les 2 allèles doivent être mutés pour qu’ils perdent leur fonction (exemples : gène Rb, p53, BRCA1, BRCA2, PTEN). Dans les cellules normales, les produits de ces gènes régulent négativement la prolifération cellulaire. IV.3. Mécanismes de la carcinogenèse dans le cancer du sein : IV.3.1. Les altérations génomiques impliquées : Le modèle de carcinogenèse dans le cancer du sein: Le modèle de carcinogenèse utilisé pour le cancer du sein est un modèle en plusieurs étapes, chacune étant corrélée à une ou plusieurs mutations dans des gènes majeurs de régulation du cycle cellulaire. L’activation d’oncogènes couplée à l’inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs reste probablement l’un des évènements précoces de l’oncogenèse. A l’heure actuelle, quand un cancer du sein est diagnostiqué, on démontre la présence d’au moins 4 à 6 mutations dans des gènes majeurs de régulation, localisés sur différents chromosomes. Mais il est estimé que quelques centaines de gènes auraient une expression modifiée dans une cellule cancéreuse (11, 43). Des auteurs ont suggéré un modèle dont les étapes successives seraient : l’évolution de l’épithélium glandulaire normal vers l’hyperplasie, puis vers le carcinome in situ, ensuite vers le carcinome invasif et enfin vers le pouvoir métastatique. A chaque étape, une ou des nouvelles altérations génétiques donneraient de nouvelles propriétés à une cellule, lui attribuant un avantage sélectif dans la prolifération (11, 43). Ce modèle est toutefois controversé. Les altérations génétiques vont de la mutation ponctuelle, des délétions, des translocations chromosomiques, à la perte ou à la duplication de chromosomes entiers (43). - 48 - Les cancers du sein familiaux héréditaires : Représentant 5 à 10% des cas de cancers du sein, le cancer du sein héréditaire est caractérisé par une prédisposition héréditaire à ce cancer. Cette prédisposition est due à une mutation d’un des allèles d’un gène suppresseur de tumeur, mutation présente dans les cellules germinales des parents (les études citent toujours la mère : je n’en ai pas compris la raison) et donc présente dans l’ensemble des cellules de la fille. Le gène en cause est de pénétrance élevée (12, 43). Quelques gènes suppresseurs de tumeurs ont été décrits comme portant la mutation héréditaire : - BRCA1 (BReast CAncer 1) : C’est le gène le plus important associé au cancer du sein héréditaire à ce jour. Plus de 500 mutations ont été identifiées qui entraînent l’absence ou l’inactivité de la protéine. Cette protéine contrôlerait le cycle cellulaire, l’apoptose et la réparation de l’ADN (43). Elle interagirait entre autres avec p53, l’ARN polymérase II, cdk2... Son activité est maximale en phases S et M. Ce gène serait responsable de 20 à 30% des cancers du sein familiaux (12). La pénétrance du gène est élevée et sa transmission est de type autosomique dominante. Suivant les études, la pénétrance varie de 56 à 86% (12). - BRCA2 : C’est le deuxième gène le mieux décrit dans le cancer du sein héréditaire. Il est retrouvé dans 10 à 25% des cancers du sein familiaux selon les études. Sa pénétrance serait aussi de 56 à 86%. Plus de 500 mutations ont été décrites, elles entraînent une perte de fonction (12). La protéine exprimée à partir de BRCA2 est impliquée dans la réparation de l’ADN, le contrôle du cycle cellulaire et la transcription (12, 43). Elle interagirait entre autres avec BRCA1. Son expression est maximale en phases G1/S, S et G2/S (12). Remarque : les porteurs de mutations dans le gène BRCA2, outre les risques connus de cancer du sein et de l’ovaire, ont un risque accru de développer des cancers dans quatre autres localisations : le pancréas, la prostate, potentiellement les os et le pharynx. (Van Asperen CJ et al, Cancer risks in BRCA2 families : estimates for sites other than breast and ovary, J. Med. Genet., 2005, 42, 711-719) Des mutations dans BRCA1 et/ou BRCA2 sont retrouvées dans 2-3% de tous les cancers, et 30-40% des cancers familiaux. - CHEK 2 (checkpoint kinase): Cette kinase joue un rôle clé dans la réparation de l’ADN. Elle interagit entre autres avec BRCA1 et p53 (43, 113). Des mutations dans son gène sont retrouvées dans 5% des cancers héréditaires. - p53 : Dans les cancers héréditaires, la mutation de ce gène est en particulier décrite dans le Syndrome de Li-Fraumeni. Mais elle est rare dans les autres formes de cancers héréditaires (12, 43). - PTEN : Sa mutation a été décrite dans la maladie de Cowden : c’est un des gènes candidats en plus de MMAC1 et TEP1. Ce gène n’est pas muté dans les cas sporadiques (12, 43). - LKB1 (STK11) : gène candidat dans le syndrome de Peutz-Jeghers. Son produit est une kinase (12). - 49 - - ATM dans l’ataxie télangiectasie. La protéine jouerait un rôle dans la réparation de l’ADN (43, 113). Tous les gènes suppresseurs de tumeur susceptibles d’être porteurs d’une mutation héréditaire à l’origine d’un cancer du sein héréditaire n’ont pas encore été décrits. La recherche de nouveaux gènes, encore inconnus, continue. En plus de cette inactivation d’un gène suppresseur de tumeur, de nombreuses autres altérations génétiques sont associées, comme celles que l’on peut retrouver dans les cancers sporadiques (voir infra), et confèrent à la cellule ses propriétés néoplasiques. Le tableau 4 rappelle les maladies rares incluant des cancers du sein héréditaires dans leur tableau clinique. Tableau 4 : Maladies rares dues à des mutations géniques et dont le tableau clinique inclut des cancers du sein héréditaires. D’après COUCH FJ: Breast Cancer. In: VOGELSTEIN B, KINZER KW, editors. The Genetics Basis of Human Cancer. USA: McGraw-Hill, 2002, p567. Maladie Manifestations cliniques Syndrome de LiFraumeni Maladie de Cowden Syndrome de Muir-Torre Syndrome de Peutz-Jeghers Ataxietélangiectasie Cancer du sein, tumeurs au cerveau, leucémie, carcinome surrénalien. Lésions cutanéo-muqueuses, angiome, hamartomes du côlon, cancer du sein et de la thyroïde. Tumeurs gastro-intestinales, génito-urinaires, cutanées et du sein. Dépôts mélaniques, hamartomes du côlon, cancer du sein, des ovaires, de l’utérus, du col utérin, des testicules. Ataxie cérébelleuse, lymphome, leucémie, cancer du sein, télangiectasie oculo-cutanée. Gène muté p53 PTEN MLH1, MSH2 LKB1/S TK11 ATM Transmission Autosomique dominante Autosomique dominante Autosomique dominante Autosomique dominante Autosomique récessive Les cancers du sein sporadiques : Ils représentent la majorité des cancers du sein et résultent de l’accumulation d’altérations dans les gènes somatiques de cellules de la glande mammaire, sans implication des cellules germinales. L’ordre d’acquisition des mutations n’est pas connu et ne paraît pas important. Les combinaisons d’altérations géniques retrouvées entre différents cancers du sein sont nombreuses et leur recherche n’en est qu’à ses débuts (43). Dans les paragraphes suivants, les gènes aujourd’hui considérés comme les plus importants dans la carcinogenèse du sein sont évoqués. Le tableau 5 présente des altérations somatiques fréquentes dans le cancer du sein. ¤ Les oncogènes Des mutations dans de nombreux oncogènes ont été décrites, comme par exemple : Myc, Int2, EMS1, gène pour la cycline D1, Ras, dans les gènes de la famille de l’EGF-R : EGF-R, erbB2 (= HER-2/neu), erbB3, erbB4. Les facteurs de croissance comme EGF, TGFβ et IGF-I pourraient être aussi être surexprimés et jouer un rôle dans la prolifération. - 50 - ¤ Les gènes suppresseurs de tumeur : La mutation des gènes BRCA1 et BRCA2 est très rare dans les cas sporadiques (1-3% des cas pour BRCA1). Toutefois la fonction de BRCA1 est souvent compromise par interaction avec des protéines anormales : sous régulation de BRAC1 dans les cancers sporadiques par rapport aux cellules normales (12, 43). Les mutations de p53 sont fréquentes, mais seraient des évènements tardifs. La mutation des deux allèles de Rb1 (gène codant pour la protéine Rb) est décrite, mais serait aussi un évènement tardif. Elle est retrouvée dans 15-30% des cancers du sein (96). Les mutations dans PTEN sont rares. ¤ Les gènes régulant l’apoptose : La surexpression de bcl-2 inhibe l’apoptose. Mais sa surexpression serait liée à l’augmentation d’activité de ER et non à une mutation dans le gène. C-myc jouerait aussi un rôle dans l’apoptose (12). ¤ Les gènes régulant l’invasion, l’adhésion cellulaire et l’angiogenèse : Les produits de plusieurs gènes sont impliqués dans ces processus. Des altérations dans l’expression des gènes suivant ont été décrites : N-CAM, les intégrines, la cadhérine E, uPA, les cathepsines D et B, les collagénases I-IV, CD44, NME1 et les métalloprotéases (43). Dans une étude, la cadhérine E était sous-exprimée ou absente dans 63% des cas de carcinomes (12). Remarque : les métalloprotéases sont des enzymes collagénases activées par des protéines membranaires. Elles pourraient être produites par les fibroblastes péritumoraux (12). Les cathepsines sont aussi des protéases dont l’activité est dirigée contre les protéines de la matrice extracellulaire dont la membrane basale. Pour l’angiogenèse, les cellules tumorales s’accompagnent de l’augmentation de facteurs angiogéniques comme VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), de facteurs de croissance fibroblastiques (FGF pour Fibroblastic Growth Factor) et de ceux dérivés des plaquettes (43). - 51 - Tableau 5 : Altérations somatiques les mieux décrites à ce jour dans le cancer du sein. D’après COUCH FJ: Breast Cancer. In: VOGELSTEIN B, KINZER KW, editors. The Genetics Basis of Human Cancer. USA: McGrawHill, 2002, p567. Gènes Facteurs de croissance et leurs récepteurs: EGFR HER-2/neu FGF1/FGF4 TGFα Molécules du signal intracellulaire: Ha-ras c-src Régulateurs du cycle cellulaire : p53 Rb1 Cycline D TGFβ Molécules d’adhésion et protéases : Cadhérine E Cadhérine P Cathepsine D métalloprotéases Autres gènes : Bcl-2 c-myc NME1 Modification Fréquence Surexpression Surexpression Surexpression Surexpression 20-40% 20-40% 20-30% ? Mutation Surexpression 5-10% 50-70% Mutation/inactivation Inactivation Surexpression Dérégulation 30-40% 20% 35-45% ? Expression réduite/absente Expression réduite/absente Surexpression Expression augmentée 60-70% 30% 20-24% 20-80% Surexpression Amplification Expression diminuée 30-45% 5-20% ? IV.3.2. Quel rôle pour les hormones stéroïdiennes ? Rappels : Une majorité de cancers du sein sont dits hormono-dépendants. Des récepteurs aux œstrogènes (ER) et à la progestérone (PR) sont exprimés dans les cellules cancéreuses ; la prolifération des cellules cancéreuses est stimulée sous imprégnation hormonale (11). Une partie des données épidémiologiques est corrélée à cette influence hormonale. Nous avons vu que le risque de cancer du sein augmente avec le nombre de cycles menstruels. Le risque diminue avec le nombre de gestations : si l’on pensait auparavant que ce phénomène était lié à la différentiation complète des cellules épithéliales mammaires, il est maintenant supposé que la diminution du niveau d’exposition aux œstrogènes lors de la gestation et de la sensibilité des cellules épithéliales mammaires aux œstrogènes après la gestation réduirait le risque de cancer du sein (11). Environ 70% des carcinomes mammaires expriment des récepteurs aux hormones stéroïdiennes. Dans les cellules normales du sein : Environ 20% des cellules épithéliales expriment ERα et PR. Ils ne sont pas exprimés par les cellules myo-épithéliales ou du stroma. ERβ lui est exprimé dans la plupart des cellules épithéliales, myo-épithéliales, des fibroblastes et des cellules endothéliales. ERα et ERβ ont des domaines de liaison à l’ADN et aux œstrogènes homologues, mais des domaines de transactivation non hormonodépendante différents (74). PRA et PRB sont codés par un même gène mais transcrits à partir de promoteurs différents. Ils sont tous les deux exprimés dans une cellule et au même niveau (11, 41). - 52 - Avec l’âge le nombre de cellules en division diminue mais le nombre de cellules exprimant ERα augmente (rôle partiel dans l’augmentation du risque avec l’âge ?). Les œstrogènes en se liant à leur récepteur l’activent. Le complexe formé est un facteur de transcription qui se lie à des ERE (éléments de réponse aux œstrogènes) dans les promoteurs de gènes cibles (11, 74). Les produits de la transcription activée sont des signaux qui conduisent à la prolifération des cellules voisines, qui ne possèdent pas d’ER, par effet paracrine (11, 36). Les cellules exprimant ER ne se multiplient pas. Ce complexe stimule aussi l’expression de PR (11). Rôle des œstrogènes dans les mécanismes de carcinogenèse Les mécanismes et les voies d’action des œstrogènes et de leurs récepteurs dans le cancer du sein sont encore mal connus. Plusieurs hypothèses sont évoquées. ¾ La prolifération cyclique en réponse aux variations des taux d’œstrogènes et de progestérone au cours du cycle menstruel augmente les risques d’initiation et de promotion d’un cancer. Les altérations de l’ADN apparaissent plus facilement dans les cellules en division et peuvent s’accumuler au cours de divisions successives (11, 43). Puis le complexe E-ER activé stimule la prolifération des cellules cancéreuses. ¾ L’expression de ERα pourrait être dérégulée et ERα surexprimé : augmentation de la sensibilité aux œstrogènes ou de son activation non hormono-dépendante (36, 74). Des mutations dans le gène de ER ont été trouvées mais rarement (36). ¾ Dans les cancers, les cellules exprimant ER se multiplient. L’hypothèse d’une dérégulation de l’activité de ER activé est émise : production de facteurs de croissance agissant de manière autocrine ou stimulation directe de l’entrée en division si la biologie cellulaire est fortement altérée (11). ¾ Dans la cancérisation, le taux de ERβ diminue. ERβ régulerait-il négativement l’activité ou l’expression de ERα ? Cette hypothèse reste à être entièrement démontrée (11, 74). ¾ L’activité de ER est modulée par des coactivateurs et des corépresseurs dans la cellule normale. Une dérégulation dans le sens d’une augmentation de l’activité de ER pourrait être due à une surexpression/un gain de fonction de coactivateurs (exemples : SRC (Steroid Receptor Coactivator), AIB1 (Amplified in Breast Cancer), TIF2, CBP) ou à une sous-expression/perte de fonction de corépresseurs (exemple de N-CoR) (11, 74). ¾ Le complexe E-ER aurait aussi une activité transcriptionnelle indirecte en modulant l’activité d‘autres facteurs de transcription comme AP1 et Sp1 (74, 115). Quel rôle in vivo ? ¾ D’autres voies de cascades moléculaires interagissent avec ER et l’activent sans que la présence d’œstrogènes soit nécessaire (36). ER et certains coactivateurs sont par exemple activés par les voies IP3/AKT et Ras/MAPK, retrouvées dans des cascades de réaction issues de l’activation d’EGF-R, erbB2-R, IGF-I-R. Ces voies d’activation secondaires sont mal et incomplètement connues. Elles pourraient expliquer l’hormono-résistance dans les thérapies hormonales (11, 74). - 53 - ¾ In vitro, des ERα membranaires ont été décrits. Existent-ils in vivo ? Quel est leur rôle ? (11). Les données ne sont pas claires sur ces ER membranaires (74). Rôle de la progestérone dans la carcinogenèse : Très peu de données existent sur son rôle et elles ne sont pas claires. Sous influence oestrogénique l’expression de PR augmente, mais aucun ERE n’a été décrit dans le promoteur du gène (74). PR est considéré comme un marqueur de la fonctionnalité de ER. Le ratio PRA/PRB est dérégulé dans le cancer du sein. Dans les cellules cancéreuses exprimant PR, 2/3 surexpriment PRA par rapport à PRB. La surexpression de PRA interviendrait dans des changements morphologiques cellulaires marqués et la perte d’inhibition de contact. Mais d’un autre côté, PRA régule négativement l’activité des autres récepteurs aux stéroïdes, dont ER. PRA et PRB interviennent aussi comme facteurs de transcriptions. Les études in vitro ont indiqué une activité hormono-indépendante de PRA et PRB : transcription de protéines de membrane, de protéines régulant le cycle cellulaire et de régulateurs de l’apoptose. Mais leur rôle exact est inconnu (41). Rôle des autres hormones stéroïdiennes : Les androgènes, les glucocorticoïdes pourraient jouer un rôle (11). IV.3.3 Hyperinsulinémie, Insulin-like Growth Factor et métabolisme glucidique : L’insuline est un agent mitotique puissant avec un effet dose dépendant sur la croissance cellulaire. Elle semblerait jouer un rôle dans la promotion du cancer du sein par son activité mitotique et sa régulation positive sur la sécrétion des hormones ovariennes (75). L’IGF-I est un peptide hautement et positivement régulé par l’hormone de croissance (GH pour Growth Hormone). L’activation de son récepteur (IGF-R) stimule des transcriptions. Entre autres, il stimule la sécrétion des hormones stéroïdiennes et augmente leur biodisponibilité (inhibition de la sécrétion de la SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) par le foie). Dans les cellules cancéreuses, la surexpression de IGF-R peut-être observée (75). Le métabolisme glucidique est élevé dans les cellules cancéreuses (75). - 54 - IV.4. Mécanismes de la carcinogenèse dans les cancers mammaires de la chienne : IV.4.1. Les altérations génomiques : Le modèle de carcinogenèse dans le cancer mammaire de la chienne : Le même modèle de carcinogenèse que celui du cancer du sein est évoqué : association de plusieurs étapes (initiation, promotion) et de plusieurs altérations génomiques, conduisant entre autres à l’activation d’oncogènes et à l’inactivation de gènes suppresseurs de tumeur (34, 70, 91). Le processus simplifié est présenté en quatre étapes : 1. Augmentation du nombre de cellules sensibles par multiplication cellulaire. 2. Initiation : première altération génomique conduisant à une cellule précancéreuse. 3. Promotion : prolifération de la cellule précancéreuse et facilitation d’une nouvelle altération génomique conduisant à une cancérisation. 4. Stimulation de la croissance des cellules cancéreuses. Les altérations génétiques vont de la mutation ponctuelle, des délétions, des translocations chromosomiques, à la perte ou à la duplication de chromosomes entiers (58). Les gènes impliqués : La recherche de gènes mutés dans les cancers mammaires de la chienne est à ce jour limitée. Seules quelques équipes ont cherché des altérations dans des gènes connus mutés dans les cancers humains et retrouvés chez le chien. Chaque étude comprend en général moins de dix chiens et n’est donc pas représentative de la population canine. Ces études restent descriptives. ¤ Les oncogènes : Des mutations dans certains oncogènes ont été identifiées chez la chienne : exemple de erbB2 (24, 64, 70, 93, 94, 106). erbB2 est surexprimé dans 40 à 70% des cancers mammaires selon les études (1, 99). Dans une autre étude, l’expression des gènes de la sous-famille erbB était indétectable dans un tissu mammaire normal, et sur 11 tumeurs malignes au moins deux gènes de la sous-famille étaient surexprimés (erbB1 à erbB4) (57). La surexpression de erbB2 n’est pas corrélée au type histologique. La recherche d’une surexpression de Ras est à ce jour négative (93). Une surexpression de c-kit a été décrite dans onze tumeurs mammaires (bénignes et malignes) chez la chienne dans une étude. c-kit est un proto-oncogène qui code pour un récepteur tyrosine kinase. Au contraire, chez la femme, c-kit serait sous-exprimé dans les cancers du sein. Son rôle est encore mal connu (45). - 55 - La surexpression de la cycline A a été décrite dans 30% des cas dans une étude portant sur 33 tumeurs mammaires (73). Dans une étude de Lee et al, la surexpression de la cycline D a été décrite dans 70% des 50 cas de tumeurs mammaires (10 bénignes et 40 malignes) (50). SFRP (Secreted Frizzled Related Proteins) est un nouveau groupe de gènes impliqués dans la régulation de l’apoptose et dans la carcinogenèse. Dans une étude (50), la surexpression de SFRP2 a été retrouvée dans plus de 95% des 50 cas de tumeurs mammaires. Sa surexpression a été décrite aussi dans le cancer du sein. Son mécanisme d’action reste mal connu (50, 51). ¤ Les gènes suppresseurs de tumeur : L’inactivation suite à des mutations de gènes suppresseurs de tumeur a été décrite : ¾ p53 dans 15 à 60% des tumeurs mammaires malignes selon les études (30, 64, 76, 93, 94, 102, 106, 118). Cette différence dans la fréquence peut s’expliquer par la contamination des échantillons par des cellules normales, une sensibilité variable selon les techniques de détection et la faible taille des échantillons. Des mutations faux-sens et non-sens ont été décrites (59, 76, 117). p53 chez le chien présente plus de 80% d’homologie avec p53 de l’homme. Aucune corrélation entre la mutation de p53 et le type histologique tumoral n’a été mise en évidence (76). Chez une chienne avec un cancer mammaire, une mutation de p53 dans les cellules germinales a été retrouvée (117) : cancer héréditaire chez la chienne ? rôle dans la prédisposition raciale ? ¾ BRCA1 muté chez certaines chiennes (93, 106). ¤ Les gènes régulant l’invasion, l’adhésion cellulaire : Quelques cas d’altérations dans l’expression de ces gènes on été décrits : sous expression de la cadhérine E (64) par exemple. IV.4.2. Rôle des hormones : Rappels : Comme pour le cancer du sein, certaines données épidémiologiques et expérimentales impliquent l’influence hormonale : effet protecteur de l’ovariectomie chez la chienne de moins de 2,5 ans, effet cancérigène expérimentalement lors de l’administration prolongée d’une association œstrogènesprogestérone à haute dose… (64, 70, 94) Dans le tissu mammaire normal de la chienne, on retrouve des récepteurs aux œstrogènes, à la progestérone et à la prolactine. Ces récepteurs sont retrouvés dans 40 à 60% des tumeurs malignes (64, 93, 94) et à des concentrations plus faibles. Il y aurait une perte d’hormono-dépendance avec la malignité. Rôle des œstrogènes dans la carcinogenèse chez la chienne : Leur rôle a été, comparativement au cancer du sein, peu étudié dans les tumeurs mammaires de la chienne. Les données proviennent en majorité d’extrapolations à partir d’études conduites chez l’homme et dans d’autres espèces. Dans la littérature vétérinaire, sont évoquées le plus souvent: - 56 - l’augmentation du nombre de cellules sensibles par stimulation de la prolifération cellulaire (augmentation du risque d’initiation et de promotion) dans la phase précoce de carcinogenèse, et la stimulation de la croissance des cellules cancéreuses (34, 91). Rôle de la progestérone dans la carcinogenèse chez la chienne : Son rôle a été plus étudié chez la chienne par rapport à celui des œstrogènes. Elle aurait un effet promoteur par stimulation de la production locale d’hormone de croissance (GH pour Growth Hormone). C’est ce rôle de la progestérone qui est le plus étudié (65, 92, 101, 106). Remarque : il existerait des capacités locales de stéroïdogenèse dans la mamelle par conversion périphérique des hormones stéroïdiennes. Dans les tumeurs, la surexpression de l’aromatase et de la 5α réductase de type II est décrite chez la chienne comme chez la femme (56) : synthèse d’œstrogène par l’aromatase, de dihydroprogestérone à partir de la progestérone par la 5α réductase. La dihydroprogestérone in vitro stimule la prolifération cellulaire et diminue l’adhésion cellulaire. Rôle de l’hormone de croissance (GH) produite localement dans la carcinogenèse mammaire chez la chienne : La synthèse locale de GH dans la mamelle est stimulée par la progestérone. La GH mammaire est similaire à la GH hypophysaire. Sa sécrétion est non pulsatile et elle est synthétisée au niveau de foyers d’hyperplasie de l’épithélium canalaire (88, 101). Dans certains cancers, sa synthèse pourrait être indépendante de la progestérone (65, 93, 94). Son rôle dans la carcinogenèse est encore à l’étude et controversé (94). Des récepteurs à la GH sont retrouvés dans le tissu mammaire sain et dans certaines tumeurs (93). Elle stimule la prolifération cellulaire par l’activation de l’expression de facteurs de croissance comme EGF ou TGFα qui agiraient de manière autocrine ou paracrine (88, 92). Elle est associée aussi à la production locale d’IGF-I, d’IGF-II et des « IGF-binding proteins » (88). Elle interviendrait dans la carcinogenèse : en augmentant le nombre de cellules sensibles dans la phase précoce, puis en simulant la croissance tumorale (65). Rôle de la prolactine (PRL) dans la carcinogenèse chez la chienne : Dans la mamelle normale, la PRL est, entre autres, nécessaire à la différenciation complète des lactocytes. Elle stimule à la fois les récepteurs à la PRL (PRL-R) et aux œstrogènes. Dans les cancers mammaires, elle sensibiliserait les cellules aux signaux mitotiques des œstrogènes et de la progestérone. Les PRL-R sont retrouvés dans 30% des tumeurs mammaires de la chienne et dans certaines métastases. Le nombre de PRL-R diminue avec le degré de malignité (70, 91). Son rôle dans la carcinogenèse est encore controversé. - 57 - IV.5. Comparaison cancer du sein et cancers mammaires de la chienne : Chez la chienne comme chez la femme, le même modèle de carcinogenèse est à ce jour utilisé. La recherche des altérations génomiques, des gènes mutés jouant un rôle dans la carcinogenèse est beaucoup plus avancée chez la femme que chez la chienne. Mais les données recueillies à ce jour dans les deux espèces restent fragmentaires. Il n’y a pas de recherche de gènes mutés propres au cancer mammaire de la chienne. C’est à partir des gènes mutés découverts chez la femme, que des mutations dans les gènes homologues chez la chienne sont recherchées. Ainsi dans les tumeurs mammaires, des mutations ou des dérégulations de l’expression ont été décrites dans des gènes en commun à la femme et à la chienne : erbB1 à erbB4, cycline D, p53, BRCA1, SFRP2, cadhérine E… La fréquence de ces altérations n’est pas comparable entre la chienne et la femme : les tailles des échantillons canins utilisés à ce jour sont trop faibles pour être représentatives. Enfin, compte tenu du peu de données existant dans le cancer mammaire de la chienne, aucune comparaison réelle avec le cancer du sein n’est possible dans le domaine des altérations génomiques liées au cancer mammaire. En ce qui concerne les hormones, leur rôle dans le cancer mammaire est au stade des hypothèses chez la femme comme chez la chienne. Le rôle des œstrogènes a été mieux étudié chez la femme, et certains appliquent ces résultats chez la chienne. Le rôle de la progestérone et son interaction avec l’hormone de croissance sont souvent évoqués pour la chienne. Comme pour les altérations génomiques, l’incertitude et le manque de données rendent la comparaison cancer du sein et cancer mammaire de la chienne impossible. En conclusion, la comparaison des mécanismes carcinogènes entre le cancer du sein et le cancer mammaire de la chienne est impossible à ce jour, bien que des mutations dans des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeur communs aux deux espèces aient été décrites. - 58 - IV. HISTOPATHOLOGIE ET BIOLOGIE CELLULAIRE DES CELLULES CANCEREUSES : IV.1. Histologie des cancers primaires mammaires : IV.1.1. Chez la femme : IV.1.1.1. Généralités et classification : Comme chez la chienne, les carcinomes constituent la majorité des cancers du sein (98%). Les sarcomes et les lymphomes représentent moins de 1% des cancers du sein (16). Les carcinomes canalaires infiltrants de type non spécifique et lobulaires infiltrants représentent 90% des cancers du sein (96). L’Organisation Mondiale de la Santé a établi une classification histologique des cancers du sein chez la femme. Elle est présentée dans le tableau 6. IV.1.1.2. Terminologie des différents types histologiques et fréquence: ¤ Les carcinomes : Ils répondent à la même définition que chez le chien. Les types majeurs sont évoqués ci-dessous. Le carcinome in situ : définition identique à celle utilisée chez le chien. Il est divisé en 2 grands types : canalaire (CCIS) et lobulaire (CLIS). La distinction se fait sur l’aspect cytologique et non sur l’origine (difficile à établir). Par définition, il n’existe théoriquement pas de risque métastatique. Le CCIS est constitué de cellules de type canalaire. On définit les sous-types : papillaire (trabécules envoyés vers la lumière), cribriforme (prolifération intracanalaire avec une lumière secondaire), massif (prolifération avec obstruction de la lumière) et le comédocarcinome (comblement de l’unité canalolobulaire avec un centre nécrotique). Le CCIS représente environ 20% des cancers dépistés, 5% des cancers symptomatiques. Le CLIS se définit par des cellules monomorphes avec une faible cohésion, à noyaux ronds et centraux. Sa fréquence serait de 0,7 à 5% des cancers selon les études (15, 96). Les carcinomes invasifs ont une classification beaucoup plus complexe que chez le chien : canalaire infiltrant de type non spécifique : il représente 80% des cas de cancers invasifs du sein. Son aspect est celui d’un nodule plus ou moins délimité, stellaire, blanc-grisâtre. Son aspect microscopique est celui d’un carcinome glandulaire plus ou moins bien différencié. (16, 96) lobulaire infiltrant : il est moins fréquent (4 à 10% des cancers invasifs). L’architecture glandulaire est absente. Les cellules sont rondes et régulières, disposées en ligne. Il est multifocal, souvent associé à des lésions de CLIS. (16, 96) tubuleux : 3 à 5% des cancers invasifs. C’est une prolifération de tubes bordés d’une seule couche cellulaire (cellules monomorphes cubiques ou cylindriques bien différentiées), dépourvus d’assise myo-épithéliale. Son incidence varie selon les - 59 - Tableau 6 : Classification histologique des cancers du sein selon l’OMS 2002-2003. D’après : LEROUX A. Professionnels de la santé. Anatomie pathologique. Tumeurs épithéliales infiltrantes. Cancer du sein. [en-ligne], mise à jour le 09/11/2004, [http://www.cancersein.net/front/index.php?IdSSRubrique=66], (consulté le 06 Avril 2005). Tumeurs épithéliales non infiltrantes : - carcinome canalaire in situ (CCIS) - carcinome lobulaire in situ (CLIS) Tumeurs épithéliales infiltrantes : - carcinome infiltrant canalaire de type non spécifique (canalaire TNS) de type mixte pléomorphe à cellules géantes ostéoclastiques à aspects choriocarcinomateux à aspects mélanocytaires - carcinome lobulaire infiltrant - carcinome tubuleux - carcinome cribriforme infiltrant - carcinome médullaire - carcinome produisant de la mucine mucineux cystadénocarcinome et carcinome à cellules cylindriques sécrétantes carcinome à cellules en bague à chaton - tumeurs neuroendocrines du sein carcinome neuroendocrine de type solide carcinoïde atypique carcinome à petites cellules carcinome neuroendocrine à grandes cellules - carcinome papillaire infiltrant - carcinome micropapillaire infiltrant - carcinome apocrine - carcinome métaplasique : de type épithélial pur : 9 carcinome épidermoïde 9 adénocarcinome avec métaplasie à cellules fusiformes 9 carcinome adénosquameux 9 carcinome mucoépidermoïde mixte à composante épithéliale et conjonctive - carcinome à cellules riches en lipides - carcinome sécrétant - carcinome oncocytique - carcinome adénoïde kystique - carcinomes à cellules acineuses - carcinomes à cellules claires (riches en glycogène) - carcinome sébacé - carcinome inlammatoire Maladie de Paget du mamelon Autres : - carcinosarcome - sarcomes - lymphome malin - métastases d’autres tumeurs - 60 - auteurs. Il est souvent classé comme canalaire infiltrant de grade SBR1 (voir facteurs pronostiques). (15, 16, 96) cribriforme : il correspond à un grade 1 bien différencié de canalaire invasif. (15) médullaire : bien délimité, architecture syncitiale, pléomorphisme nucléaire modéré à élevé avec forte activité mitotique, infiltration lymphoplasmocytaire importante sur 75% de sa périphérie. Il est assimilé aux carcinomes canalaires infiltrants et partage leur pronostic. (15, 16) mucineux : rare (1-2% des cancers invasifs), comporte des plages de mucine extracellulaire en grande quantité, essentiellement chez la femme âgée. (15, 16, 96) tumeurs neuroendocrines : rare, 5% des cancers, 20 à 100% des cellules positives pour un marqueur de différentiation neuroendocrine. (16) papillaire : rare, plus fréquent chez la femme âgée, marges bien délimitées, forme papillaire centrée sur un axe conjonctif grêle. (15, 16, 96) apocrine : rare, différentiation sudorale des cellules tumorales. (16) métaplasique : tumeur de type malpighien, pseudo-sarcomateuse, chondroïde, rare. Les différents sous-types sont le carcinome épidermoïde, à cellules fusiformes, adénosquameux, mucoépidermoïde et le carcinome métaplasique mixte (composante épithéliale et conjonctive). sécrétant : rare, type cribriforme, microkystique, solide ou papillaire. (15) adénoïde kystique : ou cylindrome, 0,1% des carcinomes, analogue aux tumeurs des glandes salivaires, association des cellules épithéliales et myo-épithéliales, de bon pronostic, métastases rares. (15, 96) inflammatoire : il correspond à une présentation clinique : peau chaude, érythémateuse, épaississement cutané, œdème (peau d’orange). Histologiquement c’est un carcinome canalaire infiltrant de grade 3. (15) La maladie de Paget est une infiltration de l’épiderme du mamelon par des cellules cancéreuses. Elle représente environ 2% des cancers. (16) ¤ Les sarcomes : Ils sont rares, diagnostiqués à tout âge. Ils entrent dans la même classification que celle des sarcomes des tissus mous. ¤ Autre : Le carcinosarcome est décrit mais est rare. Le lymphome malin non hodgkinien représente 0,12 à 0,53% des cancers primaires du sein. (15, 16) - 61 - Tableau 7 : Classification histologique des cancers mammaires de la chienne selon l’OMS. D’après: Misdorp W, Else R, Hellman E, Lipscomb T: Histologic Classification of Mammary Tumors of the Dog and Cat. World Health Organization International Histological Classification of Tumors of Domestics Animals, second series, vol. 7, no. 2, Armed Forces Institute of Pathology, Washington D.C., 1999. Carcinomes : - carcinome non infiltrant (in situ) - carcinome complexe - carcinome simple : • tubulopapillaire • solide (= trabéculaire) • anaplasique - types spéciaux de carcinomes : • à cellules fusiformes • à cellules squameuses • mucineux • riches en lipides Sarcomes - fibrosarcome - ostéosarcome - autres sarcomes Carcinosarcome Foyer de carcinome ou de sarcome entouré de tissu tumoral bénin. Tableau 8 : Répartition des cancers mammaires de la chienne en fonction du type histologique d’après trois études de laboratoires d’histopathologie vétérinaire. * Etude sur une série de 1625 tumeurs mammaires canines (dont 49% malignes) soumise par des praticiens au département de Médecine Clinique Vétérinaire de Cambridge pour diagnostic. D’après Bostock R: Neoplasia of the Skin and Mammary Glands in Dogs and Cats. In BONAGURA JD: Kirk’s Current Veterinary Therapy VI : Small Animal Practice, Philadelphia: WB Saunders, 1977, 493-496. ** Etude sur une série de 13 535 cas de prélèvements dont 66% de tumeurs mammaires malignes canines transmis au Laboratoire d’Histopathologie Vétérinaire de Maisons-Alfort de 1987 à 1990. D’après Lagadic M et al : Tumeurs mammaires de la chienne : critères du pronostic histologique et intérêt du grading, Recueil de Médecine Vétérinaire Spécial Cancérologie, 1990, 66, 1035-1042. *** Etude sur une série de 15 112 cas de prélèvements de tumeurs mammaires malignes canines transmis au Laboratoire d’Histopathologie Vétérinaire de Maisons-Alfort de 1990 à 1993. D’après Lagadic M, Cohn-Bendit F : Les tumeurs mammaires dans l’espèce canine, Prat. Méd. Chir. Anim. Comp., 1995, 30, 437-451. Type tumoral Carcinomes Sarcomes Carcinosarcomes Fréquence dans l’étude de Cambridge * 92% - solide 34,5% - tubulaire 31,4% - papillaire 17,6% - anaplasique 8% Fréquence dans l’étude du Laboratoire d’Histocytopathologie Vétérinaire de 1987 à 90 ** - Adénocarcinomes 84% (dont 2% d’in situ) - à cellules fusiformes : 1,9% - mixte : 11,7% Fréquence dans l’étude du Laboratoire d’Histocytopathologie Vétérinaire de 1990 à 93 *** 2,1% ? 2% 10% 6% 2% - 62 - 88% - non métaplasiques 84% - métaplasiques 3,5% - anaplasique 0,5% IV.1.2. Chez la chienne : IV.1.2.1. Généralités et classification : Les cancers représentent 40 à 50% des tumeurs mammaires. Les carcinomes constituent la majorité des cancers, les sarcomes sont minoritaires (48, 55, 93, 106). L’Organisation Mondiale de la Santé a établi une classification histologique des tumeurs mammaires chez le chien et le chat. Elle est présentée dans le tableau 7 pour les tumeurs malignes. Cette classification range les tumeurs selon leur potentiel de malignité (93). La fréquence de chacun des différents types de cancer se fonde à ce jour sur des compilations de résultats obtenus dans différents laboratoires d’histopathologie vétérinaire. Les carcinomes sont les plus fréquents (85 à plus de 90% des prélèvements). Les sarcomes et les carcinosarcomes sont minoritaires (moins de 10% respectivement) (48, 93). Le tableau 8 présente la fréquence des différents types histologiques de cancer trouvés chez la chienne. Les données sont issues de trois études. IV.1.2.2. Terminologie et définition des différents types histologiques (55, 64, 106): ¤ Les carcinomes : Les carcinomes mammaires sont par définition les cancers des cellules épithéliales et/ou myoépithéliales dans la mamelle de la chienne. Les différents types sont décrits ci-dessous : in situ ou non infiltrant : carcinome sans envahissement de la membrane basale. Ils sont souvent multicentriques. On distinguait parfois les carcinomes in situ canalaires et lobulaires suivant la localisation de l’origine du cancer (canalaire = origine extra-lobulaire). Aujourd’hui cette distinction est abandonnée, n’apportant pas d’intérêt dans le pronostic. complexe : implication à la fois des cellules épithéliales et myo-épithéliales. L’architecture peut être tubulopapillaire ou trabéculaire (voir infra). L’infiltration des lymphatiques est rare (10% des cas). Les cellules myo-épithéliales sont arrangées en réseau. On utilise le terme de tumeur mixte quand un des deux composants ou les cellules du stroma subissent une métaplasie (osseuse ou chondroïde). simple : implication d’un seul type cellulaire : les cellules épithéliales. L’infiltration périphérique et des vaisseaux est présente dans 50% des cas. Trois types de carcinomes simples sont distingués en fonction de l’architecture tissulaire de la tumeur : tubulopapillaire ou adénocarcinome (conservation de l’architecture tubulaire originale), trabéculaire ou solide (architecture en feuillets ou cordons solides de cellules, stroma faible à modéré) et anaplasique (indifférencié, infiltration diffuse avec des cellules larges pléomorphes parfois multinuclées et un stroma collagénique abondant infiltré par des neutrophiles et des éosinophiles). Le carcinome simple tubulaire est le cancer le plus commun. Le carcinome inflammatoire est un carcinome anaplasique à répercussion - 63 - cutanée (infiltration par des cellules inflammatoires et infiltration tumorale rapide des lymphatiques dermiques). Types spéciaux : 9 à cellules fusiformes : cancérisation des cellules myo-épithéliales, rare. 9 à cellules squameuses ou épidermoïdes : carcinome trabéculaire avec des plages de kératinisation et foyers nécrotiques centraux. Très infiltrant. Rare. 9 mucineux : cellules cancéreuses entourées d’une substance mucineuse. ¤ Les sarcomes : Par définition, ils correspondent à la cancérisation de cellules mésenchymateuse du stroma et de la charpente conjonctive : fibrosarcome, ostéosarcome, chondrosarcome, liposarcome… ¤ Le carcinosarcome : On parle aussi de tumeur mixte maligne. Il correspond à l’association de cellules épithéliales et mésenchymateuses, les deux composantes étant malignes. L’association la plus fréquente est carcinome et ostéosarcome. Ce cancer est rare. VI.1.3. Comparaison entre le cancer du sein et le cancer mammaire de la chienne : Chez la chienne comme chez la femme, les carcinomes constituent la majorité des cancers mammaires. L’OMS a attribué dans chaque espèce une classification histologique des tumeurs. La classification du cancer du sein est beaucoup plus développée et complexe. Celle des cancers mammaires chez la chienne est plus simplifiée, corrélée au pronostic. Seuls les critères histologiques majeurs ont été conservés dans cette dernière. Bien que les données soient très parcellaires dans l’espèce canine, les tumeurs complexes, métaplasiques, les carcinosarcomes et les sarcomes semblent un peu plus fréquents chez la chienne que chez la femme. La présence d’une composante myo-épithéliale est très rare chez la femme, beaucoup plus fréquente chez la chienne : c’est une particularité de l’espèce canine (48). Par ailleurs, il y a peu d’études portant sur un grand nombre de cas de cancers mammaires chez la chienne et donnant une description des fréquences des sous-types de carcinomes (in situ ou infiltrant, simple ou complexe…). A ce jour, le rapprochement des types de tumeurs entre les deux espèces ne semble pas envisageable, tant que des critères histologiques communs de classification n’ont pas été mis en place. - 64 - IV.2. Critères cytologiques : IV.2.1. Chez la femme : Les critères cytologiques de malignité lors de cancer du sein sont l’anisocaryose, l’anisochromie, l’augmentation de la taille nucléaire, les irrégularités de forme des noyaux cellulaires, des nucléoles de grande taille, des figures de mitoses. (9, 10) IV.2.2. Chez la chienne : Lors d’une analyse cytologique d’une tumeur mammaire, les critères de malignité significatifs recherchés sont : une variabilité dans la taille des noyaux, des formes nucléaires géantes, une variation de forme et de taille de la chromatine, des formes et des tailles de nucléoles anormales, des distorsions membranaires nucléaires ou cytoplasmiques (significatives de malignité mais rares). Dans une étude portant sur la comparaison des résultats histologiques et cytologiques de 37 prélèvements tumoraux, l’absence de cohésion cellulaire, les formes anormales de noyaux (en dehors des formes géantes) et la multinucléation n’ont pas été considérés comme des critères significatifs pour différencier le caractère malin du caractère bénin (2). IV.2.3. Comparaison : Les critères de malignité recherchés en cytologie dans les tumeurs mammaires sont les mêmes chez le chien et la femme. Dans les deux espèces, la cytologie a une valeur d’orientation du diagnostic mais pas de confirmation. La valeur prédictive positive sur le critère de malignité est bonne. Mais un aspect cytologique bénin ne permet pas d’écarter une hypothèse de cancer (erreur dans le prélèvement, dans la technique de préparation de la cytologie, de lecture…). (20) IV.3. Biologie cellulaire : IV.3.1. Récepteurs hormonaux et des facteurs de croissance : VI.3.1.1. Chez la femme : L’expression de ER et de PR dans les cancers du sein est un signe d’hormono-dépendance et un facteur pronostique positif. Selon les études, 70 à 85% des carcinomes sont positifs pour ER. Le seuil de positivité usuel est à 10fmol/mg de protéines. Les plus hautes concentrations cytosoliques atteignent 1000 fmoL/mg de protéines (108). PR considéré comme un marqueur de la fonctionnalité de ER, est retrouvé dans environ 40-50% des carcinomes. Le statut en ER n’est pas influencé par le statut ménopausique. La positivité à ER est corrélée négativement avec la taille de la tumeur et le degré de malignité (grade histologique en particulier). Elle ne présente pas de différence significative entre les différents types histologiques tumoraux. Avant les techniques permettaient de doser ERα. Avec la découverte de ERβ, des techniques de dosage pour les 2 types de récepteurs ont été mises en place. Les fréquences de positivité dans les carcinomes seraient les suivantes : ERα+/β+ dans 55% des cas, 15% respectivement pour ERα+/β-, ERα-/β+ et ERα-/β-. La valeur pronostique associée à une positivité pour ERβ est encore mal déterminée. Les cancers ERα+/β+ auraient le meilleur pronostic. (74) - 65 - IV.3.1.2. Chez la chienne : La mamelle est un tissu hormono-dépendant. Dans le tissu mammaire normal, des cellules épithéliales expriment les récepteurs aux œstrogènes (ER), à la progestérone (PR), à la prolactine (PRL-R), aux facteurs de croissance comme EGF (EGF-R)… (20, 61, 64, 92) Le niveau d’expression de ER est plus élevé dans les deux mamelles postérieures et chez le vieux chien (20). ¤ ER et PR : Selon les études, environ 50% des carcinomes mammaires de la chienne expriment ER et/ou PR, et à une concentration plus basse que dans le tissu normal (20, 23, 61, 64, 97). (Rappel : dans les sarcomes, les cellules, n’étant pas d’origine épithéliale, n’expriment pas ces récepteurs). Le tableau 9 présente les résultats de quelques études portant sur le dosage de ER et PR dans le cytosol de carcinomes mammaires : on observe des variations dans les résultats selon les études (techniques et seuils de positivité différents). Rutteman indique qu’il existerait des faux positifs dans certaines études par mélange de cellules cancéreuses et de tissu sain. Tableau 9 : Profil en récepteurs hormonaux des carcinomes mammaires de la chienne dans 3 études différentes. ER : récepteur aux oestrogènes, PR : à la progestérone, DHTR : à la dihydrotestostérone, EGF-R : à l’EGF. Etude Nombre de carcinomes étudiés Concentration correspondant au seuil de positivité MIALOT et al 1982 74 10 fmoL/mg de protéines ELLING et al 1983 36 carcinomes 6 carcinosarcomes 5 fmoL/mg de protéines DONNAY et al 1993 52 adénocarcinomes 35 autres carcinomes 5 fmoL/mg de protéines Profil en récepteurs ER+ PR+ : 34% ER+ PR- : 12% ER- PR+ : 8% ER- PR- : 46% Carcinomes : ER+ : 67% PR+ : 72% DHTR+ : 28% Carcinosarcomes : ER+ : 50% PR+ : 50% DHTR+ : 33% Adénocarcinome : ER+ : 79% PR+ : 81% EGF-R+ : 67% Autres carcinomes : ER+ : 60% PR+ : 66% EGF-R + : 64% Le profil en récepteurs et la concentration moyenne en récepteurs ne varient pas significativement suivant le type de carcinome (simple, complexe…) (61). Mais certaines catégories de carcinomes rares sont sous représentées dans les études : les résultats pour celles-ci sont donc non généralisables. Il n’existe aucune corrélation entre le profil en récepteurs et l’âge, la race, l’activité génitale de la chienne (stade du cycle ovarien, nombre de gestations, lactation de pseudogestation, contraception, ovariectomie), la taille du carcinome, sa localisation (19, 62). Si la présence de ER et/ou PR est considérée comme un critère d’hormono-dépendance, 50% des carcinomes sont hormono-dépendants chez la chienne. En outre, la présence de ER et/ou PR améliore le pronostic de chaque type de carcinome (19, 62). - 66 - ¤ EGF-R : En ce qui concerne EGF-R, en moyenne 60-70% des tumeurs l’expriment (20, 22, 92). Une étude de Rutteman et al (92) n’a pas mis en évidence de différence significative dans sa concentration moyenne entre le tissu normal (13 chiens), les tumeurs bénignes (11 cas), les cancers (24 cas) et les métastases (20 cas) bien que la concentration moyenne paraisse diminuer avec le degré de malignité (43 fmoL/ mg de protéines dans le tissu sain à 10 fmoL/mg de protéines dans les métastases). Donnay et al (20) n’ont pas non plus trouvé de différence significative. EGF-R et ER sont corrélés positivement dans les tumeurs malignes (20, 22). VI.3.1.3. Comparaison entre la femme et la chienne : Le dosage des récepteurs hormonaux ER et PR dans le cytosol des cellules tumorales est un élément important de caractérisation du cancer du sein chez la femme : facteur pronostique et prédictif de la réponse à une hormonothérapie. Ce dosage est effectué en routine. Chez la chienne, le dosage de ER et PR n’a été fait que dans les quelques études portant sur l’évaluation de l’hormono-dépendance des tumeurs mammaires dans cette espèce. Il n’existe pas en routine. Environ 50% des carcinomes sont positifs pour ER, 40% pour PR chez la chienne. Chez la femme, ces fréquences sont de 70 à 85% pour ER et 40-50% pour PR. La positivité pour ER chez la chienne semblerait moins fréquente. Mais il faut noter que les chiffres pour la chienne sont issus de quelques études portant sur un petit nombre de cas, qu’au moment du diagnostic chez la chienne, les cancers peuvent être à un stade plus avancé que chez la femme (variation dans la précocité du diagnostic entre médecine vétérinaire et humaine), qu’un doute existe sur un biais vers la positivité par adjonction de cellules normales dans les prélèvements. Si, comme chez la femme, la présence de ER est un critère d’hormono-dépendance, 50% des carcinomes de la chienne seraient hormono-dépendants et l’hormonothérapie pourrait être considérée comme un traitement adjuvant. A ce jour, les études dédiées à l’hormonothérapie chez la chienne n’ont pas apporté de résultats positifs et remettent en cause aujourd’hui l’hormono-dépendance des tumeurs mammaires chez la chienne au moment du diagnostic. (L’effet préventif de la stérilisation chez la jeune chienne a démontré l’influence hormonale dans la carcinogenèse). Néanmoins dans aucune de ces études le statut en récepteurs hormonaux n’était connu, leur valeur est donc limitée. - 67 - IV.3.2. Modifications chromosomiques : IV.3.2.1. Chez la femme : Le nombre normal de chromosomes chez la femme est de 2n=46. Environ 32 à 51% des tumeurs sont diploïdes, les autres sont aneuploïdes à des degrés variables (108). Selon Meyer (60) et d’après différentes études, 60 à 70% des carcinomes en moyenne auraient une population cellulaire aneuploïde. Les différences entre les études s’expliquent par : la variation dans les stades tumoraux, dans l’échantillonnage et dans la résolution de la méthode de mesure. Au sein d’une même tumeur, des groupes de cellules à contenu en ADN variable peuvent être observées (27). Les changements dans le caryotype peuvent être complexes. Les déséquilibres chromosomiques les plus communs sont : un gain chromosomique ou d’un bras chromosomique (chromosomes 1q, 7, 8, 18, 20), une perte chromosomique ou d’un bras chromosomique (chromosomes X, 1p, 1q, 3p, 6q, 8p, 11p, 11q, 13q, 16q, 17p, 19p, 19q, 22) (32). Les remaniements chromosomiques les pus fréquents sont les translocations non équilibrées avec diminution du nombre de chromosomes, les anomalies de ségrégation chromosomique (27). L’aneuploïdie semble corrélée à la taille de la tumeur et au grade nucléaire (108), mais faiblement avec le grade histologique (60). IV.3.2.2. Chez la chienne : Le nombre normal de chromosomes chez le chien est de 2n=78. Dans les cellules cancéreuses mammaires, différentes altérations dans le contenu chromosomique existent : hypodiploïdie, polyploïdie (121)… Selon les études, 50 à 65% des cancers mammaires présentent une aneuploïdie (même proportion d’hyper- et d’hypoploïdie) avec un index d’ADN variant de 1,1 à 1,5 (33, 90, 94). L’aneuploïdie n’est pas corrélée au type ou grade histologique, ni au grade nucléaire (90). Mais elle semblerait être un facteur pronostique défavorable (67, 70, 94). Des aberrations chromosomiques ont été décrites pour les chromosomes 8, 11, 13, 15, 37, 38, X (109). Parmi les anomalies décrites, on peut citer des isochromosomes, des fusions centriques, des trisomies, des translocations réciproques (64, 70). IV.3.2.3. Comparaison entre le cancer du sein et le cancer mammaire de la chienne : Chez la chienne comme chez la femme, le processus de cancérisation s’accompagne d’aberrations chromosomiques entraînant des anomalies dans le contenu en ADN. Ces aberrations chromosomiques sont de type très variable. L’aneuploïdie est retrouvée approximativement en même proportion dans les cancers chez la chienne et la femme : 50 à 60% des cancers mammaires de la chienne et 60 à 70% des carcinomes du sein. Toutefois, compte tenu des variations dans les échantillonnages, dans la résolution des techniques de mesure et des faibles tailles d’échantillon dans les études chez la chienne, les données restent à être prises avec précaution. - 68 - IV.3.3. Aspects immunologiques : IV.3.3.1. Chez la femme (110): ¤ Antigènes tumoraux associés au cancer du sein : Plusieurs antigènes tumoraux associés au cancer du sein ont été décrits : Antigène Muc-1 ou EMA ou CA15.3 : une mucine transmembranaire exprimée au pôle apical dans les cellules épithéliales normales. Elle se retrouve sur toute la membrane lors de carcinome. Cet antigène membranaire peut être retrouvé dans le sérum. Antigène de Thomsen-Friedenreich ou TN : cet antigène est porté par des entérobactéries : des anticorps contre celui-ci sont présents dans le sérum. Mais une réponse immunologique cellulaire contre cet antigène ne serait présente qu’en situation tumorale. HER-2/neu p53 ACE (antigène carcino-embryonnaire) : il est exprimé dans 50% des cancers mammaires. Sa spécificité est limitée. Il est libéré dans la circulation sanguine. TAG72 (B72.3) : glycoprotéine de haut poids moléculaire reconnue par l’anticorps B72.3. Elle est exprimée préférentiellement à la surface des cellules tumorales mammaires, mais de manière non spécifique. Elle est retrouvée dans 50% des cas. Elle est détectable dans le sérum. Antigènes de la famille Mage (Melanoma Antigen) : ces antigènes sont spécifiques des tumeurs. Mage 1 est détecté dans 20% des biopsies, Mage 3 dans 26%. Il n’y a pas de différence d’expression entre les tumeurs primaires et les métastases. ¤ Réponse immunitaire : Réponse humorale : des anticorps dirigés contre des antigènes tumoraux ont été identifiés dans le sérum : anticorps anti-p53 dans 9 à 25% des cas (absent chez le sujet sain), anti-HER-2/neu dans 11% des cas (absent chez le sujet sain), anti-Muc1 dans 10 à 15% des cas. Réponse cellulaire : Des LTCD4 et LTCD8 sont capables de reconnaître les cellules tumorales autologues. Dans les études, les peptides reconnus dérivaient de Mage1, p53, HER2 et Muc1. Des LT cytotoxiques antiHER2/neu ont été détectés dans 50% des cas où HER2/neu est surexprimé. Comme chez la chienne, des infiltrations lymphoïdes péritumorales sont décrites. L’infiltrat est marqué dans 20-25% des cancers du sein. En dehors des carcinomes médullaires où l’infiltrat est majoritairement composé de LB et de plasmocytes, dans les autres types de carcinomes, les LT et les macrophages sont majoritaires. L’infiltrat macrophagique peut représenter jusqu’à 50% de la masse tumorale. Les cellules tumorales libèrent des chémokines (Rantès, MCP1, MIP3a) pour les LT, les - 69 - macrophages et les cellules dendritiques. Les cellules dendritiques sont en général immatures ; de ce fait, leur rôle dans la présentation des antigènes tumoraux aux LT est indéterminé. Cet infiltrat joue un rôle pronostique favorable dans le carcinome médullaire, défavorable dans les autres types de carcinomes (association à d’autres critères pronostiques défavorables : taille, métastases, degré de différentiation). IV.3.3.2. Chez la chienne : ¤ Profil antigénique tumoral : Il existe encore peu de données sur le profil antigénique des cancers mammaires de la chienne. En 1994, Mottolese et al (71) ont évalué la réponse immunohistochimique de 2 tissus mammaires sains et de 62 tumeurs (dont 41 malignes) à 6 anticorps monoclonaux reconnaissant des antigènes associées aux carcinomes du sein (HMGF2, MBr1, B72.3, B6.2, X-10, B1.1). Pour ces 6 anticorps, le profil antigénique et les sites de coloration chez la chienne se sont révélés comparables à ceux de la femme. Une réponse positive à B72.3, B6.2 et X-10 permettait la discrimination du caractère malin dans les tumeurs. Les profils antigéniques trouvés étaient les suivants : • tissu mammaire sain positif pour les antigènes membranaires HMFG2 et MBr1. • tumeurs bénignes : positivité pour HMFG2 (80%), MBr1 (87%), quelques unes pour B72.3, B6.2, X-10. • tumeurs malignes : forte positivité intracytoplasmique avec les 6 anticorps dans 75 à 90% des cas. Les antigènes tumoraux sont retrouvés dans les cellules myo-épithéliales et épithéliales des carcinomes complexes. Ils ne concernent pas les cellules du stroma. ¤ Réponse immunitaire : La réponse immunitaire peut interférer avec le développement tumoral. Les études de celle-ci chez la chienne restent là encore rares. Réponse humorale : des taux élevés d’immuncomplexes circulants ont été retrouvés comme chez l’Homme (64, 95). Ceux-ci favoriseraient la progression tumorale par blocage de la liaison des anticorps avec les antigènes cellulaires tumoraux, et donc de l’opsonisation et de l’activation du complément. Dans les zones nécrotiques tumorales, des taux élevés d’immunoglobulines G et M et de compléments ont été décrits (64, 95). Réponse cellulaire : dans certains cas de carcinomes infiltrants peu différenciés, il existe une infiltration lymphoïde péritumorale (majoritairement plasmocytaire). Des infiltrats périveineux de petits lymphocytes ont aussi été décrits. Cette infiltration lymphoïde serait un facteur pronostic positif. Expérimentalement, la cytotoxicité des lymphocytes contre les cellules néoplasiques autologues a été démontrée chez la chienne (95). - 70 - IV.3.3.3. Comparaison entre la chienne et la femme : De leur étude, Mottolese et al concluent à la similitude des profils antigéniques des carcinomes mammaires entre la chienne et la femme. Ils suggèrent que le carcinome mammaire de la chienne est un modèle valable pour les recherches en immunothérapie contre les carcinomes, qu’un diagnostic immunologique pré-chirurgical lors de néoplasies canines pourrait être mis en place. Ils émettent aussi l’hypothèse d’une similitude dans le processus pathogénique. Chez la chienne et chez la femme, certains cancers mammaires s’accompagnent d’infiltration lymphoïde. Chez la chienne, cette infiltration serait majoritairement plasmocytaire, chez la femme le plus souvent lymphocytaire (type T) et macrophagique à l’exception du carcinome médullaire. La recherche des antigènes tumoraux et des anticorps anti-tumoraux circulants est plus développée chez la femme. - 71 - - 72 - V. CLINIQUE ET DIANOSTIC : V.1. Chez la femme : V.1.1. Commémoratifs et anamnèse : L’anamnèse inclut l’évaluation de la régularité des auto-examens mammaires et des changements récents mammaires notés par le patient (douleur, gène, prurit, masse, modification cutanée ou mamelonnaire, écoulement mamelonnaire). Les informations concernant les antécédents mammaires, l’activité génitale (âge à la puberté et à la ménopause, nombre de gestations, traitements hormonaux précédents, antécédents de maladie du tractus génital) et l’historique familial sont recueillis afin d’établir le risque de cancer mammaire de la patiente (19). V.1.2. Motifs de consultation : Elle est motivée par une masse palpable détectée par la patiente ou tout symptôme mammaire (écoulement, lésion cutanée, douleur locale). Mais la masse peut-être détectée par palpation ou par mammographie au cours d’une visite de dépistage ou d’une consultation médicale ayant un autre motif. (19) V.1.3. Signes cliniques : L’examen clinique comprend un examen général et un examen local par inspection et palpation des seins et des nœuds lymphatiques supraclaviculaires et axillaires. N’importe quel signe associé au sein doit évoquer un cancer potentiel (19). La majorité des signes cliniques (quand ils sont présents) sont locaux. En effet, 70% des cancers diagnostiqués sont associés à des signes cliniques, les autres 30% sont asymptomatiques et suspectés à partir de mammographies de dépistage (19). Le plus commun est une masse palpable (60 à 70% des cancers dans une étude). Elle est découverte le plus souvent par la patiente elle-même. Le quadrant supérieur externe est la localisation la plus fréquente. Les masses de moins de 1 cm ne sont souvent pas palpées. 11% des cancers palpables s’accompagnent de gêne, de douleur. Les cancers à multiples nodules palpables sont rares (< 1%). La taille, la consistance, les contours, l’attachement aux autres plans sont évalués (19, 96). Au maximum 2% des cancers s’accompagnent d’un écoulement mamelonnaire spontané. Celui-ci est le plus souvent unilatéral, hémorragique (parfois séro-hémorragique ou séreux) et limité à un ostium papillaire. (Remarque : ce type d’écoulement n’est associé à une pathologie maligne que dans 5% des cas (96)). Il n’y a pas de nodules palpables ou de signes mammographiques dans environ 20 et 10% respectivement des cas de cancers avec écoulement mamelonnaire. (19) Les lésions du mamelon concernent environ 1% des cancers. Il s’agit de rétraction, d’infiltration cancéreuse ou très rarement de la maladie de Paget. En général, la rétraction ne peut pas être éversée. Souvent lors de lésion du mamelon, la tumeur primaire se trouve dans les 2,5 cm autour du - 73 - mamelon et est supérieure à 2 cm. Remarque : la maladie de Paget correspond à une infiltration de l’épiderme mamelonnaire par des cellules cancéreuses ; les signes locaux sont variables ; un carcinome mammaire associé est presque toujours retrouvé dans le sein. (19) Les lésions cutanées sont également rares (moins de 1% des cancers). Ces lésions peuvent être : une rétraction cutanée (suite à l’attachement d’un cancer sous-jacent), une proéminence des veines superficielles et une thrombose de celles-ci, une plaque dermique ferme potentiellement ulcérée lors d’infiltration directe, une fermeté et une rétraction marquée du sein dans un stade avancé, un œdème cutané avec une peau d’orange. Le cas particulier du carcinome inflammatoire (1 à 4% des cas) s’accompagne d’œdème, de douleur, de rougeur, de chaleur, d’induration cutanée. (19, 96) La détection d’une adénopathie axillaire à la palpation est rare (< 1% des cas), mais est parfois le seul signe clinique. (19) V.1.4. Examens d’orientation : V.1.4.1. Ponction à l’aiguille fine : La ponction à l’aiguille fine est une méthode pour distinguer un kyste d’une tumeur solide. L’aspiration d’un liquide non-hémorragique avec une disparition totale de la masse indique un kyste simple. Au contraire, l’absence de liquide, un liquide hémorragique, une masse résiduelle après aspiration ou une récurrence répétée sur une courte durée doivent évoquer un cancer. Lors d’aspiration dans une masse solide, un prélèvement pour une analyse cytologique peut-être obtenu. Toutefois la cytologie comporte de nombreuses limites. Quand les prélèvements sont interprétables, dans certaines études portant sur le diagnostic des cancers, le taux de faux-négatifs atteint jusqu’à 35% des cancers, et celui des faux-positifs 27%. La valeur prédictive positive est considérée comme bonne, la valeur prédictive négative est mauvaise. (19) V.1.4.2. Mammographie : Cet examen complémentaire est pratiqué chez les femmes suspectes cliniquement et dans le dépistage des femmes asymptomatiques : c’est l’examen paraclinique de référence. Lors de masse palpable, la mammographie permet de détecter des lésions non palpées dans le même sein ou celui opposé. Son utilité pour évaluer la masse palpable est limitée. Les deux clichés de référence par sein sont une face et une oblique externe. (19, 96) Des masses de 2 à 3 mm peuvent être détectées. Les signes de cancer les plus fréquents sont des masses (typiquement denses avec des marges irrégulières ou spiculées), des groupes de microcalcifications, une asymétrie et/ou une modification de l’architecture. (19) Tous les cancers ne sont pas visualisables par mammographie ; 10 à 15% des cancers ne sont pas détectés par mammographie, lorsque les signes cliniques sont présents (19). La sensibilité est d’environ 80% (72). En outre, le taux de faux-positifs s’élève à 75-80% : ce n’est pas un examen très spécifique. (19) - 74 - V.1.4.3. « Diagnostic triple » : Ce triple diagnostic correspond à la confrontation des résultats de l’examen clinique, de la mammographie et de la cytologie. Quand les trois examens suggèrent un cancer, celui-ci est confirmé par biopsie dans 99,4 à 100% des cas. Quand ils suggèrent une masse bénigne, un cancer est présent dans 0 à 0,6% des cas. Toutefois des doutes persistent. Ce « triple diagnostic » ne permet pas un diagnostic final, mais de préciser le niveau de suspicion. (19) V.1.4.4. Echographie : C’est un examen de seconde intention. Ses indications sont la distinction entre les kystes et les masses solides, la caractérisation des masses solides, l’échoguidage des cytoponctions et des biopsies. (19, 72) Les trois critères évalués des lésions sont : la forme et les marges, l’échogénicité et l’ombre postérieure. Les critères de malignité sont très variables. Les contours sont typiquement irréguliers. Mais l’image peut aller d’un foyer hyperéchogène à une masse avec des foyers kystiques. (19, 96) Les limites de cet examen sont la détection des microcalcifications, parfois la détection des infiltrations, la distinction entre cancers de petite taille et fibroadénomes, et l’échappement de certains cancers à l’échographie. Il ne permet pas de diagnostic définitif. Parfois des cancers sont détectés par échographie alors que l’examen clinique et la mammographie étaient négatifs. Mais cet examen est insuffisant comme technique de dépistage. Son utilité a été démontrée dans les cas suivants : patientes avec des symptômes localisés et un tissu mammaire dense ou une mammographie avec une lésion suspecte ou une mammographie douteuse, avec une anomalie non palpable découverte par mammographie, avec un examen clinique équivoque et une mammographie normale. (19, 96) V.1.4.5. Scanner : Dans la démarche diagnostique, son utilité est indiquée pour : la détection des cancers dans les seins denses pour lesquels la mammographie est limitée, la détection de cancers lors d’adénopathie axillaire avec une mammographie normale, la localisation d’une tumeur visualisée sur une seule incidence mammographique. Sa plus grande utilité est dans l’évaluation du stade du cancer (voir chapitre VI). Compte tenu du niveau d’exposition aux radiations, son utilisation est limitée et raisonnée. (19, 96) V.1.4.6. Imagerie par résonance magnétique : La sensibilité diagnostique rapportée de l’IRM est de 97-99%, mais sa spécificité de 28-37% (nombre de faux-positifs élevé). Il est utilisé dans le bilan d’extension et l’évaluation du stade du cancer (19), ou lors de difficultés d’analyse de lésions observées avec les techniques d’exploration classiques (72). V.1.4.7. Scintimammographie : Son rôle diagnostique est encore incertain. Elle pourrait être utile lorsque l’examen clinique, la mammographie et l’échographie sont équivoques. (19) - 75 - V.1.5. Diagnostic : Le diagnostic de certitude est établi à partir de l’analyse histologique du tissu tumoral. (19, 72) Trois méthodes de biopsie existent. La biopsie cutanée est indiquée lors de carcinome inflammatoire ou de maladie de Paget. La biopsie au pistolet automatique, la « drill-biopsie » (forets à rotation rapide) et la biopsie au mammotome sont possibles dans les masses palpables et non palpables (par guidage échographique). La dernière forme de biopsie est la biopsie chirurgicale incisionnelle ou excisionnelle. (19, 72) V.2. Chez la chienne : V.2.1. Commémoratifs et anamnèse : Le patient est en général une chienne âgée (8-10 ans), non stérilisée ou tardivement. Le plus souvent la chienne est en bon état général. La durée d’évolution des signes cliniques est très variable selon les cas, de quelques jours à plusieurs mois. Les tumeurs les plus agressives évoluent sur une courte durée (55, 106). V.2.2. Motifs de consultation : Elle est motivée le plus souvent par la présence de nodules mammaires visibles et/ou palpables détectés par le propriétaire. Ces nodules peuvent être également découverts par le vétérinaire au cours d’une consultation ayant un autre motif (55). V.2.3. Signes cliniques : Les signes localisés à la mamelle sont en général des nodules bien visibles et/ou palpables. La taille des nodules est variable, quelques millimètres à plusieurs centimètres. Le nombre de nodules par mamelle et le nombre de mamelles concernées sont également variables. Dans 50 à 60% des cas il y a plus d’un seul nodule (70, 94, 106). 65 à 70% des tumeurs concernent les deux paires de mamelles les plus caudales (93). Les nodules sont plus ou moins mobilisables, plus ou moins circonscrits, adhérents ou non au plan musculaire profond (106). Les nœuds lymphatiques sont parfois de taille augmentée : dans 10 à 50% des cas selon les études (106). Les signes généraux sont moins fréquents. Ils sont présents lors de cancer avancé métastatique ou de carcinome inflammatoire. Leur sévérité dépend de l’extension et de la localisation des métastases. Ils comprennent fatigue, léthargie et perte de poids. Dans le cas particulier du carcinome inflammatoire, on note localement de l’œdème, de la chaleur, une inflammation cutanée, de la douleur, associés à des nodules multiples sur la peau glabre de la face interne des cuisses et de l’abdomen ; les signes généraux sont de la faiblesse, une perte de poids, une polyuro-polydipsie (55, 106). - 76 - V.2.4. Diagnostic : Le diagnostic de certitude est apporté par l’analyse histologique d’un prélèvement obtenu par biopsie excisionnelle (55, 94, 106). Il faut faire autant de prélèvements que de nodules car les tumeurs peuvent être de différente nature. La biopsie incisionnelle n’est indiquée que lors de carcinome inflammatoire (55). La ponction à l’aiguille fine suivie d’une analyse cytologique est à éviter car la différenciation du caractère bénin ou malin n’est pas toujours possible (106). Dans une étude (2), sur 150 lésions analysées histologiquement, la cytologie a permis de donner une conclusion pour 50% des prélèvements avec une exactitude de 80%. La cytoponction est toutefois indiquée lors d’épanchement pleural associé pour en déterminer la nature (inflammatoire, mécanique, néoplasique) et lors d’augmentation de taille des nœuds lymphatiques pour la même raison (55). V.3. Comparaison des démarches diagnostiques entre la chienne et la femme : Chez la chienne, la présence d’une masse visible et/ou palpable en regard de la mamelle est l’élément de suspicion d’une tumeur mammaire. Elle peut motiver la consultation ou être découverte par le vétérinaire lors d’une consultation. 50 à 60% des chiennes présentent des nodules multiples sur une ou les deux chaînes mammaires, les nodules pouvant être de types histologiques différents. Chez la femme, seuls 60 à 70% des cancers diagnostiqués sont accompagnés de masses palpables, et le plus souvent un seul nodule est palpable. Le rôle du dépistage et des mammographies de contrôle est important dans la détection précoce des cancers asymptomatiques. Dans l’examen clinique, les adénopathies palpables locorégionales sont rares chez la femme (<1%). Elles seraient plus fréquentes chez la chienne (10 à 50% selon les études) mais les chiffres, qui ne portent pas sur de grandes séries et des études randomisées, sont peu fiables. Les signes cliniques locaux recherchés sont plus diversifiés chez la femme, même si ils sont rares à l’exclusion des masses palpables. Chez la chienne, le signe local recherché est une masse palpable ; les signes cutanés et mamelonnaires ne sont recherchés que secondairement pour évaluer l’agressivité de la tumeur. Les signes d’écoulement ou de déformation mamelonnaires ne sont pas cités dans la littérature vétérinaire. Les examens complémentaires comme la mammographie, l’échographie, utilisés dans la détection et/ou la caractérisation des tumeurs primaires ne sont pas utilisés chez la chienne. Lors de masses palpables, leur intérêt par rapport à la démarche diagnostique et thérapeutique serait nul. Chez la chienne comme chez la femme, le diagnostic de certitude est apporté par l’analyse histologique. La biopsie est chirurgicale chez la chienne. Chez la femme, elle peut être faite au pistolet automatique, avec des forets rotatifs ou chirurgicalement. - 77 - Tableau 10 : Classification TNM dans le cancer du sein (TNM pout tumeur primaire, nœuds lymphatiques, th métastases à distance). D’après l’American Joint Committee on Cancer : AJCC Cancer Staging Manual, 6 ed, New York: Springer, 2002, p227-228. T = tumeur primitive TX : aucune information sur la tumeur T0 : tumeur non perceptible cliniquement Tis : carcinome in situ ou maladie de Paget sans tumeur associée T1 : tumeur de 2 cm : - T1mic : micro-invasion ≤ 1 mm - T1a : tumeur entre 1 et 5 mm - T1b : tumeur de 5 à 10 mm - T1c : tumeur de 1 à 2 cm T2 : tumeur de 2 à 5 cm T3 : tumeur de plus de 5 cm T4 : décrite de la façon ci-dessous quelle que soit la taille : - T4a : extension à la paroi thoracique (à l’exclusion des muscles pectoraux - T4b : œdème (inclusion « peau d’orange ») ou ulcération cutanée ou nodules de perméation - T4c : T4a + T4b - T4d : carcinome inflammatoire N : nœuds lymphatiques régionaux NX : aucune information N0 : pas d’adénopathie perceptible cliniquement N1 : une ou plusieurs adénopathies axillaires homolatérales mobiles et individualisables N2 : adénopathies axillaires homolatérales fixées OU adénopathies mammaires internes homolatérales sans adénopathie axillaire clinique : - N2a : adénopathies axillaires homolatérales fixées - N2b : adénopathies mammaires internes homolatérales sans adénopathie axillaire clinique N 3 : comme décrit ci-dessous : - N3a : adénopathie homolatérale sous-claviculaire, avec ou sans adénopathie axillaire - N3b : adénopathies homolatérales mammaires internes et axillaires - N3c : adénopathies supraclaviculaires homolatérales M = métastases MX : aucune information sur la présence de métastase à distance M0 : absence de métastase à distance M1 : présence de métastase à distance Tableau 11 : Stades TNM et taux de survie 5 ans après le diagnostic suivant le stade dans une étude portant sur 50 383 patients. (TNM pout tumeur primaire, nœuds lymphatiques, métastases à distance) * D’après l’American Joint Committee on Cancer: AJCC Cancer Staging Manual, 6th ed, New York: Springer, 2002, p228. ** D’après l’American Joint Committee on Cancer: AJCC Cancer Staging Manual, 5th ed, Philadelphia: Lipincott-Raven, 1997, p171-180. Stade TNM 0 I IIA IIB IIIA IIIB IIIC IV Association TNM correspondante * Tis N0 T1 N0 T0 N1 T1 N1 T2 N0 T2 N1 T3 N0 T0 N2 T1 N2 T2 N2 T3 N1 T3 N2 T4 N0 T4 N1 T4 N2 Tout T Tout T M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 N3 M0 Tout N M1 Taux de survie suivant le stade TNM (de 1997) 5 ans après le diagnostic sur 50 383 patients. ** Taux observé % Taux relatif % 92 100 87 98 - 78 - 78 88 68 76 51 56 42 49 ? 13 ? 16 VI. FACTEURS DE PRONOSTIC : VI.1. Classifications anatomocliniques: VI.1.1. Chez la femme : Pour pouvoir comparer les différentes études, des classifications cliniques ont été établies (les classifications TNM-UICC et PEV étant les plus utilisées). Ces classifications s’appuient sur des éléments pré-thérapeutiques : examen clinique locorégional et général complet, examens complémentaires non invasifs dont un bilan biologique comprenant un hémogramme, un bilan hépatique, un ionogramme et éventuellement la recherche de marqueurs sériques du cancer du sein comme CA15-3. Elles sont donc peu précises : 30 à 50% d’erreur lors de l’évaluation clinique d’une adénopathie maligne par exemple. (72, 96) VI.1.1.1. Classification TNM-UICC : Elle s’appuie sur les informations recueillies cliniquement sur la tumeur primaire (T), les adénopathies satellites (N pour nœud lymphatique) et l’existence de métastases (M). Elle est régulièrement mise à jour (6e version actuellement, tableau 10) (96). Le regroupement des informations sur T, N et M permet de classer la tumeur dans un stade anatomoclinique (I à IV) corrélé au pronostic (plus mauvais pronostic pour le stade IV) (tableau 11) (96, 108). ¤ Taille de la tumeur et nœuds lymphatiques : La taille de la tumeur est évaluée par l’examen clinique, la mammographie, l’échographie et les noeuds lymphatiques par palpation (108). C’est un facteur pronostique puissant. Dans les adénopathies, le pronostic est mauvais à partir du niveau N2 (adénopathies axillaires fixées) (96). ¤ Recherche des métastases à distance (108) : Poumon et plèvre : les métastases localisées dans ces deux compartiments peuvent être asymptomatiques ou suspectées lors de dyspnée, de toux. Le premier examen complémentaire est la radiographie. Les signes de métastases les plus fréquents sont : des épanchements pleuraux, des opacifications du parenchyme pulmonaire. Les signes radiographiques sont minimes lors d’infiltration des lymphatiques. Une adénopathie médiastinale peut être observée. Une métastase sous forme de lésion pulmonaire unique est rare chez la femme. Lors d’anomalies radiographiques équivoques, un scanner thoracique est nécessaire (détection des petits épanchements pleuraux, de métastases multiples pulmonaires et de l’infiltration lymphatique). Os : Tous les os peuvent être touchés. Ils constituent le premier et le plus fréquent site de métastases à distance. L’examen radiographique du squelette chez les patients asymptomatiques est inutile. Les métastases sont visibles radiographiquement à partir de 30 à 50% de déminéralisation. Le scanner en fenêtre osseuse et l’IRM permettent également la détection de plages d’ostéolyse. Les scanners après injection de radio-isotopes sont hautement sensibles mais pas totalement spécifiques. Le PET scan avec fluorodeoxyglucose est hautement sensible (100%) et spécifique (83 à 98%) mais n’est pas utilisé en routine. Parce que les métastases non suspectées dans les stades précoces sont - 79 - rares, le scanner est utilisé lors de signes cliniques pouvant être associés à des métastases ou lors d’adénopathie axillaire. Viscères abdominaux : À l’autopsie, 35 à 65% des patients ont des métastases hépatiques, 36% des métastases aux surrénales. Mais au moment du diagnostic ces métastases sont rares. Les tests sérologiques de la fonction hépatique sont peu sensibles et peu spécifiques : un test positif peut être une orientation, mais quel que soit le résultat, aucune conclusion ne peut être tirée. Le scanner est en général réservé aux patients suspects (hépatomégalie ou tests sérologiques anormaux). Il permet de détecter aussi des métastases dans des organes moins communs comme l’estomac, les nœuds lymphatiques abdominaux, la surrénale, les reins, les ovaires, l’utérus. Dans tous les cas, une confirmation histologique après biopsie est nécessaire. La sensibilité du scanner avec produit de contraste reste inférieure à celle de la laparotomie, mais est supérieure à celle de la scintigraphie, de l’échographie ou de l’IRM. Système nerveux central : Les métastases intracrâniennes sont rapidement symptomatiques et rarement détectées par les techniques d’imagerie en l’absence de symptôme. ¤ Pronostic lors de stade IV : métastases à distance (108) Des variations importantes sont observées dans la survie des patientes ayant un cancer disséminé. Les critères majeurs influençant le pronostic sont : l’organe spécifique atteint, le nombre d’organes touchés et la vitesse de croissance de la tumeur. Les métastases viscérales sont corrélées à un pronostic plus mauvais que les métastases osseuses. VI.1.1.2. Classification PEV (96) : Elle renseigne sur le potentiel évolutif de la tumeur : PEV 0 : absence de signe évolutif, PEV 1 : tumeur à temps de croissance rapide, PEV 2 : signes inflammatoires localisés, PEV 3 : signes inflammatoires étendus à l’ensemble du sein (carcinome inflammatoire). PEV 2 et 3 sont de très mauvais pronostic. VI.1.2. Chez la chienne : Le stade clinique est également évalué par une classification TNM chez la chienne. Elle permet de caractériser le niveau d’extension du processus tumoral sans préjuger de sa nature pathologique (48). La classification utilisée chez la chienne est une classification de l’OMS datant de 1980 pour les tumeurs mammaires des animaux domestiques (tableau 12) (48, 55, 82, 94). Comme chez la femme, un stade anatomo-clinique est déterminé en fonction de T, N et M (tableau 13). Plus le stade est élevé, plus le pronostic est sombre (106). ¤ Tumeur primaire et nœuds lymphatiques : Ils sont évalués par palpation. L’évaluation clinique de la tumeur comprend l’évaluation de la durée d’évolution, de la vitesse d’évolution, de la taille, de la localisation, du nombre, de la consistance, des signes cutanés, des adhérences à la peau et aux muscles, des déformations du mamelon (64). L’imagerie n’est pas utilisée dans la caractérisation de la tumeur primaire contrairement à l’homme. - 80 - Tableau 12 : Classification anatomoclinique TNM pour les tumeurs mammaires des animaux domestiques, selon l’OMS en 1980. Source : Magnol JP, In : Cancérologie clinique du chien. Saint-Pierre-La-Palud : Th. Marchal, 1998, p219. T = tumeur primitive T0 : tumeur non perceptible cliniquement T1 : tumeur < 3 cm : - a : non fixée à la peau - b : fixée à la peau - c : fixée aux muscles T2 : tumeur de 3 à 5 cm, mêmes a, b et c. T3 : tumeur de plus de 5 cm, mêmes a, b et c. T4 : carcinome inflammatoire N : nœuds lymphatiques régionaux N0 : pas d’adénopathie perceptible cliniquement N1 : une ou plusieurs adénopathies homolatérales : - a : fixée (s) - b : non fixée (s) N2 : adénopathies bilatérales, mêmes a et b. M = métastases M0 : absence de métastase à distance M1 : présence de métastase à distance Tableau 13 : Stade TNM pour les tumeurs mammaires des animaux domestiques, selon l’OMS en 1980. Source : Magnol JP, In : Cancérologie clinique du chien. Saint-Pierre-La-Palud : Th. Marchal, 1998, p219. Stade TNM I II III IV Association TNM correspondante T1 N0, N1a M0 T0 N1 M0 T1 N1 M0 T2 N0, N1a M0 T3 Tt N M0 Tt T Tt Nb M0 Tt T Tt N M1 La taille de la tumeur est un facteur pronostique déterminant. Dans une étude sur 54 cas de carcinomes infiltrants, il y avait une différence significative dans le taux de récidive dans les 2 ans post-diagnostic entre les cas avec des tumeurs inférieures à 3 cm (40% de récidive) et ceux avec des tumeurs supérieures à 3 cm (80% de récidive). D’autres études ont démontré le rôle de la taille tumorale dans le pronostic. Lors de métastases locorégionales ou à distance, la valeur pronostique de la taille diminue (46, 93). Remarque : chez la chienne, l’éclosion est souvent multicentrique (50% des cas) avec des types tissulaires différents d’un nodule à l’autre. Cette particularité rend l’évaluation clinique et pronostique plus complexe (55, 64). La présence de métastases dans les nœuds lymphatiques loco-régionaux est aussi un facteur pronostique fort. La présence de métastases lymphatiques est associée à un pronostic de survie plus sombre. Le taux de récidive lors de métastases lymphatiques était de 80% dans les 6 mois, contre 30% dans les deux ans an absence de métastases lymphatiques (93). Mais comme chez l’homme, la présence d’une adénopathie n’est pas toujours corrélée à un envahissement métastatique ; il peut s’agir d’une réaction inflammatoire. Inversement, l’absence d’adénopathie ne présume en rien l’absence de métastase. Une confirmation histologique est nécessaire. Des erreurs par défaut et excès sont associées à l’évaluation clinique de l’extension tumorale. - 81 - ¤ Métastases à distance : La présence de métastases à distance est un autre facteur pronostique fort (93). Les sites de métastases à distance les plus communs sont : le poumon, les nœuds lymphatiques sous-lombaires, sternaux, et préscapulaires, puis le foie. Les métastases aux os sont rares (93). En routine, le bilan d’extension se limite (après palpation des nœuds lymphatiques) à la recherche de la présence de métastases pulmonaires par des radiographies thoraciques. Certains auteurs conseillent trois incidences : une face et deux profils (106). A l’Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort, deux profils sont faits. L’incidence de face est réalisée lors de doute à l’interprétation des autres clichés. Mais la radiographie est peu sensible : détection des lésions de 6 à 8 mm de diamètre (106). Dans une étude, 29% des chiens sans métastase radiographiquement visible ont développé des métastases pulmonaires radiographiquement visibles dans les 6 mois suivant l’ablation chirurgicale de la tumeur (55). Des auteurs conseillent une évaluation plus poussée avec : numération formule sanguine, analyses biochimiques, analyse d’urine. Le plus souvent les analyses sont normales. L’hypercalcémie est un syndrome paranéoplasique rare dans le carcinome mammaire, l’évaluation de la fonction hépatique est peu utile dans la recherche des métastases hépatiques (peu fréquentes, stade avancé pour avoir une insuffisance hépatique associée). Ce bilan est intéressant dans le cadre du bilan préanesthésique avant la thérapeutique chirurgicale. Remarque : deux tiers des chiens présenteraient des coagulopathies avec une fréquence plus élevée dans les stades III et IV. Ces données et leur signification ne sont pas claires à ce jour (106). L’échographie abdominale est intéressante dans la détection des métastases aux viscères et aux nœuds lymphatiques abdominaux. Elle n’est pas pratiquée en routine, et devrait l’être d’avantage. Remarque pour la chienne : l’âge, la race, le statut pondéral et la stérilisation n’influencent pas le pronostic (85). VI.2. Classifications histopathologiques : VI.2.1. Chez la femme : VI.2.1.1. Histopathologie de la tumeur primaire : ¤ Type histologique (108) : Les types histologiques sont séparés en 3 groupes concernant le pronostic. Carcinome in situ : ce terme désigne un groupe de cancers pré-invasifs. Par définition ces cancers ne métastasent pas et sont curables par une thérapie locale. Ce sont les cancers de meilleur pronostic. Ils sont classés au stade 0 dans la classification TNM. Carcinome micro-invasif : le terme micro-invasif désigne la phase précoce d’invasion. Ce sont des carcinomes invasifs de moins de 1 mm de diamètre. Ils sont capables de métastaser. - 82 - Carcinomes invasifs : les carcinomes invasifs sont ceux de plus mauvais pronostic. Dans ce groupe, des types spécifiques présentent un risque de dissémination et de mortalité plus faible. Ce sont les carcinomes : mucineux, tubulaire, papillaire, et médullaire (72). Ils représentent moins de 6% des carcinomes invasifs. ¤ Taille lors de carcinomes invasifs (108) : La taille est un facteur pronostique sensible dans les carcinomes invasifs (T dans la classification TNM). Elle est associée positivement au niveau d’agressivité du cancer et au nombre de métastases dans les nœuds lymphatiques satellites. ¤ Grade histopronostique ou de Scarff, Bloom et Richardson (108): Le grade SBR (Scarff, Bloom et Richardson) correspond au grade de différenciation du point de vue morphologique des cellules cancéreuses et ne s’applique qu’aux carcinomes (72). Déterminé par le pathologiste, il s’appuie sur 3 critères : le degré de formation tubulaire, le taux de mitoses et le niveau de pléomorphisme nucléaire, chacun étant noté de 1 à 3. Un score total de 3 à 5 indique une tumeur de bas grade et bien différenciée (grade I), de 6 à 7 une tumeur de grade intermédiaire modérément différenciée (grade II) et un score de 8 à 9 une tumeur de haut grade, indifférenciée (grade III). Plus le grade est élevé, plus la tumeur est agressive et de mauvais pronostic. Le grade SBR est corrélé positivement avec la taille de la tumeur et le stade TNM. ¤ Infiltration lymphatique et des capillaires sanguins (108): L’infiltration des vaisseaux lymphatiques et des vaisseaux sanguins péritumoraux a été évaluée comme facteur pronostique. Les résultats sont à ce jour contradictoires : des études n’ont pas montré de valeur pronostique, d’autres ont montré une valeur pronostique indépendante sur la survie et le risque de récidive. ¤ Angiogenèse tumorale : La valeur pronostique du comptage des microvaisseaux sur des aires tumorales définies n’est pas déterminée à ce jour. Les résultats de différentes études sont contradictoires. VI.2.1.2. Classification anatomopathologique des nœuds lymphatiques (pN dans la classification TNM): La classification pN (tableau 14) est possible après examen microscopique du curage ganglionnaire (9 à 10 ganglions axillaires doivent être prélevés pour que l’information soit exploitable). C’est la donnée la plus valable pour évaluer les nœuds lymphatiques satellites et la décision thérapeutique. Elle permet une meilleure reproductibilité du pronostic d’une patiente à l’autre. Remaniée, elle tient compte aujourd’hui des techniques de ganglion sentinelle et d’immunohistochimie, des micrométastases, du nombre et de la localisation des nœuds lymphatiques comportant des métastases (96). - 83 - Nœuds lymphatiques axillaires : comme facteur isolé, la présence de métastases dans les nœuds lymphatiques axillaires est le facteur pronostique le plus important. Le taux de récidives, le risque d’échec du traitement augmentent avec le nombre de nœuds lymphatiques axillaires touchés par des métastases. Le retrait des nœuds lymphatiques positifs pour les métastases n’a pas de rôle pronostique. Une taille élevée de la métastase, son extension extracapsulaire sont des facteurs défavorables (mais non indépendants et corrélés positivement au nombre de nœuds lymphatiques touchés). (108) La biopsie du noeud lymphatique axillaire sentinelle (premier nœud lymphatique drainant la mamelle) tend à remplacer la dissection de la région axillaire pour détecter la présence de métastases. L’utilisation de marqueurs permet de détecter 96% des micrométastases par immunohistochimie dans le nœud lymphatique sentinelle cliniquement négatif. L’efficacité de cette méthode et sa valeur pronostique sont encore à l’étude. (96, 108) Noeuds lymphatiques mammaire internes : Des études ont montré que la présence de métastases dans les nœuds lymphatiques mammaires internes et le nombre de nœuds impliqués étaient des facteurs de pronostic défavorables. Leur utilité supplémentaire reste débattue. (108) Nœuds lymphatiques supraclaviculaires : La présence de métastases dans ces nœuds est en général corrélée à une dissémination forte du cancer, avec des métastases touchant les noeuds lymphatiques axillaires et mammaires internes. (108) Tableau 14 : Histopathologie de nœuds lymphatiques (pN) dans la classification anatomopathologique TNM th dans le cancer du sein. D’après l’American Joint Committee on Cancer: AJCC Cancer Staging Manual, 6 ed, New York: Springer, 2002, p227-228. pN = histopathologie des nœuds lymphatiques (nl) pNX : aucune information histopathologique sur les noeuds lymphatiques pN0 : absence de métastases à l’histologie, absence de cellule métastatique isolée (<0,2 mm) par marquage immunohistochimique (IHC) ou par méthode moléculaire (RT-PCR) : - pN0 (i-) : négatif histologiquement, IHC négatif - pN0 (i+) : négatif histologiquement, IHC positif - pN0 (mol-) : négatif histologiquement, RT-PCR négatif - pN0 (mol+) : négatif histologiquement, RT-PCR positif pN1 : - pN1mi : micrométastases (> 0,2 mm et < 2 mm) - pN1a : métastases dans 1 à 3 nl axillaires - pN1b : métastases dans les nl mammaires internes détectées microscopiquement mais sans apparence clinique - pN1c : pN1a + pN1b pN2 : - pN2a : métastases dans 4 à 9 nl axillaires - pN2b : métastases dans les nl mammaires internes, cliniquement apparentes en l’absence de métastases dans les nl axillaires pN3 : - pN3a : métastases dans ≥ 10 nl axillaires ou métastases dans les nl infraclaviculaires - pn3b : métastases cliniquement apparentes dans le nl mammaires internes homolatéraux en présence d’au moins un nl axillaire positif ; ou métastases dans > 3 nl axillaires et dans les nl mammaires internes sans apparence clinique - pN3c : métastases dans les nl supraclaviculaires homolatéraux - 84 - VI.2.2. Chez la chienne : VI .2.2.1. Histopathologie de la tumeur primaire : Comme chez la femme, l’analyse histologique apporte des facteurs pronostiques déterminants et complète l’évaluation du stade clinique. ¤ Type histologique : Les sarcomes sont les tumeurs de plus mauvais pronostic. Selon différentes études, le taux de survie deux ans après le diagnostic est de 13% lors de sarcomes, la mort des chiennes survient majoritairement dans les 9 à 12 mois (46, 47, 48, 82, 93, 106). Ils métastasent facilement par voie hématogène (106). Parmi les carcinomes, les carcinomes in situ ont le meilleur pronostic, et le carcinome inflammatoire le plus sombre (46, 93). Mais chez la chienne, une majorité de cancers in situ se développeraient en association avec une tumeur infiltrante (48). Pour les carcinomes infiltrants, la différentiation architecturale est corrélée au pronostic. Les adénocarcinomes (tubulopapillaires) ont un meilleur pronostic que les carcinomes trabéculaires. Dans une étude, le taux de survie pour chaque type, deux ans après le diagnostic, était estimé à 52-65% et 31% respectivement (48, 82). Les carcinomes solides et anaplasiques ont le pronostic le plus sombre (64). Certains sous-types seraient sans valeur pronostique : simple/complexe, mixte, canalaire lobulaire (47, 48, 55, 82). Toutefois une étude aurait montré un degré de malignité supérieure dans les carcinomes simples par rapport aux complexes (64). ¤ Grade histopronostique de Scarff, Bloom et Richardson : C’est le même que celui utilisé dans le cancer du sein (figure 19). Sa valeur pronostique est reconnue et forte. Dans une étude, les taux de survie post-opératoire à 2 ans suivant les différents grades étaient répartis ainsi : grade I : 86%, grade II : 43%, grade III : 17% (48). Les carcinomes de grade I étaient les plus fréquents. Formation de tube Anisocaryose Partout : 1 point Parfois : 2 points Aucune : 3 points Faible : 1 point Modérée : 2 points Intense : 3 points Score en points Grade Malignité 3à5 I faible Nombre de mitoses sur 10 champs × 400 0-4 : 1 point 5-9 : 2 points ≥ 10 : 3 points 6–7 II modérée 8–9 III élevée Figure 19 : Grading de Scarff, Bloom et Richardson. Il s’applique aux carcinomes infiltrants à l’exclusion des formes particulières. D’après Lagadic M : Les tumeurs mammaires dans l’espèce canine. Prat. Méd. Chir. Anim. Comp., 1995, 30, p446. - 85 - ¤ Infiltration des vaisseaux lymphatiques et/ou des capillaires sanguins : Elle est mise en évidence par la présence d’emboles dans les vaisseaux lymphatiques ou sanguins. La présence de ces emboles est associée à un pronostic plus sombre (47, 48, 55). La fréquence des embolisations est corrélée positivement au grade histologique (55). ¤ Angiogenèse : Dans une étude, l’augmentation de la densité des microvaisseaux péritumoraux serait associée à l’augmentation du risque de récidive locale. Elle serait corrélée au statut des nœuds lymphatiques et au grade histologique (106). Les données sont insuffisantes pour conclure, d’autres études sont nécessaires. ¤ Degré de différentiation nucléaire : Il est inversement corrélé au risque de récidive et à l’agressivité de la tumeur. (46, 93) ¤ Infiltration lymphoïde péritumorale : Une étude a montré dans adénocarcinomes de grade I un taux de récidive plus élevé (83 contre 45%) lorsque l’infiltration lymphoïde était absente. (46, 93) ¤ Nombre de nucléoles moyen : Dans une étude sur 98 tumeurs mammaires, le nombre moyen de nucléoles comptés dans les noyaux après coloration argentique a permis de distinguer les tumeurs bénignes et malignes (moyenne de 3-4 nucléoles pour les tumeurs bénignes, >5 pour les malignes). Chez l’homme, le nombre de nucléoles est corrélé positivement au grade histologique (8). Le manque de données chez le chien ne permet pas de conclusion définitive et l’intérêt de cette technique reste à déterminer. VI.2.2.2. Histopathologie des nœuds lymphatiques : Une classification TNM modifiée prenant en compte le résultat de l’analyse histologique des nœuds lymphatiques existe comme chez l’homme, mais elle est beaucoup plus simple. Le critère N est réduit à N0 (absence de métastase après analyse histologique ou cytologique) et N1 (présence de métastase après analyse histologique ou cytologique). Cette classification est associée à une nouvelle définition des stades (tableau 15). Tableau 15 : Stade TNM modifié (analyse histopathologique des nœuds lymphatiques) pour les tumeurs mammaires des animaux domestiques selon l’OMS en 1980. Source: Rutteman GR, In: WITHROW SJ, MacEWEN EG editors, Small Animal Clinical Oncology, 3th ed Philadelphia: Saunders, 2001, p461. Stade TNM I II III IV IV Association TNM correspondante T1 N0 M0 T2 N0 M0 T3 N0 M0 Tt T N1 M0 Tt T Tt N M1 - 86 - Les métastases dans les nœuds lymphatiques ne s’accompagnent pas toujours d’adénopathie palpable. Compte tenu du mauvais pronostic associé à la présence de métastases dans les nœuds lymphatiques, et dans la perspective du choix d’une chimiothérapie adjuvante, Kurzman et al estiment que les nœuds lymphatiques devraient être analysés après retrait chirurgical ou biopsie même en l’absence d’adénopathie (46). VI.3. Statut en récepteurs hormonaux : VI.3.1. Chez la femme : La positivité des cellules pour ER et PR joue un rôle prédictif pour les thérapies hormonales et le pronostic. 50 à 60% des patientes ER+ répondent positivement aux thérapies hormonales (<10% pour les patients ER- (96)). La réponse est d’autant meilleure si la concentration en ER est élevée, et si la tumeur est positive pour ER et PR à la fois. Les patientes aux tumeurs ER+ ont des taux de survie supérieurs. Le statut ER+ est considéré comme un facteur pronostique indépendant, mais sa valeur est controversée. En effet, il est associé au succès de la thérapie hormonale, et il est corrélé à d’autres facteurs pronostiques. Les cancers ER+ ont en général de bas grades SBR et nucléaire, un taux de cellules en phase S bas et les autres index de prolifération bas. En conclusion, ER et PR sont utiles pour leur valeur prédictive sur la thérapie hormonale. Leur valeur pronostique est faible dans les études à variables multiples. La valeur pronostique et prédictive de ERβ nouvellement découvert est à l’étude. (54, 108) pS2 est une protéine dont l’expression est sous dépendance oestrogénique. Son rôle est inconnu. Son expression est identifiée dans un sous-groupe de cancers ER+ d’évolution favorable. Elle indiquerait l’intégrité des mécanismes oestrogéno-dépendants dans la cellule et apparaîtrait utile comme facteur prédictif de la réussite de la thérapeutique hormonale. Ce facteur est à prendre en considération après la taille de la tumeur, le statut des nœuds lymphatiques satellites et le statut en récepteurs hormonaux. (108) Remarque : les niveaux d’expression des récepteurs à la PRL, à la LH, à la somatostatine ont été aussi étudiés comme facteurs pronostiques. Les résultats sont, à ce jour, contradictoires. (54) VI.3.2. Chez la chienne : Peu d’études portant sur la valeur pronostique de la présence de ER et/ou PR dans les carcinomes mammaires de la chienne existent. Dans une étude portant sur 45 chiens, le temps de survie aurait été augmenté lorsque que les tumeurs étaient positives pour ER et/ou PR (seuil de positivité à 10 fmoL/mg de protéines cytosoliques). Mais l’indépendance du facteur était mise en doute (93). La présence de ER semble liée à un degré de différentiation élevé et à des indices de prolifération bas (106). Dans une autre étude sur une cinquantaine de chiens, la présence de ER n’était pas significativement corrélée à la survie ou au risque de récidive (46). - 87 - VI.4. Marqueurs de la vitesse de prolifération cellulaire comme facteurs pronostiques: Une vitesse élevée de prolifération des cellules cancéreuses est corrélée à un pronostic défavorable. VI.4.1. Chez la femme : VI.4.1.1. Index mitotique : Il correspond au nombre de mitoses observées par champ microscopique (en général 10 champs au grossissement 400). Les résultats varient suivant les champs choisis et l’opérateur. L’index mitotique est un facteur pronostic significatif (aussi significatif que le nombre de nœuds lymphatiques axillaires comportant des métastases), corrélé inversement avec le taux de survie. (108) VI.4.1.2. Ki-67 et PCNA: Ki-67 est un antigène nucléaire exprimé dans les phases G1, S, G2 et M du cycle de division cellulaire, mais pas en G0. Le taux de cellules exprimant l’antigène est établi par immunohistochimie. Un score élevé pour Ki-67 est associé à une faible différenciation des cellules cancéreuses, à des métastases dans les nœuds lymphatiques. Plusieurs études ont montré son rôle de facteur pronostique défavorable. (54, 108) PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen) est aussi un antigène nucléaire associé aux phases de prolifération, et détectable par immunohistochimie. Son niveau d’expression est positivement corrélé au score de Ki-67 et au taux de cellules en phase S. Ses implications pronostiques sont donc similaires. (108) VI.4.1.3. Taux de cellules en phase-S et ploïdie : Le contenu cellulaire en ADN est mesuré par cytométrie de flux. (Avant, l’index de marquage à la thymidine tritiée, TLI, était utilisé pour mesurer le taux de cellules en phase S (54)). Le contenu en ADN peut être normal (diploïdie en phases G0 et G1), doublé (tétraploïdie en phases G2 et M précoce) ou intermédiaire (phase S). Le contenu en ADN est exprimé en index d’ADN (index de 1 pour une cellule normale). Le taux moyen de cellules en phase S dans le tissu mammaire normal est de 8% (108). Les valeurs de la fraction cellulaire en phase S sont plus basses lors de diploïdie que d’aneuploïdie (2,5 à 5% et 7,5 à 17% respectivement). Les valeurs de fraction cellulaire en phase S sont basses en dessous de 6%, intermédiaires de 6 à 10%, élevées au-delà de 10% (27). En général, l’aneuploïdie (nombre de chromosomes anormal) et un taux de cellules en phase S élevé sont des facteurs pronostiques défavorables. Toutefois les analyses à variables multiples indiquent l’absence de signification de la ploïdie comme facteur indépendant. Le taux de cellules en phase S est considéré comme un facteur pronostique puissant sur le taux de récidives et de survie (bien que fortement corrélé au grade histologique). (108) - 88 - VI.4.1.4. Facteurs de croissance, oncogènes et gènes suppresseurs de tumeur : HER-2/neu (c-erbB-2) : la surexpression de HER-2/neu est un facteur pronostique défavorable indépendant dans les cancers pour lesquels des métastases dans les nœuds lymphatiques satellites ont été mises en évidence. Dans les cancers sans dissémination locorégionale, la surexpression de ce gène n’a pas montré de valeur pronostique. (108) p53 : La détection du mutant p53 est corrélée négativement à la survie et positivement au risque de récidive. (La durée de vie de la protéine p53 normale est courte, p53 normale n’est pas détectée dans les cellules). Ce facteur est associé aux autres facteurs de vitesse de prolifération, mais est indépendant de l’âge, du statut des nœuds lymphatiques et de la taille de la tumeur. (108) EGF-R : les résultats des études portant sur le niveau d’expression d’EGF-R comme facteur pronostique ne sont pas constants. (108) bcl-2 : On s’attendrait à ce que la surexpression de cet oncogène soit un facteur pronostique défavorable (rôle de blocage de l’apoptose). Toutefois, sa surexpression est à ce jour un facteur favorable de survie et de diminution du risque de récidive. Elle serait aussi associée à une meilleure réponse à la thérapie hormonale et à la chimiothérapie (paclitaxel exclu). (108) Remarque : L’expression d’autres proto-oncogènes comme c-ras, c-myc, INT2 a été étudiée comme facteur pronostique. Les données sont moins nombreuses et leur intérêt mineur à ce jour. VI.4.2. Chez la chienne : VI.4.2.1. Index mitotique : Il est inclus dans le grade SBR. Il n’a pas été à priori étudié comme facteur pronostique indépendant chez la chienne. VI.4.2.2. Ki-67 : Cet antigène exprimé dans les cellules en prolifération a été étudié comme facteur pronostique, mais les études sont peu nombreuses. En 2004, Zuccari et al (125) ont suivi 31 chiens sur 18 mois. Ils ont trouvé une différence significative de l’index Ki-67 entre les tumeurs bénignes et malignes. Un index élevé était corrélé à une diminution du temps sans récidive et du temps de survie. Ces mêmes auteurs citent une autre étude sur 118 chiens, qui aurait donné les mêmes résultats. L’index Ki-67 serait fortement corrélé au grade histologique. Sa valeur comme facteur pronostique indépendant n’est pas démontrée à ce jour. VI .4.2.3. Taux de cellules en phase S et diploïdie : Dans des études, le contenu en ADN des cellules des carcinomes mammaires de chiennes a été mesuré par cytométrie de flux. Dans une étude portant sur 136 chiens, l’aneuploïdie et un taux de cellules en phase S élevé étaient associés à une diminution de l’espérance de vie. Dans des analyses à variables multiples, la valeur pronostique de la ploïdie était faible. Les études chez le chien ne sont pas assez nombreuses pour conclure définitivement. (93) - 89 - VI.4.2.4. Surexpression de p53 : Dans une étude portant sur 10 chiens (5 adénocarcinomes et 5 tumeurs malignes mixtes), Lee et al ont établi une corrélation positive entre, d’une part des mutations de p53 et une surexpression de p53, d’autre part une surexpression p53 élevée et une diminution de l’espérance de vie (p53 était détectable dans 3 des tumeurs). Les études ne sont pas assez nombreuses et larges pour pouvoir conclure. Une autre limite est l’utilisation d’anticorps dirigés contre la p53 humaine dans les études : tous ne reconnaissent pas p53 canine car certains domaines divergent. (49) VI.5. Marqueurs du pouvoir invasif et valeur pronostique : VI.5.1. Chez la femme : Ces marqueurs correspondent au niveau d’expression de différentes protéases qui entrent dans la destruction de la membrane basale, de la matrice extracellulaire… Cathepsine-D : le rôle de la surexpression de la cathepsine-D comme facteur pronostique indépendant reste à démontrer. Les résultats des différentes études sont contradictoires, et non constants à ce jour. Ce facteur est fortement associé au statut des nœuds lymphatiques satellites. (54, 108) uAP (urokinase plasminogen activator) : la surexpression de cette métalloprotéase est corrélée négativement avec le taux de survie (total et sans récidive). Elle est indépendante de la taille de la tumeur, du statut des nœuds lymphatiques ou de celui de ER. (108) VI.5.2. Chez la chienne : Ces facteurs n’ont a priori pas encore été étudiés. VI.6. Conclusion et comparaison cancer du sein et carcinome mammaire de la chienne: Les facteurs pronostiques sont établis dans le but de déterminer chez une femme le risque de récidive locale ou à distance, afin de choisir la modalité thérapeutique la mieux adaptée, et une stratégie de surveillance (96). Certains sont aussi des facteurs prédictifs de la réponse au traitement (54). Chez la chienne, ils sont aussi établis pour choisir la meilleure thérapie : la technique chirurgicale, mais surtout la nécessité d’une chimiothérapie adjuvante. Chez la femme, l’évaluation pronostique en routine repose sur les caractères de la tumeur primaire (T), le statut histologique des nœuds lymphatiques satellites (pN), le grade histologique, l’âge et les récepteurs hormonaux. (96) Chez la chienne, elle repose sur les caractères de la tumeur primaire (recherche des critères de malignité), le statut anatomo-clinique des nœuds lymphatiques satellites (en général absence de biopsie ou d’exérèse ganglionnaire en l’absence d’adénopathie palpable), le grade histologique et le degré d’infiltration (présence d’emboles lymphatiques ou vasculaires). Malgré la grande variété d’informations disponibles pour estimer le stade du cancer et son pronostic, seules des estimations peuvent être données pour un cas donné. Une part de doute subsiste toujours. Chez un patient, les différents facteurs sont souvent contradictoires et le résultat - 90 - reste incertain. Ces indicateurs servent seulement de guides dans les décisions cliniques et l’approximation de l’évolution de la maladie. Le tableau 16 récapitule les différents facteurs pronostiques dans le cancer du sein et les cancers mammaires de la chienne. Les facteurs pronostiques sont plus nombreux et complexes dans le cancer du sein de la femme. Toutefois les facteurs pronostiques chez la chienne sont globalement semblables à ceux déterminés chez la femme. On peut noter, comme pour les mécanismes de carcinogenèse, que la recherche de nouveaux facteurs pronostiques chez la chienne se développe à partir des nouveaux résultats obtenus dans le cancer du sein (index d’ADN, Ki-67, PCNA, p53). On recherche chez la chienne l’existence ou non de facteurs pronostiques établis pour le cancer du sein. Parmi les facteurs pronostiques communs, la présence de métastases dans les nœuds lymphatiques satellites est un facteur pronostique puissant. Dans ce cadre, chez la femme, l’analyse histologique des nœuds lymphatiques, suite au curage ganglionnaire ou à l’exérèse du ganglion sentinelle (chez les patientes à faible risque de métastases) est une étape déterminante. Des techniques de recherche des cellules métastatiques isolées par marquage sont également à l’étude. Or chez la chienne, l’évaluation des nœuds lymphatiques se fait encore majoritairement par palpation. Dans les cas où M5 est retirée dans le cadre de la thérapie chirurgicale, le nœud lymphatique inguinal à proximité est souvent retiré en même temps, mais son analyse histologique n’est pas toujours demandée. En s’appuyant sur ce qui est connu chez la femme, une analyse histologique systématique des nœuds lymphatiques (suite à des biopsies, à une exérèse ou à des cytologies à minima) et la recherche des cellules métastatiques isolées dans l’avenir apporteraient peut-être une meilleure indication pour la chimiothérapie. Des micrométastases seraient présentes dans 50 à 70% des cas de carcinomes (94). Enfin, dans les facteurs pronostiques histologiques chez la chienne, la valeur pronostique du type simple ou complexe est controversée. Or le carcinome complexe est une particularité de la chienne. Dans certaines études il serait associé à un pronostic plus favorable que le type simple (pour d’autres auteurs cette distinction histologique est sans valeur pronostique). - 91 - Tableau 16 : Facteurs pronostiques dans le cancer du sein et les cancers mammaires de la chienne. Cancer du sein Facteurs pronostiques Stade TNM Anatomocliniques Histopathologiques - 92 Statut en récepteurs hormonaux Marqueurs de la prolifération Marqueurs de l’invasion Taille de la tumeur primaire Métastases dans les nœuds lymphatiques axillaires (+ inguinaux chez la chienne) Nombre de nœuds lymphatiques axillaires touchés : Métastases dans les nœuds lymphatiques intramammaires Grade histologique Infiltration lymphoïde péritumorale ? Angiogenèse ? ER PR pS2 protéine Taux de cellules en phases S Ploïdie ? Index mitotique Index ADN HER-2/neu ? p53 ? Index Ki-67 PCNA uPA Cancers mammaires de la chienne Bon pronostic Mauvais pronostic Bas Elevé Valeur prédictive pour la thérapie - Faible Elevé - Absence Présence - Faible (1-3) Elevé (>4) - Absence Présence - I III - Faible ? + + Elevée Bas (<8%) Diploïdie ? Bas <1 Négatif ? Absente ? Bas Bas Elevée ? -Basse Haut (>8%) Aneuploïdie ? Elevé >1 Positif ? Présente ? Haut Haut + th hormonale + th hormonale + chimiothérapie + chimio et hormonale ? + chimio et radiothérapie ? - Bas Haut - Bon pronostic Mauvais pronostic Bas Faible (< 3cm) et si absence de métastases Elevé Elevée Absence Présence I III Présente ? Absente ? Faible ? +? ?? Elevée ? -? ?? Bas ? Haut ? Diploïdie ? Aneuploïdie ? Intégré dans le grade SBR. Bas ? Augmenté ? Absente ? Bas ? Présente ? Haut ? Légende : facteur ? : facteur à l’étude ou aux résultats contradictoires/controversés, PCNA (proliferating cell nuclear antigen), uPA (urokinase activateur du plasminogène), + : positif, - : négatif. - 92 - VII. TRAITEMENT : VI.1. Chez la femme : Dans cette partie, seuls les principes généraux du traitement des carcinomes infiltrants canalaires qui représentent la majorité des cancers du sein seront évoqués, compte tenu de l’étendue des connaissances et des modalités de traitement développées dans le cancer du sein. La stratégie thérapeutique est individuelle, basée sur la clinique, l’anatomopathologie, la biologie moléculaire. Elle n’est ni standardisée, ni univoque. Son évolution est permanente. (96) De manière générale, la thérapeutique associe un traitement locorégional (association de la chirurgie et de la radiothérapie pour diminuer les récidives locorégionales) et un traitement systémique (destruction des métastases infra-cliniques). (72, 96) VI.1.1. Traitement locorégional : VI.1.1.1. La chirurgie : Elle est indiquée dans le traitement locorégional. Ses contre-indications sont la présence de métastases à distance, les tumeurs classées T4 ou/et N2 ou N3 dans la classification TNM, l’atteinte métastatique du nœud lymphatique supraclaviculaire, les femmes âgées avec des tumeurs ER+. (72, 96) Dans les techniques chirurgicales, la tumorectomie (traitement chirurgical conservateur) est la technique la plus utilisée quand ses indications sont réunies. Les contre-indications du traitement conservateur sont une tumeur > 3 cm, une tumeur centrale, juxtamamelonnaire, une tumeur à croissance rapide, une adénopathie fixée, des microcalcifications suspectes étendues, une tumeur biou plurifocale, une récidive, une mutation du gène BRCA1 ou BRCA2 (fort taux de récidives locales) (96). Elle est associée à un curage axillaire systématique car l’envahissement des nœuds lymphatiques axillaires est un critère pronostique majeur (72, 96). La technique du nœud lymphatique sentinelle est encore à l’étude pour pouvoir être validée, mais certains pays nordiques européens l’utilisent déjà en routine (89). Quand la tumeur est supérieure à 3 cm, la mastectomie est le geste chirurgical de référence : l’intervention de Patey modifiée correspond à l’exérèse monobloc du sein et des nœuds lymphatiques axillaires avec conservation des muscles pectoraux (72). Dans les tumeurs de 3 à 5 cm, la taille de la tumeur peut être réduite par une chimiothérapie néoadjuvante et un traitement conservateur être instauré par la suite. Dans ce cas, le risque de récidives augmente (72, 96). La quadrantectomie est une autre technique chirurgicale utilisée. Quand les indications pour le traitement conservateur sont respectées, il n’y a pas de différence dans la survie en rémission ou globale entre le traitement conservateur suivi d’une radiothérapie et la mastectomie. (72, 96) - 93 - VI.1.1.2. La radiothérapie : Elle tient une place importante. Elle est indiquée : - systématiquement après un traitement conservateur (tumorectomie). Elle permet d’augmenter la survie en rémission. L’irradiation est dirigée contre le volume mammaire avec une dose plus élevée pour le lit tumoral, et contre les nœuds lymphatiques axillaires, supraclaviculaires et mammaires internes homolatéraux. Le creux axillaire est irradié à partir de 4 nœuds lymphatiques axillaires atteints ou lors de rupture capsulaire (pour éviter d’augmenter le lymphoedème compliquant le curage axillaire dans les autres cas). (72, 96) - son intérêt après une intervention de Patey est controversé. Elle est utilisée dans le but de diminuer le risque de récidives locales. - dans les cas inopérables, elle est parfois utilisée après une chimiothérapie en traitement palliatif. Actuellement la radiothérapie est effectuée après la chimiothérapie adjuvante. Le but est de diminuer le développement métastatique avant celui des récidives locales. (96) VI.1.2. Les traitements adjuvants systémiques : V.1.2.1. La chimiothérapie : Le cancer du sein est l’un des plus chimiosensibles (96). Le but de la chimiothérapie adjuvante est d’éradiquer les micrométastases cancéreuses infracliniques. Son impact sur la survie en rémission et globale est majeur. Elle est indiquée en présence de l’un de ces critères : femme de moins de 35 ans, envahissement des nœuds lymphatiques satellites, tumeur négative pour ER et PR, taille de plus de 2 cm, grade SBR II ou III. Ces critères sont associés à un haut risque de dissémination métastatique. La chimiothérapie adjuvante n’est pas nécessaire dans les cas à bas risque de métastase (femme de plus de 35 ans présentant une tumeur de moins de 1 cm positive pour ER et de grade I sans envahissement des nœuds lymphatiques). (96) De nombreux antimitotiques ont été étudiés dans le cancer du sein. Le tableau 17 présente les principaux agents utilisés en monothérapie. - 94 - Tableau 17 : Principaux antimitotiques actifs dans le cancer du sein en monothérapie. D’après Saglier et al : e Cancer du sein. Questions et réponses au quotidien. 2 ed. Paris : Masson, 2003, p104. Nom de l’agent Nom de spécialité docetaxel Taxotère® paclitaxel Taxol® épirubicine Farmorubicine® doxorubicine Adriblastine® mixantrone Novantrone® vinorelbine Navelbine® cyclophosphamide Endoxan® méthrotexate Ledertrexate® thiotepa Thiotepa® 5FU 5 fluoro-uracile® Type d’agent, classe Agents interférant avec la tubuline, famille des taxanes. Agents intercalants, famille des anthracyclines. Agent intercalant, famille des anthracenediones. Agent interférant avec la tubuline, famille des dérivés des alcaloïdes de la Pervenche. Agent alkylant. Antifolique. Agent alkylant. Antimétabolite, famille des antipyrimidines. Taux de réponse (%) des cancers 50-70 Mode d’action Inhibiteurs de la mitose. 40-60 - s’intercalent entre les bases adjacentes de la double hélice d’ADN : troubles de la réplication et de la transcription Inhibiteur de la mitose 35 35 34 30 Interaction par des liaisons covalentes avec ADN et ARN : inhibition réplication et transcription. Inhibiteur de la synthèse d’ADN. Inhibition réplication et transcription. Analogue structural de la pyrimidine, blocage activités enzymatiques : inhibiteur de la synthèse d’ADN. 34 30 27 23 Toutefois la polychimiothérapie apporte de meilleurs résultats que la monochimiothérapie. Les associations de drogues à mécanismes d’action différents évitent l’apparition précoce de résistances. Les associations à base d’anthracyclines sont les plus efficaces. La durée des chimiothérapies est en général de 6 mois (6 cycles à 21 jours d’intervalle). Il existe de nombreux protocoles différents en chimiothérapie du cancer du sein. Le choix d’un protocole dépend du centre d’oncologie et de la stratégie thérapeutique individuelle appliquée à la patiente. Les associations les plus utilisées sont : FEC (5FU-épirubicine-cyclophosphamide), FAC en est une variante (A pour adriamycine), EC, AC, CMF (cyclophosphamide-méthotraxate-5FU). Les taxanes sont à l’essai, les premiers résultats sont prometteurs. (96) VI.1.2.2. L’hormonothérapie : L’influence des œstrogènes dans la prolifération tumorale est aujourd’hui bien démontrée dans le cancer du sein. Le but de l’hormonothérapie est de ralentir la prolifération des cellules cancéreuses hormono-dépendantes. Chez la femme non ménopausée, la principale source d’œstrogènes est l’activité ovarienne. Chez la femme ménopausée, les œstrogènes proviennent en majorité de la conversion périphérique (activité de l’aromatase) des androgènes issus des L’hormonothérapie est indiquée dès que la tumeur est positive pour ER et/ou PR. (96) - 95 - surrénales. ¤ Suppression de l’activité ovarienne chez la femme non ménopausée : Chronologiquement, elle a été obtenue par ovariectomie puis par irradiation. Ces 2 techniques sont associées à un certain degré de comorbidité et de comortalité. Aujourd’hui la castration médicale est à l’étude avec l’utilisation d’analogues de la GnRH (exemples : la goselerine (Zoladex®) la plus étudiée, leuprolide (Lupron®) et triptoreline (Trilstan®) à l’essai). (42, 72, 96) La suppression de l’activité ovarienne améliore nettement la survie en rémission et globale, qu’il y ait un envahissement des nœuds lymphatiques ou non. (42, 72) Les études portant sur la goselerine sont globalement positives. Dans différentes études, Il n’y aurait pas de différence de survie entre une chimiothérapie adjuvante seule ou une hormonothérapie seule à base de goselerine ; l’association chimiothérapie et goselerine serait plus efficace que la chimiothérapie seule (seuls quelques protocoles de chimiothérapie, les plus utilisés, ont été inclus dans les différentes études). (42) ¤ Les anti-oestrogènes : Le tamoxifène a été longtemps le chef de file de l’hormonothérapie et l’est encore. Il agit par compétition au niveau de ER. Il est utilisé dans tous les cas de tumeurs positives pour ER que ce soit à des stades métastatiques ou précoces. Avant 50 ans, le tamoxifène permet de diminuer les taux de récidives et de mortalité de 45 et de 32% respectivement chez les femmes qui y répondent, 54 et 3% chez les femmes de plus de 60 ans. (72). La durée de prescription optimale est de 5 ans à 20 mg/jour (72, 96). Les complications secondaires associées sont : des cancers de l’endomètre, des risques thromboemboliques, des sarcomes utérins. Un analogue, le torémifène, qui aurait moins d’effets secondaires est à l’étude. (42) Suivant les cas, la chimiothérapie et l’hormonothérapie ont un effet synergique. ¤ Les inhibiteurs de l’aromatase : Ces molécules inhibent la conversion périphérique des androgènes en œstrogènes. Elles sont à l’étude chez les femmes ménopausées : anastrozole (Arimidex®), letrozole (Femera®), exemestane (Aromasin®). L’étude ATAC (Arimidex Tamoxifène Alone or in Combinaison) est l’étude qui a apporté le plus de données à ce jour sur l’effet de ces inhibiteurs. L’anastrozole seul augmente significativement la survie en rémission. Les effets secondaires de type bouffées de chaleur, écoulements vaginaux, saignements vaginaux, thrombo-embolies cérébrales, cancers de l’endomètre, sont diminués par rapport au tamoxifène. D’autres études sont en cours. (42) En conclusion, le tamoxifène est encore le chef de file de l’hormonothérapie. Mais d’autres molécules sont à l’étude : analogues de la GnRH chez la femme non ménopausée et anti-aromatases chez la femme ménopausée. Les premiers résultats des essais cliniques sont encourageants. L’hormonothérapie tient une place importante dans le traitement adjuvant des cancers du sein hormono-dépendants. - 96 - VI.1.2.3. Conclusion sur le traitement adjuvant : 90% des femmes présentent un cancer a priori limité au sein : 40 à 60% d’entre elles déclarent des métastases ultérieures et 35 à 50% en meurent (72, 96). Le rôle des traitements adjuvants est donc indispensable dès qu’un seul critère de malignité est présent (grade, ER-…). Ils permettent d’augmenter la survie en rémission et globale. Le protocole, les associations chimiothérapiehormonothérapie sont choisis suivant la stratégie thérapeutique individuelle. VI.1.3. Cas particulier du cancer du sein métastatique : Dans ce cas, le but du traitement est de type palliatif : prolonger la survie, améliorer les symptômes et la qualité de vie. La médiane de survie est de 2 ans, mais 10% des patientes sont en vie au bout de 10 ans. Les évolutions et les réponses au traitement sont très variables (72, 96). Le traitement systémique est prépondérant. L’hormonothérapie, bien tolérée, est le traitement initial de choix lors : de tumeur ER+ et/ou présentant des critères d’hormono-dépendance (progression lente : délai > 3 ans entre apparition de la tumeur primaire et des métastases), en particulier chez les femmes âgées et lors de localisation non viscérale des métastases. Elle est suivie d’une chimiothérapie. La chimiothérapie est instaurée en première intention lors de : • carcinome inflammatoire. • vitesse d’évolution élevée. • localisation des métastases à la peau, aux tissus mous. • femmes non ménopausées, en bon état général, qui n’ont pas subi de chimiothérapie antérieure. (72, 96) Les traitements locaux sont fonctionnels : radiothérapie lors de métastases osseuses ou cérébrales, ostéosynthèse sur une fracture, mastectomie de propreté. Mais ils n’influencent pas la survie. (72) De nouveaux traitements sont à l’étude. Ce sont des exemples de thérapie moléculaire ciblée. Chez les femmes surexprimant HER-2/neu, le trastuzumab (Herceptin®) améliore la survie de 20 à 25 mois. Il s’agit d’un anticorps monoclonal dirigé contre HER2. Des études ont également montré que les biphosphonates réduiraient la progression des métastases osseuses et viscérales. Les mécanismes d’action sont inconnus. (72) Dans 70% des cas, une régression est observée sur 6-12 mois, dans 15-20% des cas une rémission peut être observée jusqu’à 18 mois. (96) - 97 - VI.1.4. Les modificateurs de la réponse biologique : Ils font l’objet de nombreuses études à ce jour. Il s’agit de thérapies ciblées sur un mécanisme de progression spécifique de la cellule cancéreuse transformée, avec aucune ou une faible activité sur les cellules normales. ¤ Inhibiteurs de la transduction du signal de prolifération : Les anticorps monoclonaux : comme cité dans le paragraphe ci-dessus, des anticorps monoclonaux dirigés contre HER-2/neu ont été développés (trastuzumab). Dans les cancers associés à une surexpression de ce récepteur, les anticorps bloqueraient le message de prolifération transmis au noyau. Le niveau d’expression de HER-2/neu, lui, n’est pas modifié. Dans les études, le trastuzumab améliore la réponse clinique aux chimiothérapies, en durée et en seuil. (110) D’autres anticorps sont en cours de développement. Le pertuzumab est un autre anticorps anti-HER-2 à l’essai. Des anticorps anti-HER-1 (gefitinib, erlotinib) sont en cours d’évaluation pour le cancer du sein. (123) Remarque : Depuis mi-octobre 2005, l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé et l’Institut National du Cancer, viennent de mettre à la disposition de certaines femmes atteintes du cancer du sein surexprimant HER-2, l’Herceptin, dans le cadre d’un protocole temporaire de traitement, et cela même dans les cancers non métastatiques. Ces essais font suite à de très bons résultats obtenus lors d’essais cliniques, présentés au congrès de l’American Society of Clinical Oncology à Orlando en mai 2005. (communication personnelle Dr Fabre, voir aussi : Hortobagyi GN, Trastuzumab in the treatment of breast cancer, N. Engl. J. Med., 2005, 353 (16), 1734-1736) Les inhibiteurs de tyrosine kinase : l’activation des récepteurs cellulaires aux facteurs de croissance entraîne une cascade d’activations intracellulaire par l‘intermédiaire de la tyrosine kinase. C’est donc une cible de choix pour arrêter la transduction du signal. Le lapatinib ou GW572016 est en cours d’évaluation. (123) Les anti-ras et inhibiteurs de la farnesyl-transférase : ras entre dans l’une des voies de transduction des récepteurs aux facteurs de croissance. La farnesyl-transférase est nécessaire à l’activation de ras. Des inhibiteurs de cette enzyme sont à l’étude. Une limite est la surexpression de ras dans 2% des cancers du sein seulement. (123) ¤ Les cytokines (interférons et interleukines): Elles sont nombreuses à inhiber in vitro la prolifération des lignées tumorales. IL-6 et IL-10 ont des effets ambivalents. Les essais cliniques n’ont pas confirmé l’effet bénéfique de l’interféron-α et de IL-2. IL-12 semble la plus prometteuse : stimulation de l’interféron gamma et inhibition de l’angiogenèse. Leur rôle dans le cancer du sein n’est pas défini. - 98 - ¤ Les antiangiogéniques : Des néovaisseaux sont nécessaires dès que la tumeur dépasse 0,5 mm, pour assurer l’oxygénation et l’apport de nutriments aux cellules tumorales. Il existerait une relation forte entre la densité vasculaire et le pronostic (voir chapitre VI). Dans les cancers, les vaisseaux sont souvent immatures et nécessitent VEGF pour survivre. Un anticorps anti-VEGF, le bevacizumab est à l’étude. (123) VII.2. Chez la chienne : La chirurgie est le traitement de choix (sauf pour le carcinome inflammatoire et en cas de métastases à distance) (64, 70, 94, 106). La chimiothérapie adjuvante, elle, n’est indiquée que dans la destruction de cellules métastatiques éventuelles (48). VII.2.1. Le traitement chirurgical : Son but est de retirer le maximum de tissu cancéreux (48). Le choix de la technique chirurgicale à adopter a été et est encore largement débattu : exérèse locale contre mastectomie unilatérale (retrait radical d’une chaîne mammaire) ou bilatérale (93). Dans une étude sur 144 chiens, il n’y avait pas de différence significative dans la survie en rémission ou globale après une mammectomie ou une mastectomie. La mastectomie diminue en revanche le risque de survenue d’une nouvelle tumeur (indépendante de la première) (46, 93, 106). Rutteman et al préconisent une exérèse locale (50% de tumeurs bénignes), et une reprise plus radicale potentielle en fonction du résultat histologique (93). En routine, le choix de la technique dépend surtout de la taille, du nombre de nodules, de la présence de critères de malignité (adhérences, irrégularité, ulcération) et de la présence ou non d’une adénopathie (64, 93) : Nodulectomie (retrait du nodule uniquement) : nodule de diamètre < 5 mm, superficiel, non fixé, sans adénopathie associée, sans signe de malignité (55, 64, 93). Après analyse histologique, en cas de carcinome, la nodulectomie suffirait si l’exérèse a été effectuée en marge saine à 2 cm de la lésion (contrôle histologique). Dans le cas contraire, une mastectomie radicale devra être pratiquée (93). Mammectomie (retrait d’une mamelle) : nodule centré sur une mamelle, absence d’adhérence, taille < 1 cm (55, 93). Mastectomie régionale : il s’agit de retirer une partie des mamelles en tenant compte du système de drainage lymphatique (voir chapitre I) (93). Le but est de retirer tout le tissu mammaire comportant des vaisseaux lymphatiques qui drainent la mamelle dans laquelle le nodule se trouve, ces vaisseaux étant potentiellement atteints par des cellules cancéreuses métastatiques. Mais là encore il n’existe pas de consensus dans la technique et le choix des mamelles à retirer. La figure 20 montre les propositions chirurgicales de trois auteurs différents en fonction de la localisation de la tumeur (la figure 5 issue du chapitre I est présente pour rappel). - 99 - Mastectomie unilatérale (retrait total de la chaîne mammaire) : Elle est indiquée en cas de tumeurs multiples (plus rapide que plusieurs nodulectomies, mais a priori pas d’amélioration de la survie), de tumeur en M3 (drainage lymphatique), de signes de malignité ou chez les petits chiens (geste chirurgical rapide). (64, 93, 94) Mastectomie bilatérale : en cas d’atteinte des 2 chaînes mammaires. Séparer les 2 opérations de 3-4 semaines (cicatrisation, traumatisme). Nœuds lymphatiques : les adénopathies cliniques des nœuds lymphatiques axillaires sont rares. Le retrait prophylactique n’est pas conseillé (55, 93). Le retrait du nœud lymphatique est indiqué lors d’augmentation de sa taille, d’une cytologie positive. Lors du retrait de M5, le nœud lymphatique inguinal superficiel est en général retiré (association intime) (64, 93). Nœud lymphatique axillaire T1 T2 A1 A2 I Nœud lymphatique inguinal superficiel Figure 5 : Schéma topographique des vaisseaux lymphatiques d’une chaîne mammaire chez le chien. T1: première paire de mamelles thoraciques, T2 : deuxième paire thoracique, A1 : première paire abdominale, A2 : deuxième paire abdominale, I : paire inguinale. D’après Sautet et al: Lymphatic System of the Mammary Glands in the Dog: An Approach to the Surgical Treatment of Malignant Mammary Tumors. Canine Practice, 1992, 17, 30-33. Figures 20 a, b et c ci-contre : Propositions d’exérèse chirurgicale lors de mastectomie régionale, en fonction de la localisation de la tumeur, chez la chienne. Légende : T1: première paire de mamelles thoraciques, T2 : deuxième paire thoracique, A1 : première paire abdominale, A2 : deuxième paire abdominale, I : paire inguinale, nl axillaire : nœud lymphatique axillaire et/ou accessoire, : délimitation de l’aire d’exérèse, : localisation de la tumeur. a. D’après Magnol et al : Les Tumeurs Mammaires. In : Cancérologie clinique du chien. Saint-Pierre-LaPalud : Th. Marchal, 1998, p228. b. D’après Rutteman et al: Tumours of the mammary glands. In: DOBSON JM, DUNCAN B, LASCELLES X, editors. BSAVA. Manual of Canine and Feline Oncology. UK, Gloucester : BSAVA, 2003, p238. c. D’après Sautet et al: Lymphatic System of the Mammary Glands in the Dog : An Approach to the Surgical Treatment of Malignant Mammary Tumors. Canine Practice, 1992, 17, 30-33. - 100 - Nl axillaire Nl axillaire Nl axillaire Nl axillaire T1 T1 T1 T1 T1 T2 T2 T2 T2 T2 A1 A1 A1 A1 A1 A2 A2 A2 A2 A2 I I I I I Nl inguinaux superficiels Nl inguinaux superficiels Nl inguinaux superficiels Nl inguinaux superficiels Nl axillaire Nl inguinaux superficiels a. Selon Magnol et al (1998). Nl axillaire Nl axillaire Nl axillaire Nl axillaire T1 T1 T1 T1 T1 T2 T2 T2 T2 T2 A1 A1 A1 A1 A1 A2 A2 A2 A2 A2 I I I I I Nl inguinaux superficiels Nl inguinaux superficiels Nl inguinaux superficiels Nl inguinaux superficiels Nl axillaire Nl inguinaux superficiels b. Selon Rutteman et al (2003). Nl axillaire Nl axillaire Nl axillaire Nl axillaire T1 T1 T1 T1 T1 T2 T2 T2 T2 T2 A1 A1 A1 A1 A1 A2 A2 A2 A2 A2 I I I I I Nl inguinaux superficiels Nl inguinaux superficiels Nl inguinaux superficiels c. Selon Sautet et al (1992). - 101 - Nl inguinaux superficiels Nl axillaire Nl inguinaux superficiels VI.1.2. La chimiothérapie : Elle est utilisée à ce jour en thérapie adjuvante. Mais aucun protocole n’est rapporté efficace par absence d’étude randomisée (64, 79, 93, 106). Une faible activité anti-tumorale lors d’adénocarcinome a été évoquée pour la doxorubicine (48, 70, 93, 106), l’association doxorubicinecyclophosphamide (93), la cisplatine (93), l’association 5 fluoro-uracile et cyclophosphamide (106). Le gain dans la survie en rémission et globale n’a pas été quantifié. Les données proviennent de quelques études non randomisées sur des petits nombres de cas. En 2001, Simon et al (103) ont étudié les concentrations minimales inhibitrices à 50% (CI50) de la doxorubicine, du cisplatine et du carboplatine sur 30 lignées cellulaires issues de carcinomes mammaires canins. La doxorubicine était la molécule agissant aux concentrations les plus basses. Il n’y avait pas de différence de sensibilité entre les types histologiques (adénocarcinomes, carcinomes solides, cancer mixte), mais une hétérogénéité de réponse pour chaque tumeur. Les CI50 (évaluées à 24, 48 et 72 heures) sont atteintes in vivo dans le plasma dans les minutes suivant l’injection des anticancéreux aux doses usuelles (carboplatine 300 mg/m2 IV, cisplatine 2 mg/kg IV, doxorubicine 30 mg/m2 IV). Mais, 24 heures après l’injection, les concentrations plasmatiques sont fortement diminuées : faible temps de demi-vie. Il n’existe donc pas de consensus sur les indications et le type de protocole à suivre en chimiothérapie adjuvante dans les cancers mammaires. En France, le Groupe d’Oncologie de l’Association Française des Vétérinaires pour Animaux de Compagnie recommande une chimiothérapie adjuvante lors de cancers de grade histopronostique II ou III avec embolisations et/ou lors de métastases dans les noeuds lymphatiques satellites (48, 55). Le protocole conseillé est le suivant : - doxorubicine (synonyme adriamycine) (Adriblastine®) (agent intercalant de la famille des anthracyclines) : 25-30 mg/m2 par voie IV (intra-veineuse) stricte, 6 fois à 21 jours d’intervalle (48, 55). Possédant une toxicité cumulative irréversible, la dose cumulée maximale est de 180 mg/m2 pour toute la vie de l’animal. Après mise en place d’un cathéter et d’une perfusion de NaCl isotonique, l’injection se fait dans la tubulure de perfusion sur 30 à 60 minutes. (18) La doxorubicine présente une toxicité : ¾ gastro-intestinale : vomissements et diarrhées sans gravité dans les 2-3 jours suivant l’injection, colite hémorragique avec risque de déshydratation chez 10 à 15% des animaux. ¾ hématologique : hypoplasie médullaire dose-dépendante et réversible. La numération-formule sanguine doit être contrôlée avant chaque administration : l’injection est reportée si les leucocytes sont inférieurs à 4000/mm3, les neutrophiles inférieurs à 2500/mm3, les plaquettes inférieures à 100000/mm3. ¾ cutanée locale lors d’extravasion - 102 - ¾ risque de choc histaminique lors d’injection trop rapide par dégranulation des basophiles circulants. ¾ cardiaque cumulative : diminution de la contractilité du myocarde pouvant conduire à une myocardiopathie dilatée. Une échocardiographie est nécessaire avant le début du traitement, et après les 4e et 6e injections. ¾ rénale cumulative : plus fréquent chez le chat, développement d’une insuffisance rénale chronique. - en cas de cardiopathie : 5 fluoro-uracile (Fluoro-uracile Roche®) (antimétabolite de la famille des antipyrimidines) à 150 mg/m2 par voie IV stricte, 1 fois par semaine pendant 6 mois. En conclusion, des essais cliniques randomisés sont nécessaires pour évaluer l’efficacité de protocoles de chimiothérapie adjuvante chez le chien lors de carcinome mammaire. Dans l’attente de ces résultats, les protocoles en monothérapie décrits devraient être suivis, et les associations d’anticancéreux établies de manière empirique sont déconseillées. VI.2.3. La radiothérapie : Il n’existe pas d’informations sur son rôle et son efficacité (93). Cependant, elle serait estimée utile dans les cas suivants : diminuer la taille de tumeurs trop larges pour être opérables en première intention (79, 93), détruire les cellules cancéreuses en cas de doute sur une infiltration cancéreuse des marges du site opératoire, diminuer le taux de récidives locales en post-opératoire, traitement palliatif des carcinomes inflammatoires, partie du traitement locorégional des sarcomes (55, 79, 93, 106). Des essais cliniques sont nécessaires. En France, l’accès à des centres de radiothérapie pour les animaux de compagnie est restreint. VI.2.4. L’hormonothérapie adjuvante : Chez le chien, ER et PR sont retrouvés dans une partie des carcinomes mammaires. Néanmoins le rôle des œstrogènes dans la carcinogenèse chez la chienne est mal connu ; le rôle de l’hormonothérapie adjuvante chez le chien est débattu et controversé. Là encore, il n’existe pas d’étude randomisée sur de larges effectifs avec une prise en compte du statut en récepteurs hormonaux des cancers. ¤ La castration chirurgicale : Le rôle de l’ovariohysterectomie ou de l’ovariectomie est encore mal déterminé (93, 94). A ce jour, on estime que la castration chirurgicale ne présente pas d’intérêt dans le traitement (70). Une étude sur 175 chiens à Tokyo n’a pas montré de différence dans la survie globale entre les chiennes castrées et les non castrées au moment de la mastectomie (122). Morris et al en 1998 (68) sur 90 chiennes n’ont pas montré de différence dans la survie globale entre les chiennes castrées (avant le diagnostic de tumeur) et les chiennes entières. Remarque : les résultats de Sorenmo et al (105) sont souvent cités dans la littérature. Dans une étude sur 137 chiennes, le groupe des chiennes castrées dans les 2 ans avant le diagnostic avaient une espérance de vie significativement supérieure au - 103 - groupe des chiennes castrées plus de 2 ans avant le diagnostic et à celui des chiennes entières (750 jours contre 300). Toutefois, ce groupe étant significativement plus jeune que les deux autres, on ne peut pas conclure sur les résultats. A ce jour, la castration n’est pas préconisée dans le traitement du carcinome mammaire canin. ¤ Les antioestrogènes : Le tamoxifène a fait l’objet d’essais in vitro et cliniques. Dans une étude sur 7 chiens inopérables ou avec des métastases à distance, le tamoxifène aurait montré une légère activité anti-tumorale (dose : 2,5 à 10 mg PO (per os) par jour). Leur moyenne de survie fut de 4 mois (79, 93, 94). Dans d’autres études sur quelques cas, les chiens n’ont pas répondu ; dans une autre où castration chirurgicale et tamoxifène ont été associés sur 23 chiennes, l’étude a été arrêtée à cause d’effets secondaires de type oestrogénique (œdème de la vulve, écoulements vaginaux, incontinence et infection urinaires, pyomètre, signes d’oestrus, kystes ovariens) (69, 70, 79, 93) ; dans une autre, une lignée cellulaire issue d’un carcinome et positive pour ER a montré une sensibilité au tamoxifène, sensibilité maintenue après l’adjonction d’œstrogènes (64, 97) ; dans une autre, un chien inopérable traité au tamoxifène a subi une diminution de taille de la tumeur après 2 semaines avec une stabilisation de celle-ci pendant 6 mois (97) ; dans une autre, des tumeurs induites chez des souris athymiques à partir d’injection de cellules cancéreuses issues de carcinomes mammaires canins et négatives pour ER, répondaient partiellement au traitement par le tamoxifène (78). Remarque : le tamoxifène, comme le clomifène, fait partie du groupe des anti-œstrogènes qui bloquent les récepteurs aux œstrogènes par compétitivité. Il possède des effets à la fois antagonistes et agonistes oestrogéniques. L’effet dominant dépend de l’espèce, de l’organe, du tissu et du type de cellule considérés. Chez la femme, le tamoxifène présente une activité anti-oestrogénique dans le sein, et un effet oestrogénique sur l’utérus. Chez la chienne, l’effet dominant sur la mamelle n’est pas connu. Un effet plutôt oestrogénique pourrait expliquer le manque de réponse au traitement au tamoxifène chez la chienne. (29) En conclusion, il n’existe pas de donnée fiable. Aucune démonstration de l’efficacité ou de l’inefficacité du tamoxifène n’a été apportée. L’hormonothérapie adjuvante n’est pas préconisée mais certains praticiens l’utilisent empiriquement. ¤ La castration chimique : Des essais de traitement adjuvant avec le goselerine, un analogue de la GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone) ont été pratiqués. L’étude de Lombardi et al (52) a porté sur 18 chiens : 9 chiens contrôle non traités et 9 chiens traités par la goselerine. Pour entrer dans l’étude, la tumeur devait être un carcinome mammaire infiltrant, positif pour ER, au stade T2-3N0M0 et le chien ne devait pas avoir reçu de chimiothérapie ou un autre traitement endocrinien. Les chiens ont reçu la même nourriture et ont débuté le traitement en fin d’anoestrus : 60µg/kg de goselerine tous les 21 jours pendant 12 mois (dépôts sous cutanés à libération progressive). Dans le groupe traité, les concentrations plasmatiques en œstradiol étaient très inférieures à celle du groupe contrôle. La survie était significativement supérieure dans le groupe traité : 0% de mortalité au 540e jour contre 88% ; la taille de la tumeur avait significativement diminué (moins 63% contre une augmentation de 50% dans le groupe contrôle). Le - 104 - mécanisme d’action de la goselerine est mal connu : suppression de l’activité ovarienne, interférence directe avec les EGF, découverte de récepteurs à la GnRH dans les tumeurs mammaires du chien… La place des analogues de la GnRH dans le traitement des carcinomes mammaires canins reste à démontrer. Des implants libérant des agonistes de la GnRH sont à l’étude et présentent une perspective d’avenir (communication personnelle du Dr Fontbonne). VI.1.5. Immunothérapie : Elle est encore du domaine de la recherche. L’immunomodulation non spécifique par injection intra-veineuse de BCG vivant atténué ou de Corynebacterium parvum inactivé n’a pas montré de bénéfice (64, 93). Leur injection dans la tumeur après une ablation incomplète n’a pas non plus montré de bénéfice. (95) L’immunisation avec des cellules autologues cancéreuses traitées par une neuraminidase et la mitomycine aurait été partiellement efficace chez le chien dans une étude (une dizaine de chiens) (64, 95). (La neuraminidase et la mitomycine sont respectivement une enzyme et un antibiotique qui inhibent la prolifération et la maturation des cellules cancéreuses traitées, celles-ci sont alors « inactivées »). La filtration du sérum par perfusion extracorporelle sur Staphylococcus aureus (protéine A) aurait été associée à une nécrose extensive de carcinomes mammaires (12 cas dans une étude) (64, 95). Le mécanisme n’est pas connu, l’hypothèse d’un retrait des immuncomplexes circulants par immunoadsorption a été posée. L’activation des macrophages alvéolaires in situ par le muramyldipeptide (MDP, qui est un dérivé de la paroi de Mycobacterium) apporté dans des liposomes est l’objet d’études (112). A ce jour, aucun bénéfice significatif dans la survie en rémission ou globale n’a été décrit bien que des effets cytotoxiques dans les carcinomes mammaires aient été démontrés (64, 93, 112). In vitro, l’interféron gamma canin, appliqué à des lignées cellulaires issues de carcinomes mammaires canins, serait associé à une augmentation d’expression des CMH I et II et de certains antigènes tumoraux dans les cellules cancéreuses (120). Son action est encore à l’étude. Toutes ces données sont partielles. Les études portent sur quelques cas de manière expérimentale. Il n’y a pas eu de véritable essai clinique d’immunothérapie dans le traitement du cancer mammaire chez le chien. - 105 - VI.1.6. Conclusion : Le traitement de choix est le traitement chirurgical. La radiothérapie très développée en médecine humaine est peu utilisée en médecine vétérinaire : coût, centres de radiothérapie pour animaux de compagnie rares, bénéfice sur la survie non évalué. La chimiothérapie adjuvante est utilisée de manière empirique lorsque des signes forts d’invasion métastatiques sont présents : métastases aux nœuds lymphatiques satellites, emboles vasculaires ou lymphatiques de cellules cancéreuses. Les protocoles utilisés n’ont pas fait l’objet d’étude d’efficacité. Tous les praticiens ne pratiquent pas encore la chimiothérapie. Le rôle de l’hormonothérapie n’est pas élucidé à ce jour, son utilisation est déconseillée. L’immunothérapie relève des perspectives d’avenir. Des essais cliniques sont nécessaires, en particulier dans le domaine de la chimiothérapie adjuvante et néoadjuvante, afin de déterminer les principes anticancéreux avec leur protocole d’administration les plus efficaces. Comme précisé dans la conclusion du chapitre VI, une recherche systématique des métastases aux nœuds lymphatiques axillaires et inguinaux (cytologie, histologie sur biopsies ou pièces d’exérèse) serait peut-être un critère supplémentaire important pour décider d’une chimiothérapie : l’atteinte des nœuds lymphatiques est souvent infraclinique et les emboles ne sont pas toujours présents dans les processus métastatiques. Le tableau 18 récapitule les décisions thérapeutiques à prendre en fonction des résultats de l’analyse histologique de la tumeur. C’est la démarche enseignée par le Dr Delisle à L’Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort en 2005. Tableau 18 : Démarche thérapeutique dans le cancer mammaire de la chienne après confirmation histologique. D’après le Dr Delisle, enseignement de cancérologie à l’Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort en 2005. Type histologique Grade Présence d’emboles Carcinome I e- Chirurgie Chimiothérapie (Oui/Non) non Tumeur mixte II e+ e- Tumeur conjonctive III e+ e- e+ e- e+ e- Fonction du nombre, de la taille, de la localisation, des signes de malignité. Si marges infiltrées : réintervention chirurgicale impérative (si possible) oui si canalaire (oui) oui oui oui oui oui oui e+ oui Fonction envahissement local et évaluation marges chirurgicales. Exceptionnelle. Radiothérapie - 106 - VI.3. Comparaison des démarches thérapeutiques entre la chienne et la femme : Chez la chienne, le traitement locorégional de routine est la chirurgie, la mastectomie régionale ou radicale étant la technique chirurgicale la plus répandue. Pour des raisons de coût, de disponibilité, la radiothérapie est utilisée exceptionnellement, pour diminuer le risque de récidives locales, lors de doutes sur les marges chirurgicales ou dans le traitement palliatif de cancers inopérables. Chez la femme, l’association chirurgie et radiothérapie est le traitement locorégional de choix. Le traitement conservateur (tumorectomie contre mastectomie) est entrepris dès que ses indications sont présentes. Chez la chienne, la chimiothérapie adjuvante est conseillée lors de métastases aux nœuds lymphatiques satellites, de présence d’emboles vasculaires ou lymphatiques, et lors de grade II ou III. Il n’existe pas de protocole efficace démontré dans des études randomisées ; la monothérapie est la règle et la doxorubicine semble la plus efficace à ce jour. Chez la femme, dès qu’un seul facteur de risque métastatique élevé est présent, la chimiothérapie est de règle. Plusieurs protocoles efficaces sont utilisés à ce jour. La polychimiothérapie est la plus efficace, les associations contenant des anthracyclines (famille dont fait partie la doxorubicine) donnent les meilleurs résultats. L’hormonothérapie, qui joue un rôle majeur dans le traitement systémique des cancers hormonodépendants de la femme, ne présente pas à ce jour d’intérêt en médecine vétérinaire. L’absence d’influence sur la survie de la castration chirurgicale fait dire qu’au stade du diagnostic les cancers ne sont pas ou peu hormono-dépendants. Les résultats de différentes études sur l’hormonothérapie chez la chienne sont contradictoires. Il n’existe pas de vraie étude randomisée sur l’effet de l’hormonothérapie, avec la détermination associée du statut en récepteurs hormonaux. Dans une étude, l’utilisation des analogues de la GnRH semblerait prometteuse. Chez la chienne, l’immunothérapie en est au stade de la recherche. Chez la femme, les modificateurs de la réponse biologique des cellules cancéreuses sont en plein développement. Plusieurs essais cliniques sont en cours. L’intérêt du trastuzumab est démontré à ce jour chez les femmes surexprimant HER-2/neu. Chez la chienne, les essais thérapeutiques à partir de modificateurs de la réponse biologique sont a priori peu développés à ce jour (étude sur interféron gamma…). - 107 - - 108 - VIII. LE CARCINOME MAMMAIRE DE LA CHIENNE : UN MODELE DE TUMEUR SPONTANEE POUR LE CARCINOME DU SEIN ? VIII.1. Intérêts d’un modèle de tumeur spontanée : Plusieurs chercheurs mettent en avant l’intérêt des modèles spontanés chez les animaux domestiques dans la recherche sur le cancer, de l’étiologie à la thérapeutique dans les essais précliniques. (116) En effet, des doutes et des biais existent sur l’applicabilité des résultats issus des modèles tumoraux provoqués en laboratoire sur les rongeurs en particulier, et des études sur les lignées cellulaires. (53, 107, 116) Les modèles de tumeurs spontanées des animaux domestiques présentent plusieurs avantages (116): Un grand nombre de foyers possèdent des animaux domestiques. Certains types tumoraux sont aussi, voire plus fréquents, chez le chien que chez l’homme. L’exposition environnementale est commune : même exposition aux facteurs de risque de carcinogenèse. Certains auteurs parlent de rôle sentinelle des animaux domestiques en cancérologie. (31, 86, 116) L’étiophysiopathologie dans ces modèles est naturelle, par rapport aux tumeurs induites par transplantation ou exposition aux carcinogènes. En termes de taille et de cinétique, les tumeurs du chien et du chat sont plus comparables à celles de l’homme que celles des rongeurs. Cette même taille facilite les examens complémentaires et les interventions chirurgicales, qui sont mieux appliqués et lisibles que sur les rongeurs. De même, cette taille plus élevée des prélèvements tissulaires permet plusieurs recherches simultanées sur un même échantillon. (86) Avec l’augmentation de la protection des animaux de laboratoire, des essais cliniques sur les animaux de compagnie pourraient être développés en suivant un guide de bonne pratique. Ce serait un avantage en médecine vétérinaire pour laquelle il n’y a pas toujours de standard thérapeutique prouvé efficace en cancérologie : cela permettrait de mettre en place de nouvelles stratégies thérapeutiques. De nombreux propriétaires seraient à priori motivés pour donner leur consentement : ils demandent aujourd’hui la plus haute qualité de soins possibles. Les inconvénients de ce modèle sont (116): Qu’il faut définir un modèle standard entrant dans les études. En matière de génétique et biochimie moléculaire, il manque des outils spécifiques de l’espèce canine : sondes d’ADN, banques d’ADN, anticorps monoclonaux canins, produits recombinants…. VIII.2. Récapitulatif des points de comparaison : Ce sous-chapitre regroupe les points de comparaison abordés dans les chapitres précédents. Ils sont présentés dans le tableau 19. - 109 - Tableau 19 : Tableau récapitulatif des différences et des points communs entre les cancers mammaires de la chienne et les cancers du sein. (abréviations : nl nœud lymphatique, nb nombre) Domaine Anatomophysiologie Epidémiologie - 110 - Chienne Femme - 5 paires de mamelle - 1 paire de seins - drainage lymphatique : 1-2 nl axillaires, nl - drainage lymphatique : 30-35 nl axillaires, nl axillaire accessoire, nl sternaux crâniaux, nl sous-claviculaires, chaîne mammaire interne inguinal superficiel - architecture interne et structure du parenchyme similaires - cycles d’activité sexuelle de 2,5 mois en - cycle menstruel de 28 jours moyenne, séparés par des périodes d’anoestrus - pas de repos sexuel entre les cycles (repos sexuel) de 4,5 mois en moyenne. - ménopause - pas de ménopause. - concentration en œstrogènes de 15 à 70 pg/mL - oestradiolémie : > 50 pg/mL durant la majorité du pendant la phase d’activité sexuelle, 5 à 15 cycle (23 jours sur 28 en moyenne), pic jusqu’à pg/mL en anoestrus. 400 pg/mL avant l’ovulation. - progestéronémie : basale < 0,5 ng/mL, 15 à 90 - progestéronémie durant la 2e moitié du cycle : pic ng/mL en métoestrus. à 13-15 ng/mL. Implications variations dans la vascularisation, l‘innervation et le drainage lymphatique liées aux variations topographiques. Fréquence : - tumeur la plus fréquente chez la chienne, malin dans 20 à 50% des cas. - taux d’incidence annuelle : 200 à 260/100 000 chiennes. - atteinte de 2,5 à 25% des chiennes non stérilisées. - données plus importantes chez la femme que chez la chienne, quantitativement et qualitativement. - incidence chez la chienne considérée égale à supérieure à celle de la femme. - absence de systèmes d’enregistrement pour le chien, pas de véritable étude randomisée avec ajustement par rapport à la population canine générale, données anciennes pour la chienne. - données plus importantes chez la femme que chez la chienne, quantitativement et qualitativement. - âge et facteurs hormonaux importants. - absence d’étude randomisée et large chez la chienne : facteurs de risque peu étudiés. Fréquence : - cancer le plus fréquent et le plus meurtrier - taux d’incidence annuelle : 37,4/100 000 femmes dans le monde, 100/100 000 en France. - 1 femme sur 8 touchée. Facteurs de risques : - augmentation du risque avec l’âge, exposition cumulée élevée aux œstrogènes, obésité, mastopathies à risque (atypiques). - absence de stérilisation - puberté précoce, ménopause tardive. - lactations de pseudo-gestation - moindre différentiation du tissu mammaire : âge e 1 grossesse, nb grossesses, durée d’allaitement. - alcool, xénoestrogènes, perturbateurs enocriniens - facteurs héréditaires. - processus à plusieurs étapes et à plusieurs altérations génomiques (entre autres activation d’oncogènes, inactivation de gènes suppresseurs de tumeur) - mutations décrites dans : erbB1 à erbB4, gènes - mutations décrites dans : BRCA1, BRCA2, CHEK2, pour les cyclines A et D, c-kit, SFRP2, p53, BRCA1 Carcinogenèse sur des échantillons de quelques chiennes non représentatives de la population canine. p53, PTEN, LKB1, ATM, Myc, Int2, EMS1, gène cycline D1, Ras, famille de gènes codant pour les EGF-R, erbB1 à erbB4, Rb, bcl-2, gènes codant pour des intégrines, la cadhérine E, des cathepsines et des métalloprotéases… - imprégnation hormonale chez la femme supérieure à celle de la chienne - cycles gonadiques très différents >> influence hormonale difficilement comparable entre les deux espèces. - même processus de carcinogenèse - données fragmentaires dans les 2 espèces - recherche plus avancée chez la femme - avancées chez la chienne à partir des découvertes chez la femme : mutations décrites dans des gènes en commun - trop peu de données chez la chienne pour envisager une comparaison avec la femme. - rôle des hormones ? au stade des hypothèses, rôle des œstrogènes mieux étudié chez la femme, études tournées sur les rôles de la progestérone et de la GH chez la chienne. - 110 - Histologie et biologie cellulaire - 111 - Clinique et diagnostic Facteurs pronostiques Traitement - carcinomes : 88 à > 95% des cancers selon - carcinomes : 98% des cancers du sein. les études. - classification de l’OMS complexe. - carcinome complexe : particularité de la chienne : présence d’une composante myoépithéliale (rare chez la femme). - critères histologiques majeurs conservés dans la classification de l’OMS. - Cytologie : mêmes critères de malignité recherchés, valeur d’orientation du diagnostic. - carcinomes : 50% ER+, 40% PR+. - carcinomes : 70-85% ER+, 40-50% PR+. - ER+ critère d’hormono-dépendance ? à ce jour - dosages ER et PR dans le cytosol des cellules pas de résultat positif dans les études portées tumorales effectués en routine. sur l’hormonothérapie chez la CNe, mais dans ces études statut ER et PR inconnu. - carcinome = cancer mammaire le plus fréquent. - peu d’études chez la CNe : représentativité des fréquences discutable, fréquence des sous-types de carcinomes non décrite. - carcinome complexe de la chienne = point majeur de différentiation par rapport au cancer du sein. - Carcinomes ER+ moins fréquents chez la CNe ? Pb plusieurs biais : dosages ER et PR sur quelques cas chez la chienne donc non représentativité par rapport à la population canine, influence de la précocité du diagnostic, surestimations par adjonction de cellules normales… - aneuploïdie 50-60% des cancers mammaires - aneuploïdie : 60-70% des carcinomes - attention faible taille des échantillons chez la CNe. - profils antigéniques des carcinomes similaires entre les 2 espèces, mais recherche plus développée chez la femme (antigènes tumoraux, anticorps anti-tumoraux circulants). - signes : masse visible et /ou palpable, nodules - masse palpable : 60-70% des cancers - importance du dépistage mammographique multiples dans 50-60% des cas. diagnostiqués, le plus souvent un seul nodule chez la femme, globalement diagnostic plus palpable. tardif chez la chienne. - adénopathie locorégionale palpable : 10 à - adénopathie locorégionale palpable : rare. - pas d’étude randomisée chez la chienne : 50% des cas. chiffres non fiables. - diagnostic de certitude par analyse histologique - But : choix technique chirurgicale, nécessité - But : déterminer risque de récidive locale ou à - une part de doute subsiste toujours. chimiothérapie adjuvante. distance, choix thérapeutique, stratégie de - différents facteurs peuvent être contradictoires. - facteurs pronostiques plus nombreux et surveillance. - Critères majeurs : caractères tumeur primaire, - Critères majeurs : caractères tumeur primaire, complexes chez la femme (voir tableau 16 page) adénopathie palpable, grade histologique, statut histologique des nl axillaires, grade - toutefois grandes similitudes entre les 2 espèces. présence d’emboles lymphatiques ou histologique, âge, récepteurs hormonaux. vasculaires. - Autres : index de prolifération, marqueurs pouvoir - recherche chez la chienne développée à partir de ce qui est connu chez la femme. - pas d’analyse histologique systématique des nl. invasif. - valeur pronostique de la distinction du type simple/complexe controversée. - traitement du cancer du sein complexe et - de base : mastectomie régionale ou radicale. - locorégional de choix : chirurgie et radiothérapie. - radiothérapie exceptionnelle. - chimiothérapie de règle dès qu’un facteur de individualisé pour chaque cas. - grande part d’empirisme en médecine - chimiothérapie conseillée : métastases aux nl, risque métastatique élevé est présent. pas de protocole de grade II ou III, emboles vasculaires ou - plusieurs protocoles de chimiothérapie, vétérinaire : chimiothérapie démontré efficace, lymphatiques. polychimiothérapie la plus efficace. hormonothérapie considérée sans intérêt - pas de protocole de chimiothérapie démontré - importance hormonothérapie efficace, empirisme : monothérapie à base de - développement des modificateurs de la mais inefficacité non démontrée par des études réponse biologique des cellules cancéreuses. doxorubicine semble plus efficace à ce jour. randomisées. - 111 - Les points majeurs qui ressortent du tableau précédent sont les suivants. Quel que soit le domaine étudié dans le cancer mammaire, les données scientifiques sont plus importantes quantitativement et qualitativement chez la femme que chez la chienne. La recherche chez la chienne est souvent développée à partir de ce qui est connu chez la femme (exemples : gènes impliqués dans la carcinogenèse, facteurs pronostiques). Le cancer mammaire est le cancer le plus diagnostiqué chez la femme comme chez la chienne. Leurs taux d’incidence annuelle semblent comparables dans les pays développés, bien que les études portant sur l’incidence du cancer mammaire chez la chienne soient anciennes et sujettes à caution. De plus, le carcinome est le type histologique le plus fréquent dans les deux espèces (plus de 90% des cancers mammaires). Toutefois la classification histologique des carcinomes entre les deux espèces n’est pas commune, et limite donc les rapprochements. Parmi les facteurs de risque, un âge élevé, une exposition cumulée élevée aux hormones sexuelles et l’obésité augmentent le risque de cancer mammaire dans les deux espèces. L’influence hormonale est bien décrite chez la femme. Chez la chienne, elle est démontrée par l’effet préventif de l’ovariectomie, mais l’âge à la puberté, à la 1e gestation et le nombre de gestations n’ont pas montré d’influence dans les études à ce jour, contrairement à la femme. En outre, les lactations de pseudogestation chez la chienne augmenteraient le risque de cancer mammaire, alors que l’allaitement chez la femme constituerait un facteur de protection. Une explication de cette différence résiderait dans l’absence d’excrétion du lait lors des lactations de pseudo-gestation, avec une distension marquée de la mamelle et des lésions cellulaires de celle-ci entraînant une libération de radicaux libres. Enfin, le facteur de risque majeur chez la femme, est le facteur héréditaire. Ce facteur n’a pas fait l’objet de véritable étude chez la chienne. Le même processus général de carcinogenèse est évoqué pour les deux espèces : succession de plusieurs étapes avec plusieurs altérations génomiques. Les données restent très fragmentaires. Plusieurs mutations ont été décrites dans des gènes communs chez la chienne et chez la femme. Le mécanisme d’action des hormones reste au stade des hypothèses. Dans ce cadre, il ne faut pas oublier que la femme, par sa succession de cycles gonadiques sans repos sexuel et son espérance de vie, est soumise à une imprégnation hormonale bien plus élevée que la chienne. L’influence hormonale cumulée est donc très différente entre les deux espèces. La biologie des cellules cancéreuses est comparable dans les deux espèces. Les mêmes critères de malignité sont recherchés et retrouvés en cytologie ; des antigènes tumoraux communs ont été mis en évidence. Des carcinomes ER+ et/ou PR+ ont été retrouvés chez la chienne, comme chez la femme. La fréquence de ces carcinomes serait moins élevée chez la chienne, mais les études portent sur des échantillons de faible taille, non représentatifs de la population canine. Dans l’approche clinique, le diagnostic de certitude est apporté par l’analyse histologique dans les deux espèces. Le diagnostic est beaucoup plus tardif chez la chienne. Au moment du diagnostic, 50 à 60% des chiennes présentent des nodules multiples et 10 à 50% des adénopathies régionales, deux éléments rares chez la femme. Les facteurs pronostiques sont similaires dans les deux espèces, bien que plus nombreux et complexes chez la femme. Chez la chienne, le facteur pronostique le plus utilisé est le grade - 112 - histologique. L’analyse histologique systématique des nœuds lymphatiques et celle du statut en récepteurs hormonaux, effectuées en routine chez la femme, ne sont pas faites chez la chienne. La majorité des facteurs pronostiques, démontrés valides chez la chienne, reste du domaine de la recherche. Enfin, en matière de thérapeutique, la médecine vétérinaire a beaucoup de retard par rapport à la médecine humaine. Chez la chienne, le traitement de base est la mastectomie régionale ou radicale ; chez la femme la chirurgie est associée presque systématiquement à une radiothérapie, et la chirurgie conservatrice tend à se développer (quand les indications sont présentes). La chimiothérapie est de règle chez la femme quand un risque métastatique est présent. Plusieurs protocoles existent, la polychimiothérapie est la plus efficace. Chez la chienne, aucun protocole n’a été démontré efficace et la chimiothérapie est encore utilisée de manière empirique. Chez la femme, l’hormonothérapie joue un rôle déterminant ; chez la chienne, elle a été peu étudiée et n’est pas indiquée à ce jour (perspectives avec des agonistes de la GnRH). Enfin, la médecine humaine commence à développer des modificateurs de la réponse biologique des cellules cancéreuses. VIII.3. Le carcinome mammaire de la chienne est-il un modèle de tumeur spontanée pour le cancer du sein ? Du point de vue épidémiologique, le cancer mammaire canin est fréquent avec une incidence a priori plus élevée chez la chienne que chez la femme. En outre de nombreux foyers domestiques possèdent un animal de compagnie. Cette fréquence de cancers mammaires chez la chienne est un élément positif en faveur d’un modèle de tumeur spontanée : des données nombreuses peuvent être récoltées, de larges séries peuvent être étudiées (86). Par ailleurs, de nombreux facteurs de risque sont communs à la chienne et à la femme. Histologiquement, les carcinomes représentent la majorité des cancers mammaires chez la chienne et chez la femme, avec des parts de 90 et 98% respectivement. Les adénocarcinomes infiltrants sont les carcinomes les plus fréquents pour la chienne, les carcinomes canalaires infiltrants de type non spécifique pour la femme. Néanmoins une composante myo-épithéliale est parfois présente dans les carcinomes mammaires chez la chienne : c’est une particularité de cette espèce. Sa fréquence et son impact ne sont pas connus. C’est une limite au modèle. Mais des critères histologiques communs (type, grade SBR, différentiation nucléaire, angiogenèse) sont des facteurs pronostiques communs pour la chienne et la femme. En outre, des auteurs évoquent un profil métastatique commun entre les carcinomes mammaires du chien et de la femme (53). Toutefois si les organes cibles sont identiques, les métastases osseuses sont rares chez la chienne, alors que c’est le premier site de métastase chez la femme. L’hormono-dépendance est également un facteur limitant. Chez la femme, elle est bien démontrée. 70 à 85% des cancers du sein sont positifs pour ER, et 40-50% pour PR. Chez la chienne, la découverte de ER et PR dans le cytosol des cellules des carcinomes, dans 50 et 40% des cas respectivement a posé l’hypothèse de l’hormono-dépendance des cancers mammaires. Cette - 113 - hormono-dépendance était déjà suspectée dans la carcinogenèse, par l’effet protecteur de la castration avant le premier oestrus. Néanmoins, les essais d’hormonothérapie se sont globalement révélés non concluants. En particulier, la castration chirurgicale au moment du diagnostic ne s’accompagne pas d’une augmentation de la survie comme chez la femme. Les données concernant le tamoxifène sont contradictoires. Mais une étude utilisant un analogue de la GnRH a donné de bons résultats. Comme chez la femme, la présence de ER est un facteur positif sur la survie. A ce jour, le carcinome mammaire canin n’est pas donc considéré comme un bon modèle pour l’hormonothérapie dans le cancer du sein car les données sont contradictoires. Il ne faut pas oublier que physiologiquement les variations des concentrations plasmatiques des hormones sexuelles dans le temps sont très différentes chez la chienne versus la femme. Le cancer du sein est un cancer très chimiosensible. Chez la chienne, la doxorubicine (une anthracycline) est considérée comme l’agent antimitotique le plus efficace. Chez la femme, les associations comprenant des anthracyclines sont considérées à ce jour comme les plus efficaces. Peu de données existent en fait sur l’efficacité de la chimiothérapie chez la chienne. Dans ce domaine, le carcinome mammaire de la chienne pourrait être un modèle. En immunothérapie, Mottolose et al (71) ont montré une similitude entre le profil antigénique tumoral des carcinomes mammaires de la chienne et celui des carcinomes du sein. En outre, des infiltrations lymphoïdes péritumorales ont été décrites chez la chienne et chez la femme. Le carcinome mammaire canin pourrait être un bon modèle pour l’immunothérapie. Parmi les mécanismes de carcinogenèse, des mutations dans des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs communs ont été décrites. Les données restent sporadiques chez la chienne. Le rôle des hormones dans la carcinogenèse est suspecté être le même que celui supposé chez la femme. A ce jour, les mêmes mécanismes de carcinogenèse sont suspectés chez la femme et chez la chienne. Mais ils n’ont pas été démontrés. De nombreux marqueurs de prolifération ont la même valeur pronostique chez la chienne et chez la femme. Certains auteurs considèrent le carcinome mammaire de la chienne comme un modèle acceptable pour le carcinome du sein (31, 86). D’autres estiment que ce rôle de modèle n’est pas encore défini (116). A ce jour, la fréquence des carcinomes mammaires chez la chienne, les facteurs de risque et pronostiques en commun, les aspects immunitaires communs, quelques éléments de mécanismes de carcinogenèse communs dont l’influence hormonale, tendent à les considérer comme de bons modèles spontanés pour le cancer du sein. Toutefois, le doute sur l’importance de l’hormono-dépendance au moment du diagnostic, la présence potentielle d’une composante myo-épithéliale dans les carcinomes de la chienne, le manque d’outils en génétique et biologie moléculaire spécifiques au chien font que la validité de ce modèle est controversée. - 114 - CONCLUSION Points de divergence et de convergence des cancers mammaires entre les deux espèces : Le cancer mammaire est le cancer le plus fréquent chez la femme comme chez la chienne, le carcinome étant histologiquement le plus représenté. Les deux espèces partagent de nombreux autres points en commun : certains facteurs de risque (âge, exposition cumulée élevée aux hormones sexuelles, obésité), le processus général de carcinogenèse, des mutations géniques, la biologie des cellules cancéreuses (profils en récepteurs hormonaux, profil antigénique), les facteurs pronostiques. Les points de divergence majeurs sont : physiologiquement une différence des cycles gonadiques et donc de l’imprégnation hormonale, un retard de la recherche chez la chienne, l’absence de donnée sur le facteur de risque lié à l’hérédité chez la chienne, l’augmentation du risque lié aux lactations de pseudo-gestation chez la chienne, l’existence de carcinomes dits complexes chez la chienne, des moyens de diagnostic différents entre les deux espèces (dépistage et imagerie développée en médecine humaine, diagnostic tardif chez la chienne), des approches thérapeutiques différentes (chez la chienne : radiothérapie exceptionnelle, chimiothérapie basée sur l’empirisme, intérêt de l’hormonothérapie mal défini, alors que la médecine humaine en est au développement de modificateurs de la réponse biologique des cellules cancéreuses). Le carcinome mammaire de la chienne : un modèle pour le carcinome du sein ? La validité du carcinome mammaire de la chienne comme modèle de tumeur spontanée pour le cancer du sein est encore controversée et non définie. L’épidémiologie, les facteurs pronostiques, certains éléments de carcinogenèse dont l’hormono-dépendance, les caractéristiques de la réponse immunitaire anti-tumorale sont similaires. Mais des éléments histologiques et la réponse à l’hormonothérapie sont deux critères majeurs de différence des carcinomes mammaires du chien et de la femme, qui remettent en cause ce modèle. Or ce modèle spontané serait utile dans la recherche en cancérologie, car l’étiologie, la physiopathologie et la cinétique des tumeurs spontanées sont plus proches des modèles de cancers humains, que les tumeurs induites chez les animaux de laboratoire, chimiquement, par des vecteurs viraux ou par transplantation. Qu’apporterait ce modèle à la médecine vétérinaire ? Pour la médecine vétérinaire, l’utilisation de la chienne comme modèle pour le cancer du sein apporterait des progrès dans l’efficacité et le choix des thérapies contre le cancer mammaire de la chienne. En effet, la recherche et le développement de nouvelles thérapies, pour le seul bénéfice de l’animal de compagnie, sont très limités par le rapport coût/bénéfice pour les laboratoires pharmaceutiques. En intégrant la chienne dans des programmes de recherche en thérapeutique - 115 - humaine, la médecine vétérinaire pourrait bénéficier de nouveaux traitements, de par sa contribution au développement de nouveaux moyens thérapeutiques contre le cancer du sein. Où en est la recherche fondamentale sur les cancers mammaires de la chienne ? Les connaissances sont beaucoup plus développées dans le cancer du sein que dans le cancer mammaire de la chienne. De nombreuses études portant sur la carcinogenèse, la biologie moléculaire des cancers mammaires de la chienne, s’appuient sur des résultats trouvés chez la femme, dont on essaie de démontrer leur similitude ou non chez la chienne. La recherche fondamentale spécifique dans le cancer mammaire de la chienne est donc très faible. Par ailleurs, en s’appuyant sur ce qui est connu chez la femme, le développement d’études randomisées semble nécessaire pour chercher des protocoles de chimiothérapie et démontrer leur efficacité. En effet, la chimiothérapie est un traitement systémique d’une grande importance pour le pronostic chez la femme. Il est donc légitime de penser que la chimiothérapie serait également un traitement adjuvant de grande importance chez la chienne. Il en est de même pour l’hormonothérapie dont l’efficacité a été démontrée chez la femme, mais qui n’a jamais été réellement étudiée chez la chienne. Mais la limite à ces recherches thérapeutiques chez la chienne reste à ce jour le rapport coût/bénéfice pour les industriels pharmaceutiques, qui les financent. - 116 - BIBLIOGRAPHIE 1. AHERN TE, BIRD RC, CHURCH BIRD AE, WOLFE LG. Expression of the oncogene c-erbB-2 in canine mammary cancers and tumor-derived cell lines. Am. J. Vet. Res., 1996, 57 (5), 693- 696. 2. ALLEN SW, PRASSE KW, MAHAFFEY EA. Cytologic Differentiation of Benign from Malignant Canine Mammary Tumors. Vet. Pathol., 1986, 23, 649-655. 3. BARONE R. Mamelles. In : Anatomie Comparée des Mammifères Domestiques. Tome 3. Splanchnologie. Lyon, France : Vigot, 1978, 448-501. 4. BASTIAN D. Développement et anatomie du sein normal. In: ESPIE M, GORINS A, editors. Le Sein: du normal au pathologique. Paris: Eska, 2001, 40-60. 5. BERTHEAU P, DE ROQUANCOURT A. Histologie du sein et méthodologie en histologie mammaire. In: ESPIE M, GORINS A, editors. Le Sein: du normal au pathologique. Paris: Eska, 2001, 61-69. 6. BISAILLON A. 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SITE Oral cavity Nasopharynx Other pharynx Oesophagus Stomach Colon and rectum Liver Pancreas Larynx Lung Melanoma of skin Breast Cervix uteri Corpus uteri Ovary etc. Kidney etc. Bladder Brain, nervous system Thyroid Non-Hodgkin lymphoma Hodgkin lymphoma Multiple myeloma Leukaemia All sites but nonmelanoma skin Incidence Crude Cases ASR(W) Rate 98373 3.2 3.2 24247 0.8 0.8 24077 0.8 0.8 146723 4.8 4.7 330518 10.7 10.4 472687 15.4 14.6 184043 6.0 5.8 107465 3.5 3.3 20011 0.7 0.6 386891 12.6 12.1 81134 2.6 2.6 1151298 37.4 37.4 493243 16.0 16.2 198783 6.5 6.5 204499 6.6 6.6 79257 2.6 2.5 82699 2.7 2.5 Mortality Prevalence Crude Deaths ASR(W) 1-year 5-year Rate 46723 1.5 1.5 75769 273356 15419 0.5 0.5 17786 63235 16029 0.5 0.5 16630 52905 124730 4.1 3.9 54159 129394 254297 8.3 7.9 166436 522156 250532 8.1 7.6 362911 1315195 181439 5.9 5.7 46521 111446 107479 3.5 3.3 26002 66596 11327 0.4 0.4 15463 57944 330786 10.7 10.3 162377 423467 18829 0.6 0.6 75940 332953 410712 13.3 13.2 1060042 4406080 273505 8.9 9.0 381033 1409265 50327 1.6 1.6 183528 775542 124860 4.1 4.0 153761 538499 39199 1.3 1.2 57234 223235 36699 1.2 1.1 64673 249966 81264 2.6 2.6 61616 2.0 2.0 37721 118861 103589 3.4 3.3 24078 0.8 0.8 89315 394698 125448 4.1 4.0 72955 2.4 2.3 86221 324184 24111 39192 129485 0.8 1.3 4.2 0.8 1.2 4.1 8352 29839 97364 0.3 1.0 3.2 0.3 0.9 3.1 20178 27925 68394 87449 84521 221134 5060657 164.3 161.5 2927896 95.1 - 127 - 92.1 3490957 13022650 Annexe 2 Incidence, prévalence et mortalité sur 27 cancers en France chez les femmes en 2002. Les taux bruts (Crude rate) et ceux standardisés par rapport l’âge moyen mondial (ASR) d’incidence et de mortalité sont exprimés pour 100 000 femmes. Ces données sont issues de l’étude GLOBOCAN 2002 du groupe d’épidémiologie descriptive de l’IARC (www-dep.iarc.fr) (40). SITE Incidence Cases Oral cavity Nasopharynx Other pharynx Oesophagus Stomach Mortality Crude ASR(W) Deaths Rate 1491 4.9 2.7 Prevalence Crude ASR(W) 1-year 5-year Rate 408 1.3 0.7 1303 4794 83 0.3 0.2 35 0.1 0.1 86 373 1129 3.7 2.5 297 1.0 0.6 1030 3798 868 2.8 1.5 722 2.4 1.2 500 1137 3.1 1553 4893 2618 8.6 4.1 2129 7.0 15718 51.5 25.9 8019 26.3 Liver 1284 4.2 2.2 1666 5.5 2.5 462 1094 Pancreas 2222 7.3 3.9 3405 11.2 5.1 780 1737 Colon and rectum Larynx 11.8 13224 51261 320 1.1 0.7 178 0.6 0.3 309 1336 Lung 4507 14.8 8.8 4465 14.6 8.0 2598 7259 Melanoma of skin 4747 15.5 11.2 680 2.2 1.3 4601 20655 Breast 41957 137.4 91.9 11643 38.1 Cervix uteri 4149 13.6 9.8 1647 5.4 21.5 41988 188924 3.1 3900 16501 Corpus uteri 5994 19.6 10.9 1436 4.7 2.1 5567 22898 Ovary etc. 4720 15.5 9.7 3377 11.1 5.7 3977 13491 Kidney etc. 2343 7.7 4.6 1305 4.3 2.0 2112 8890 Bladder 1966 6.4 2.9 1196 3.9 1.6 1663 6402 Brain, nervous system 2049 6.7 4.8 1277 4.2 2.5 937 2727 Thyroid 2826 9.3 7.4 306 1.0 0.5 2592 11984 Non-Hodgkin lymphoma 3898 12.8 7.3 2116 6.9 3.3 3191 12179 545 1.8 1.5 125 0.4 0.3 Hodgkin lymphoma 535 2453 5147 Multiple myeloma 1674 5.5 2.7 1207 4.0 1.7 1452 Leukaemia 3556 11.6 7.6 2279 7.5 3.8 3013 12265 117407 384.4 237.2 58580 191.8 All sites but nonmelanoma skin - 128 - 96.3 101450 416847 Annexe 3 Taux annuels de mortalité pour les principales localisations de cancer chez la femme, en France entre 1950 et 2000. Taux exprimé pour 100 000 femmes et standardisé par rapport à la structure d’âge standard mondial. Ces données sont issues du groupe d’épidémiologie descriptive de l’IARC (www-dep.iarc.fr) (40). Year Stomach Rectum and anus Pancreas Lung Breast Uterus 1950 15.82 4.15 1951 - - 1952 15.94 1953 1954 - 3.08 12.91 13.17 - - - 4.07 - 3.31 13.66 13.13 15.20 3.87 - 3.27 14.02 12.93 14.71 3.77 - 3.36 14.37 12.67 1955 14.88 3.90 2.32 3.36 14.43 12.96 1956 14.51 3.78 2.35 3.32 15.49 12.94 1957 13.65 3.82 2.44 3.51 15.44 12.98 1958 13.67 3.88 2.65 3.34 15.65 12.56 1959 13.83 3.68 2.55 3.41 16.00 12.42 1960 12.74 4.09 2.49 3.37 15.95 12.76 1961 12.41 3.68 2.55 3.42 15.10 12.26 1962 11.72 3.78 2.56 3.53 15.86 11.71 1963 11.74 3.86 2.73 3.80 16.25 11.58 1964 11.25 3.70 2.71 3.70 16.66 11.65 1965 10.59 3.93 2.85 3.67 16.94 11.61 1966 10.27 3.71 2.87 3.78 17.48 11.45 1967 9.92 3.57 2.98 3.93 17.48 10.40 1968 9.40 3.79 3.02 3.54 17.48 10.91 1969 8.73 3.44 3.01 3.40 17.11 10.59 1970 8.24 3.57 2.97 3.27 17.02 9.89 1971 7.76 3.40 3.02 3.38 17.28 9.79 1972 7.74 3.65 3.32 3.42 18.04 9.77 1973 7.46 3.52 3.09 3.44 18.06 9.62 1974 7.00 3.35 3.13 3.53 18.50 9.60 1975 6.77 3.49 3.21 3.51 18.78 9.43 1976 6.44 3.40 2.98 3.53 18.54 9.17 1977 6.13 3.47 3.12 3.58 18.28 8.60 1978 5.97 3.57 3.16 3.76 17.88 8.70 1979 5.61 3.70 3.23 3.65 18.65 8.00 1980 5.42 3.35 3.29 3.75 18.28 7.77 1981 5.09 3.30 3.22 3.93 19.15 7.41 1982 4.94 3.13 3.41 3.97 19.31 7.23 1983 4.69 3.23 3.37 4.19 19.45 6.84 1984 4.69 3.10 3.40 4.09 19.18 7.07 1985 4.30 2.91 3.45 4.28 18.99 6.59 1986 4.06 2.80 3.70 4.46 19.75 6.50 1987 3.81 2.72 3.68 4.90 19.24 6.24 1988 3.83 2.70 3.84 4.95 19.72 6.03 1989 3.54 2.70 3.85 5.09 19.65 5.94 1990 3.46 2.49 3.70 5.07 19.63 5.51 1991 3.20 2.37 3.82 5.29 19.68 5.61 1992 3.14 2.37 3.88 5.33 19.63 5.28 1993 3.13 2.47 4.11 5.62 19.81 5.34 1994 2.81 2.22 3.94 5.84 19.71 5.21 1995 2.70 2.18 3.92 6.26 19.53 4.88 1996 2.57 2.22 4.07 6.45 19.43 4.71 1997 2.50 2.22 4.09 6.43 19.31 4.77 1998 2.52 2.39 4.12 7.20 19.16 4.96 1999 2.46 2.43 4.41 7.51 19.83 4.74 - 129 - - - 130 - Etude bibliographique comparée entre le cancer du sein et le cancer mammaire chez la chienne. NOM et Prénom : GUIGON Anne-lise Résumé Le cancer mammaire est le cancer le plus diagnostiqué chez la chienne et chez la femme. L’étude comparative de ce cancer entre les deux espèces, permet de maîtriser les points de divergence et de convergence, et d’évaluer le rôle du modèle canin comme modèle de tumeur spontanée pour le cancer du sein. Dans cette étude bibliographique, l’anatomie, la physiologie, l’épidémiologie, la carcinogenèse, l’histologie, la clinique, le diagnostic, le pronostic et la thérapeutique, du cancer mammaire, sont présentés pour les deux espèces, et comparés. La validité du carcinome mammaire canin comme modèle de tumeur spontanée pour le cancer du sein reste controversée. De nombreux points sont positifs : incidence élevée du cancer mammaire canin, partage d’un environnement commun, éléments de carcinogenèse communs, éléments de réponse immunitaire anti-tumorale communs… Deux points importants remettent en cause ce modèle : l’existence de carcinome à composante cellulaire myo-épithéliale chez la chienne, le manque d’information sur l’hormonodépendance et le rôle de l’hormonothérapie chez la chienne. Or l’utilisation de ce modèle serait bénéfique en médecine vétérinaire, pour la mise au point de nouvelles thérapeutiques, et un meilleur développement de la recherche fondamentale sur le cancer mammaire canin. La médecine vétérinaire est très en retard en matière de thérapeutique et de pronostic. Mots clés : W W W W Cancer Tumeur mammaire Adénocarcinome Carcinome W W W W W Jury : Président : Pr. Directeur : Pr. COMBRISSON Hélène Assesseur : Dr. FONTBONNE Alain Invitée : Dr. FABRE Agnès Adresse de l’auteur : 27 rue de Lorraine 21 121 FONTAINE-LES-DIJON Sein Femme Carnivore Chienne Chien W W W W W Modèle animal Etude comparative Anatomie Epidémiologie Thérapeutique Bibliographic and comparative study between the cancer of the breast and the mammary cancer of the bitch. SURNAME : GUIGON Given name : Anne-Lise Summary: The mammary cancer is the most commonly diagnosed cancer in dogs and women. The comparative study between both species allows understanding of the points of convergence and divergence, and assessment of the canine model as a spontaneous tumor model for the cancer of the breast. In this bibliographic study, anatomy, physiology, epidemiology, carcinogenesis, histology, clinical examination, diagnostic, prognosis and therapy, of the mammary cancer, are described for both species and compared. The validity of the canine mammary cancer as a spontaneous tumor model for the cancer of the breast remains controversial. Many points are positive: the high incidence of the canine mammary cancer, the share of the same environment, mutual elements in carcinogenesis and anti-tumor immune system… Two important points call into question this model: the involvement of myoepithelial cells in some canine carcinomas, the lack of information about hormonal dependence and hormonal therapy in the bitch. Yet the use of this model would benefit veterinary medicine, by developing fundamental research and new therapeutics for the mammary cancer of the bitch. The veterinary medicine is still many years behind. Keywords W W W W W Cancer Mammary tumor Adenocarcinoma Carcinoma Breast W W W W W Jury : President : Pr. Director : Pr. COMBRISSON Hélène Assessor : Dr. FONTBONNE Alain Guest : Dr FABRE Agnès Author’s address: Ms GUIGON Anne-Lise 27 rue de Lorraine 21 121 FONTAINE-LES-DIJON Woman Carnivore Bitch Dog Animal Model W W W W Comparative study Anatomy Epidemiology Therapy