19 octobre 2015 (10h - 11h) DUCLAUD Julie L2 CR : Kévin
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TSSIBS – Les cellules Natural Killer (NK) 19 octobre 2015 (10h - 11h) DUCLAUD Julie L2 CR : Kévin BOUÉ Tissu sanguin et système immunitaire. Bases générales. Pr. VIVIER 10 pages Les cellules Natural Killer (NK) Plan A. Généralités sur les cellules NK B. Le système immunitaire et les cellules NK C. Les fonctions des cellules NK D. Les applications thérapeutiques A. Généralités sur les cellules NK Les cellules Natural Killer sont des lymphocytes. Elles ont été identifiées il y a 40 ans (en 1975) comme étant des cellules ayant des propriétés spontanées pour reconnaître des cellules « cibles » et les éliminer. A l'inverse des autres lymphocytes (LT et LB), qui expriment des récepteurs spécifiques de l'antigène, les NK expriment des récepteurs spécifiques mais ne reconnaissent pas ces antigènes. Elles reconnaissent d'autres types de molécules. • • Les cibles des NK cytotoxiques sont : les cellules « stressées », infectées. Elles vont subir un stress métabolique, suite à une infection virale ou bactérienne par exemple, et devenir la cible des NK. les cellules tumorales. La cellule NK, qui est cytotoxique, peut sécréter des cytokines (interférons γ) qui sont des molécules très importantes pour la réponse immunitaire adaptative. 1/10 TSSIBS – Les cellules Natural Killer (NK) Dans cette expérience on a utilisé des anticorps fluorescents pour visualiser le contenu des granules intra-cytoplasmiques des cellules NK. Ces granules contiennent des molécules toxiques. Entre la cellule NK et la cellule cible se met en place une « fermeture éclair » appelée synapse moléculaire. Il y a un équilibre dynamique. La cellule NK examine la cellule cible pour savoir si elle l'élimine ou non. Quand la cellule cible est reconnue, il y a une coalescence des granules qui se dirigent vers l'espace synaptique et tout ça en 10 minutes seulement. → Le temps de doublement des cellules tumorales est d'environ 24 heures ce qui est remarquablement rapide. → Le temps de multiplication d'un virus est de quelques heures. Or la cellule NK agit dans un temps inférieur pour reconnaître et éliminer les cellules cibles, cela permet d'obtenir de bons résultats. Dans cette diapo, on observe également qu'il y a 2 cellules NK. Entre ces 2 cellules du soi il n'y a pas de granules toxiques (ces derniers se dirigent seulement vers la cellule cible). C'est un phénomène de tolérance spécifique vis-à-vis des cellules saines / du soi et d'intolérance vis-à-vis des cellules cibles stressées. B. Le système immunitaire et les cellules NK 2/10 TSSIBS – Les cellules Natural Killer (NK) On divise le système immunitaire en 2 parties : • Immunité innée : Elle est composée de nombreuses cellules (macrophages, cellules dendritiques, NK, ...). La plupart de ces cellules sont à l'interface entre le système immunitaire et l'extérieur et sont capables de reconnaître directement certaines agressions, de détecter des changements par rapport à la normale grâce à des récepteurs spécifiques. Les cellules NK reconnaissent des modifications des cellules stressées et mettent en place une réponse (notamment sécrétion de cytokines) en quelques minutes. Toutes ces cellules sont impliquées dans le contrôle de l'immunité adaptative. → Très efficace en terme de temps (quelques heures à quelques minutes) et n'importe où dans l'organisme. • Immunité adaptative : Elle est induite par l'immunité innée grâce notamment à la sécrétion de cytokines et d'autres molécules. → En plusieurs jours et ne se met en place que dans les organes secondaires lymphoïdes. C. Les fonctions des cellules NK 3/10 TSSIBS – Les cellules Natural Killer (NK) Expérience chez la souris : Quel est le rôle des cellules NK dans les infections virales chez la souris et dans le contrôle des pathologies tumorales ? On observe des parenchymes hépatiques de souris avec et sans NK. Quand une souris n'a pas de NK, le parenchyme devient hétérogène (on observe une plage de lyse hépatique) lorsqu'elle est infectée. Autre expérience : On injecte en intraveineux des mélanomes dans une souris sans NK. On voit apparaître, dans le parenchyme pulmonaire, des tumeurs (énormément de métastases d'où la couleur noire). Chez l'homme, il n'existe qu'une vingtaine de cas décrits au monde de déficiences NK sélectives. C'est donc très difficile de connaître le rôle des NK in vivo. • • • • Néanmoins chez la souris, on a l'impression que les NK servent : dans le contrôle des infections virales, à éliminer les tumeurs, dans le cas de transplantation, dans la reconstruction (en particulier chez l'Homme), elles contribueraient au remodelage de l'utérus gravide. Il y a encore beaucoup de zones inconnues (auto-immunité, asthme, maladies infectieuses,..). 4/10 TSSIBS – Les cellules Natural Killer (NK) Les cellules NK sont activées par la rencontre avec la cellule cible ou bien par l'environnement : par des cellules myéloïdes trop activées (cas des macrophages) par exemple. C'est un phénomène de régulation biologique. 5/10 TSSIBS – Les cellules Natural Killer (NK) Les NK mesurent quelques microns. Ils reconnaissent, en thérapeutique, les complexes antigènes / anticorps thérapeutiques. Ils possèdent des récepteurs très spécifiques (Fc) qui leur confèrent la capacité de reconnaître des anticorps en thérapeutique. L'élimination des cellules cibles peut se faire en absence ou en présence d'anticorps. La cellule NK peut reconnaître une cellule cible recouverte d'anticorps. Lorsque les NK ont détruits leur cellule cible, les débris peuvent parfois servir à améliorer la présentation aux antigènes. Ils orientent la réponse immunitaire adaptative. A l'échelle moléculaire : C'est une histoire d'activation / inhibition. De manière constante, les cellules NK vont mesurer / jauger les cellules cibles par l'intermédiaire de 2 types de récepteurs : • inhibiteurs : (KIR) • activateurs Dans une situation normale, il se trouve que les cellules sont équipées de beaucoup de ligands pour des récepteurs inhibiteurs. Ces molécules peuvent présenter les antigènes (car présence de CMH 1 sur la membrane des NK) et activer les lymphocytes mais inhiber les NK. Elles engagent les récepteurs inhibiteurs. Puis, on peut aussi trouver des molécules qui vont engager les récepteurs activateurs. La tolérance au soi est assurée par cet équilibre (récepteurs activateurs et inhibiteurs). 6/10 TSSIBS – Les cellules Natural Killer (NK) Dans une situation de stress, on va avoir une augmentation d'expression de surface de ligands. Remarque : Les hématies pourraient théoriquement être la cible des NK car elles n'ont pas de molécule de classe 1. Mais les NK ne détruisent pas les GR. En fait, les hématies n'ont pas non plus de ligands activateurs donc les NK ne les reconnaissent pas comme « cellules cibles ». 7/10 TSSIBS – Les cellules Natural Killer (NK) D. Les applications thérapeutiques Les KIR Il y a 14 gènes chez l'Homme qui codent pour les KIR récepteurs inhibiteurs. Les KIR sont une acquisition récente. Ils ne sont pas encore fixés dans la population. Le fait de suivre les KIR sert maintenant aux anthropologues et ethnologues pour retracer les migrations de populations humaines. Thérapie innovante : utilisation de NK lors de transplantation hématopoïétique. Il existe 3 gènes HLA (CMH) qui codent pour les molécules de classe 1 : HLA-A ; HLA-B : HLA-C. Il y a des codominances sur les locus HLA. De plus, il existe des milliers d'allèles différents pour chaque gène. La transplantation avec des CMH différents est possible mais pas préférable. Les NK du donneur n'ont pas forcément des KIR de classe 1 identiques aux CMH ou qui peuvent interagir avec les CMH du receveur. → Des anticorps peuvent aussi être créer pour bloquer les récepteurs inhibiteurs pour certaines pathologies. Ainsi, il n'est pas nécessaire de faire une transplantation de cellules. Cependant il peut y avoir des effets secondaires négatifs. 8/10 TSSIBS – Les cellules Natural Killer (NK) Les anticorps monoclonaux thérapeutiques Ils sont dirigés contre les KIR humains dans l'idée de reprogrammer les cellules NK pour améliorer le système immunitaire. Il s'agit d'une révolution thérapeutique. Ici les anticorps thérapeutiques ne sont plus dirigés vers la cellule tumorale mais vers la cellule NK elle-même, pour réveiller un système immunitaire « endormi ». Dans le cas de l'immunothérapie, la courbe de survie, pour une fraction de patients, ne chute pas. Les patients semblent guérir des métastases, la survie est de plus de 6 mois pour des pathologies graves. 9/10 TSSIBS – Les cellules Natural Killer (NK) 10/10
