N7 GM 2016
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Utilisation du Novoseven® hors AMM Guillaume Marcotte, Praticien Hospitalier, Réanimation chirurgicale, Dr Rimmelé Intérêt du Novoseven® Traitement conventionnel coagulopathie: Remplissage vasculaire CGR, PFC, Concentrés plaquettaires Fibrinogène +/- cryoprécipités Intérêt du Novoseven® Hémodilution exacerbe coagulopathie Utilisation de produits sanguins augmente : Le risque infectieux Les défaillances multi-viscérales L’incidence des SDRA Intérêt du Novoseven® Favoriser la formation de thrombine pour limiter l’hémorragie Intérêt du Novoseven® Intérêt du Novoseven® Formation de thrombine limitée au site lésionnel Mais risque d’une augmentation des complications thrombo-emboliques si activation généralisée de la coagulation Intérêt du Novoseven® ANSM : absence d’AMM par absence de données dans les situations hémorragiques Création d’un registre national sous l’égide de le SFAR Recommandations européennes (AFAR,2007, 26, 145-156) Traumatologie Une étude de niveau 1: Recombinant factor VIIa as adjunctive therapy for bleeding control in severely injured trauma patients. Two parallel randomized, placebo-controlled, doubleblind clinical trials. Boffard KD et al. Journal Of Trauma 2005; 59:8-15. Traumatologie Étude multicentrique internationale Deux études parallèles: Traumatismes pénétrants Traumatismes non pénétrants Étude randomisée en double aveugle, vs placebo Traumatologie Méthodologie Critère de jugement principal : Transfusion CGR Critère inclusion: patients traumatiques ayant reçu 6 CGR dans les 4h suivant l’admission. Critères exclusion: Arrêt cardiaque Glasgow < 8 sauf si scanner crâne normal Excès base >15 mEq/L ou PH<7 Transfusion pre-hosp>8 CGR Délais >12h Traumatologie Perfusion de 200 µg/kg de rFVIIa à la fin de la 8ème CGR puis 100 µg/kg à H+1 et H+3 Transfusion selon l’habitude du service Recueil des évènements thrombo- emboliques, durée de ventilation, durée hospitalisation, SDRA, MOF. Traumatologie Résultats : 143 (158) patients traumatismes fermés 134 (143) patients traumatismes pénétrants Groupe trauma fermé: réduction significative du nombre de CGR transfusés de 2,6 unités Groupe trauma pénétrant: pas de différence significative Traumatologie Réduction significative du risque d’ARDS dans le groupe traumatisme fermé + rFVIIa Pas de différence significative : MOF, mortalité, évènements thrombo-emboliques Traumatologie Limites: Posologies élevées établies sur une étude de modélisation pharmacocinétique chez l’homme Mais concentration cible (40u/ml) sur données in vitro Tendance à la réduction des besoins transfusionnels chez les trauma pénétrants, non significatifs par manque de puissance Traumatologie Conclusion: le facteur VIIa réduit significativement le recours à la transfusion chez les patients ayant un traumatisme fermé. JL Vincent et al; AFAR; 2007:145-156 Traumatologie Une etude récente (J of Trauma, 2008): Spinella et al, The effect of recombinant rFVIIa on mortality in combat-related casualties with severe trauma and massive transfusion Étude rétrospective Deux groupes similaires (95% traumatismes pénétrants) rFVIIa+ et rFVIIa Réduction significative de la mortalité à J30 Traumatologie Intérêt d’une administration précoce (<2h) Jeremy et al. Early versus late recombinant factor VIIa in combat trauma patients requiring massive transfusion Journal of Trauma; 2007; 62:1095-1101 Traumatologie Traumatologie Étude de phase III : Randomisée en double aveugle rFVIIa (200µg….) Vs Placebo 1200 patients Critère inclusion: >4cgr et: Acidose ou Hypotension ou Remplissage 1L/h Critère exclusion: Patients moribonds ou traumatisés crâniens sévères Traumatologie Critère de jugement principal : Mortalité à J30 Critères sedondaires: Dysfonction pulmonaire ou rénale à J30 Nbre CGR, PFC, Cryoprécipités, Fibrinogène Traumatologie Résultats: Arrêt prématuré: traumatisme fermé (n= 481) et pénétrant (n=92) Pas de différence en terme de mortalité, morbidité, jour de ventilation et dialyse à J30 Réduction significative de la transfusion de produits sanguins labiles dans le groupe Novoseven® trauma fermé Pas de differences pour évenements thromboemboliques Traumatologie Mortalité attendue 30%, Mortalité obtenue 11%: arrêt de l’étude prématurément du fait du manque de puissance! Conclusion: effet hémostatique du Novoseven® reconnu mais pas d’effet sur la mortalité démontré Effet pro-coagulant!? Traumatologie Augmentation significative des complications thrombœmboliques chez les patients traumatisés ayant des lésions vasculaires sous jacentes Rhys Thomas et al.; Thromboembolic complications associated with rFVIIa administration; Jounal Of Trauma; 2007; 62:564-569 Traumatologie Étude multicentrique du registre nord américain sur 380 patients(Am Col Surg, janv 2011): 3 critères de mauvaise réponse au moment de l’administration: Ph<7,2 Plaq <100000 TAS<90 Traumatologie Intérêt d’une double prescription (hémostase, réanimateur référent) Protocole avec respect des contre indications: arrêt circulatoire traumatique récupéré lésions cérébrales majeures dans l’essai multicentrique étaient retenus : âge > 65 ans, grossesse, antécédents IDM, embolie pulmonaire, maladie thromboembolique Traumatologie Hémorragie persistante après chirurgie/embolisation, et correction des troubles de coagulation Taux de plaquettes > 50 Giga/L Déclaration registre national Traumatologie Les hémorragies cérébrales Fev 2005 Les hémorragies cérébrales Essai phase IIb 399 patients (38 centres) Hématome spontané < 4h rFVIIa 40, 80, 160 µg/kg vs placebo Critère principal: ↓ taille Critères secondaires: survie, thrombo- embolie, Les hémorragies cérébrales Résultats: Diminution taille hématome Augmentation survie Meilleur résultat < 3h Morbidité thrombo-embolique: 2% groupe placebo versus 7% groupe rFVIIa (ns) Les hémorragies cérébrales Mai, 2008 Les hémorragies cérébrales Étude FAST = étude phase III Période 2005-2007 841 patients Placebo, rFVIIa 20 µg/kg, 80 µg/kg Critère principal: qualité de vie J90 Les hémorragies cérébrales Réduction significative taille hématome dans le groupe 80 µg Sans effet sur la qualité de vie à J90 Augmentation des thromboses artérielles dans le groupe 80 µg sans conséquence clinique Les hémorragies cérébrales Nombre important d’hémorragie ventriculaire Groupe placebo a une issue plus favorable / étude de 2004 Mais différence de critère de jugement principal Les hémorragies cérébrales Aucune recommandation pour l’utilisation du Novoseven® à la phase précoce des hémorragies cérébrales Chirurgie cardiaque 5 à 10% de syndrome hémorragique sévère sur 35000 interventions par an. Une étude randomisée (Diprose et al, JAMA 2005) sur 20 patients deux groupes rFVIIa vs placebo Chir cardiaque avec CEC (multiples valves, dissections…) Réduction significative du nombre de CGR après rFVIIa Chirurgie cardiaque Une étude randomisée en pédiatrie Double aveugle vs placebo (Ekert et al.; Blood Coagul. Fibrinolysis; 2006) 76 enfants opérés de Bypass Pas de réduction du saignement Pas d’effets secondaires Chirurgie cardiaque Une étude rétrospective (Karkouti et al, Circulation 2008): 500 patients, 18 centres, Réduction significative du nombre de CGR Pas d’effets secondaires Souligne l’importance de traiter les causes chirurgicales accessibles et les anomalies de coagulation pre-éxistantes Chirurgie cardiaque Étude rétrospective sur 431 événements thrombœmboliques, 183 exploités Majorité de post-op, chirurgie cardiaque 99 thromboses artérielles (54%) 74 thromboses veineuses (40%) Chirurgie cardiaque Observatoire national français d’utilisation du facteur rVIIa en chirurgie cardiaque en France: 109 observations entre 2005 et 2007 50 % chirurgie urgente Posologie moyenne 75 µg/Kg, 2 injections dans 25% des cas Diminution significative du débit de saignement Survie importante, évènements thrombœmboliques faibles Bastien et al; AFAR 2008;S138-S141 Chirurgie cardiaque Chirurgie cardiaque Etude de phase II Critère principale : effets secondaires sérieux à J30 : thrombose artérielle ou veineuse à J30 (IDM, AVC, EP) 3 groupes: placebo (n=68), 40µg/kg (n=38), 80µg/kg (n=69) Chirurgie cardiaque Augmentation non significatives des thromboses Moins de reprise chirurgicale pour hémorragie dans groupe rFVIIa (P=0,04) Moins de transfusion (P=0,04) Chirurgie cardiaque Conclusion: Efficacité clinique mais avec une augmentation non significative des thromboses Chirurgie cardiaque Situation temporairement acceptable Posologie recommandée de 60 à 90 µg/Kg Selon Algorithme des AFAR 2007 Chirurgie cardiaque Hémorragie du post-partum Aucun essai clinique n’a évalué l’efficacité du Novoseven ® Mais de très nombreux cas cliniques ont souligné son éfficacité Hémorragie du post-partum Mise en place d’un registre européen: Use of recombinant activated factor VII in primary postpartum hemorrhage: the Northern European registry 2000-2004 Alfiveric et al; Obstetr. Gynec; 2007 Dec;110(6):1270-8 Diminution significative du saignement de 60 à 80% Facilite l’hémostase chirurgicale Réduit les besoins transfusionnels Hémorragie du post-partum Anesth Analg, dec 2009 Hémorragie du post-partum 110 cas (5% des hémorragies du post- partum) Dose médiane de 92 µg/Kg (73-100) 78% une seule injection Réponse positive à l’injection dans 76% des cas Hémorragie du post-partum Posologie variable de 20 à120 µg/Kg Évènements thromboemboliques rares (2- 4%) Étude multicentrique CH Nimes (http://clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00370877?order=7 ) But: déterminer posologie et moment optimal Hémorragie du post-partum Etude randomisée en ouvert Novoseven 60µg/kg après échec des progestatifs Avant embolisation/ligatures Artères utérines 84 patientes Réduction significative dans le groupe Novoseven du recours au traitement de 2ème ligne: RR 0,56 (0,42-0,76) Pas de diminution du recours à l’hystérectomie 7% Vs 19%par manque de puissance 2 thromboses sans conséquence clinique dans les 6 jours post partum Hémorragie du post-partum AFSSAPS 2008: situation temporairement acceptable: 60-90 µg/Kg, +/- 90-120 µg/Kg 1 heure après Avec contrôle hémostase (Plaq>50000; Fibrinogène >0.5) Éviter complexes pro-thrombotiques Avant embolisation/ligature? Avant Hystérectomie Hémorragie du post-partum Déclaration registre national: Pr. Mercier, Hôpital Antoine Béclère, Observatoire Français d’utilisation du FVIIa dans les Hémorragies Obstétricales Hépatopathie Cirrhose Child A pas d’indication Cirrhose Child B et C Deux études randomisées (Bosch 2004, 2007) Pas d’effets du novoseven sur le saignement En sous groupes: diminution de la proportion de cirrhotiques Child B/C dont saignement non contrôlé Hépatopathie ANSM situation temporairement acceptable: Mettre en œuvre les thérapeutiques adéquates Deux situations Soit en attente d’un TIPS: Soit en alternative au TIPS si contre-indication, et si projet de greffe Hépathopathie Pas de recommandation pour la greffe Hépatique ou les hépatectomies (Grade B) Chirurgie réglée Administration prophylactique non recommandée (Grade A): Deux études: 48 patients randomisés, double aveugle, Bassins traumatiques ( Br J Anest, 2005, may 94, (5): 553-5) Dose 90 µg/Kg vs placebo Pas de différences entre les deux groupes Chirurgie réglée 36 Prostatectomie radicale Trois groupes randomisés sans aveugle: 20, 40 µg/Kg, placebo Odds ratio 0 [0-0.33] de recevoir une transfusion chez les patients traités par Novoseven ® Differences entre les deux études: Temps d’injection, type de chirurgie +++ Ages Chirurgie réglée Saignement incontrôlé en post-chirurgie: Cas isolés dans la littérature, Utilisation à envisager si toutes les options thérapeutiques ont été utilisées (Grade A) Conclusion Respect des recommandations Européennes 2007 +++ Respect des recommandations de l’ANSM Déclaration registre 3 points à toujours respecter avant traitement: Exclure patients moribonds Corriger l’hémostase Traiter la cause
