Chimie des petites molécules pour le ciblage des protéines Sondes de structures et sondes photoactivables pour les acides nucléique et les kinases Sandrine Piguel Chi Hung Nguyen Delphine Martin Tom Baladi J. Aziz 1.Développement d’inhibiteurs de protéines kinases : Les protéines kinases sont des enzymes clé des signaux de régulation des grandes fonctions physiologiques. Un dysfonctionnement de ces protéines est souvent associé à des maladies comme le cancer ou des maladies inflammatoires ou neuro-dégénératives. C’est pourquoi les protéines kinases sont devenues des cibles thérapeutiques incontournables et une vingtaine de petites molécules inhibitrices qui ciblent ces kinases sont des médicaments ou en passe de le devenir. Le développement liminaire d’inhibiteurs de kinases s’est concentré sur des inhibiteurs compétitifs de l’ATP (substrat naturel). Cependant, ces inhibiteurs dits de type I sont associés à des problèmes de sélectivité puisque le site catalytique, appelé site ATP, est très conservé à travers le kinôme humain qui contient plus de 500 kinases. Ce problème de sélectivité peut être contourné en identifiant des inhibiteurs non compétitifs de l’ATP, ciblant des sites catalytiques différents et moins conservés à travers le kinôme humain. Dans ce contexte, nous nous intéressons à la conception et la synthèse d’inhibiteurs non compétitifs de l’ATP de deux familles de protéines kinases. Inhibiteurs allostériques de CDK2/cyclinA impliquées dans le cancer du poumon. Inhibiteurs de type II de la famille TAM (Tyro3, Axl et Mer) et en particulier de Tyro3 impliqué dans les cancers de vessie. A travers la synthèse de deux familles d’inhibiteurs de la famille TAM en série purine et pyrimidine, nous avons identifié un analogue avec une activité submicromolaire. En collaboration avec V. Stoven (Mines/Institut Curie), nous avons construit un modèle de la protéine Tyro3 et réalisé des études de docking pour rationaliser l’ensemble des résultats biologiques obtenus et ouvrir la voir à d’autres nouvelles séries de molécules. Ce travail est toujours en cours au laboratoire. 2. Développement de nouvelles méthodologies de synthèse basées sur la fonctionnalisation directes de liaisons C-H d’hétérocycles azotés Ces réactions dites d’alkylation, d’alcénylation ou d’alcynylation directe selon le partenaire de couplage employé et catalysées par un métal sont apparues récemment comme une alternative séduisante à l’utilisation des couplages croisés traditionnels entre une espèce organométallique et un partenaire halogéné. En effet, ces réactions permettent de s’affranchir de la formation de l’espèce organométallique en utilisant la liaison C-H comme un groupe fonctionnel et rentrent ainsi dans la catégorie des réactions dites à économies d’atomes et de temps. Une telle approche ouvre des perspectives sans précédent dans la réflexion sur la synthèse et l’accès à des composés organiques d’intérêt biologique entre INSTITUT CURIE, 20 rue d’Ulm, 75248 Paris Cedex 05, France | 1 Chimie des petites molécules pour le ciblage des protéines Sondes de structures et sondes photoactivables pour les acides nucléique et les kinases autre. INSTITUT CURIE, 20 rue d’Ulm, 75248 Paris Cedex 05, France | 2