Note d`initiation de couverture

OSE IMMUNO
Biotechnologie
mercredi 6 juillet 2016
12
Cours : 7,0€
11
10
au 5 juillet 2016
Objectif : 9,4€
9
8
7
ACHETER (1)
6
5
juil.-15
Initiation de couverture
oct.-15
janv.-16
avr.-16
juil.-16
Marché
ISIN / Mnémonique
Reuters / Bloomberg
Indice
Eligibilité PEA-PME
Euronext - Comp. C
FR0012127173 / OSE
OSE.PA / OSE:F
CAC Allshares
Oui
Capitalisation (M€)
Flottant (%)
Nbre de Titres (Mio)
Date de clôture
99,1
45,9%
14,156
31-Déc
Actionnariat
Concert
Aperana Consulting
Debiopharm Diagnostics
Autres investisseurs
Cash Flow Libre
Inv. financiers
Augmentation capital
Var Trésorerie
Trésorerie nette
Trésorerie nette/action
Prod. d'exploitation
ROP
% Prod. exploitation
RN pdg publié
% Prod. exploitation
45,8%
1,5%
2,7%
4,1%
15
16e
17e
-10,8
0,0
20,2
8,2
9,3
0,93
5,3
0,0
0,0
5,3
14,7
1,04
4,7
0,0
0,0
4,7
19,4
1,37
0,0
-5,4
ns
-5,6
ns
10,0
5,5
55,0%
5,3
53,3%
10,0
4,9
49,1%
4,7
47,5%
A la pointe de l'immunothérapie
OSE Immunotherapeutics est une société qui développe un portefeuille de produits liés à
l'immunothérapie. L'immunothérapie va chercher à stimuler les défenses de l'organisme afin que ce
dernier lutte contre certaines pathologies. C'est aujourd'hui un véritable hot-spot de la recherche clinique. Les
deux principaux candidats développés par la société sont 1/ Tedopi®, une combinaison d'antigènes testée
dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) et 2/ FR104, un anticorps monoclonal à destination
des pathologies auto-immunes ou de la maladie du greffon contre l'hôte (GvHD).
Le NSCLC est le second cancer le plus répandu au monde mais aussi le plus meurtrier, avec
1,6M de décès par an (source : Globocan 2012). Le principal facteur influençant l'apparition de ce cancer
est le tabagisme actif. Avec la montée en puissance de ce dernier dans les pays en développement, ces
chiffres seront probablement amenés à progresser dans les années à venir. Le NSCLC est donc aujourd'hui un
cancer montrant de forts besoins thérapeutiques. Via Tedopi®, OSE Immunotherapeutics fournit au
système immunitaire, à la manière d'un vaccin, les clés (antigènes) lui permettant de se
défendre contre le cancer. Les résultats cliniques démontrent que Tedopi® déclenche une défense
immunitaire contre le NSCLC mais surtout que le produit augmente sensiblement la durée de vie des patients
(i.e. patients HLA-A2+, 45% de la population). Le produit est actuellement en Phase III et les résultats sont
attendus pour courant 2018.
La GvHD, faisant suite à des transplantations et survenant dans 35 à 50% des cas,
représente un marché global de 4.3Md$ (source : OSE Immunotherapeutics) avec une absence
flagrante de traitements efficaces sur le long terme. C'est également le cas des maladies auto-immunes où le
système immunitaire s'attaque à ses propres constituants. Ces dernières (polyarthrite rhumatoïde
p.ex.) sont présentes dans 8 à 10% de la population. L'incidence élevée de ces pathologies et le
manque de thérapies en font également des secteurs à forts besoins thérapeutiques. FR104 va répondre à ces
besoins en stimulant négativement le système immunitaire des patients, ce qui va réduire les réponses
inflammatoires et donc l'intensité de ces pathologies. Il est actuellement en phase I et a fait l'objet d'une levée
d'option de licence par Janssen Biotech en Juillet 2016.
Enfin, avec Effi-7, la société s'intéresse également aux ICI (Immune Checkpoint Inhibitors) qui
représentent aujourd'hui un marché mondial de 1,3Md€ et pourraient atteindre les 30Md€
d'ici 2020 (source : Citigroup).
Notre valorisation repose sur des modèles de licence avec versements d'étapes et royalties bien qu'un tel
accord n'ait pas encore été signé pour Tedopi®. Nous valorisons OSE Immunotherapeutics à hauteur
de 9.4€ par action comprenant les deux produits en développement clinique. Tedopi® est
valorisé à 6.4€/action et FR104 à 3€/action par la méthode NPV.
Ricky Bhajun, PhD, Analyste Financier
Arnaud Guérin
[email protected]
Matrice Swot ........................................................................................................................................4
Thèse d'investissement ...................................................................................................................... 5
Equipe de direction .............................................................................................................................6
Historique de la société .....................................................................................................................9
Lexique ............................................................................................................................................... 11
I – Valorisation : Achat, objectif 9,4€, upside +25,5% ............................................................. 13
I – 1 Tedopi® ................................................................................................................................................................... 13
I – 2 FR104....................................................................................................................................................................... 14
I – 3 Etude de sensibilité................................................................................................................................................. 16
I – 4 Un news flow solide ............................................................................................................................................... 17
II – Des néo-épitopes pour réveiller le système immunitaire .................................................. 18
II – 1 Technologie Memopi® et cancer du poumon non à petites cellules ............................................................. 18
II – 2 Tedopi®® et effets thérapeutiques .................................................................................................................. 31
II – 3 Autres opportunités pour Tedopi®® ................................................................................................................34
III – OSE Immunotherapeutics : une synergie dans l'immunothérapie ................................... 36
III – 1 Effimune : bref historique et projet de fusion ..................................................................................................36
III – 2 La restauration de la balance immunitaire.......................................................................................................36
III – 3 FR104 : changement de donne pour la transplantation et les maladies auto-immunes .........................42
III – 4 Effi-7 : maladies auto-immunes et transplantation via un mécanisme différent ......................................49
III – 5 Effi-DEM : un inhibiteur de checkpoint immunitaire de seconde génération ............................................. 51
IV – Repositionnement dans la mucoviscidose ........................................................................... 53
IV – 1 La mucoviscidose .................................................................................................................................................53
IV – 2 OSE-1101 et concurrence ..................................................................................................................................53
V – Les brevets ................................................................................................................................. 54
VI – Méthodologie de valorisation des capitaux ......................................................................... 55
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Portzamparc
OSE Immuno, juillet 2016
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Portzamparc
Matrice Swot
Forces
Faiblesses
Fusion apportant une synergie en immunothérapie
Portfolio de produits conséquent
Un produit fortement avancé en clinique (Phase III)
et avec une corrélation statistiquement significative
entre la réponse immunitaire et la survie
Résultats statistiquement non significatifs pour
Tedopi® en phase II en ce qui concerne la
survie médiane et le taux de survie à un an
Absence de partenaire(s) pour la distribution de
Tedopi® en Europe et en Amérique du Nord
Des mécanismes d'action maitrisés
Propriété intellectuelle solide basée sur des brevets
mondiaux
Des désignations orphelines sujettes à des
approbations rapides
Nombreuses publications dénotant les effets
bénéfiques des produits
Bons profils de sécurité des produits
Option de licence sur FR104 levée par J&J
Opportunités
Risques
Nombreuses indications thérapeutiques (cancers,
maladies auto-immunes, transplantations, etc.)
Accession à des marchés à très fort potentiel, en
croissance pour certains et à besoins thérapeutiques
forts
Combinaison avec d'autres thérapies liées à
l'immunité
Partenariats académiques avec des centres de
recherche de premier plan en immunothérapie
OSE Immuno, juillet 2016
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Concurrence non négligeable sur le secteur des
anticorps monoclonaux et les Immune
Checkpoint Inhibitors
Hypothèses pouvant faire varier fortement la
valorisation et l'accès aux marchés (prix des
produits, parts de marché, problématique de
remboursement, date de phases cliniques, etc.)
Possibilité de l'existence d'un statut
immunitaire déprimé des patients NSCLC à
stades avancés entrainant un effet
thérapeutique statistiquement plus faible
qu'attendu sur les populations visées
Portzamparc
Thèse d'investissement
OSE Immunotherapeutics s'attaque à de nombreux marchés et pathologies. Le premier
marché visé par la société est l'oncologie et notamment le cancer du poumon non à
petites cellules (NSCLC). Le NSCLC représentait un marché de 4,9Md€ en 2014 (source :
Transparency Market Research). Il est aujourd'hui le second cancer le plus répandu au monde mais
surtout le plus mortel avec 1 590 000 décès répertoriés en 2012 et une durée de vie médiane à 5 ans
de 22,6% (source : Globocan, OSE Immunotherapeutics). Il n'existe encore aucun traitement réellement
efficace pour le soigner à des stades avancés. La société vise également les maladies autoimmunes où le corps, au travers du système immunitaire, s'attaque à ses propres constituants. Environ
7% de la population est atteinte par ce type de maladies, plus ou moins incapacitantes. Le
marché est estimé à 50Md$ (source : OSE Immunotherapeutics). Aucune solution à très long terme n'existe
encore aujourd'hui pour soigner ces pathologies.
Les solutions proposées par OSE Immunotherapeutics sont des produits
d'immunothérapie. L'objectif de ces technologies est de moduler le système immunitaire des patients à
différents niveaux afin que ces derniers soient acteurs de leur propre guérison. La plupart des technologies
de la société reposent sur la modulation des lymphocytes T, des cellules liées à l'immunité adaptative qui
vont repérer les agents pathogènes et permettre l'adaptation du système envers ces agents afin de les
détruire.
Le produit le plus avancé de la société est Tedopi®®. Actuellement testé en phase III dans le
NSCLC, il permet de raviver le système immunitaire et de le diriger contre certains cancers
de manière spécifique afin de les détruire. Le produit de la société a montré des résultats très
positifs sur le taux de survie des patients à moyen et long termes avec des différences statistiquement
significatives sur la réponse immune et la survie des patients. La société est en recherche de partenariats
pour la distribution de ce produit.
Le second produit phare de la société est FR104, un fragment d'anticorps qui se lie à une protéine
clé de la réponse immunitaire et qui a fait d'ailleurs l'objet d'une levée d'option de licence par Janssen
Biotech (groupe J&J) en Juillet 2016. Via cette liaison, FR104 va permettre de considérablement
ralentir les réponses immunitaires non désirées et ainsi pallier les maladies auto-immunes
mais également éviter potentiellement le rejet de greffes dans le cadre de transplantations d'organes – un
marché estimé à 4,3Md€. Le produit est actuellement en phase I chez des sujets sains. Les résultats de
cette phase sont attendus très prochainement et seront suivis par la décision de levée d'option par Janssen.
Suite à la fusion des sociétés OSE Pharma et Effimune, la société montrait de manière rétroactive une
trésorerie de 20M€ fin 2015, ce qui devrait lui permettre de mener à bien l'ensemble de ses projets
pendant les deux prochaines années.
Notre valorisation de la société ressort à 133M€, c’est-à-dire 9,4€ par action. Ceci
représente un upside de 25,5% par rapport au dernier cours. La valorisation repose sur les deux
produits Tedopi® et FR104. La majeure partie de la valorisation repose sur Tedopi® (68%), en rapport
direct avec son fort avancement clinique.
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Equipe de direction
Emile Loria : président du conseil d’administration, non exécutif
Médecin, oncologie, ancien président et Directeur général d’Epimmune (2001-2006, San Diego- entreprise
cotée au Nasdaq), il a développé le produit OSE-2101 (précédemment appelé EP-2101) jusqu’à son entrée
en phase 2. Il a par la suite acquis OSE-2101 et tous les actifs concernant les épitopes auprès de la société
Takeda en 2011-2012 via une société Suisse OPI S (Genève) contre paiement à la signature, paiements
d’étapes tardifs et royalties limitées. Antérieurement Emile a dirigé des sociétés de Biotechnologie et de
conseil et a réalisé de nombreux accords industriels, avec une expertise internationale dans la réalisation
d’accords pour les sociétés BioAlliance, Epimmune, Biovector, Cygnus, Sanofi, Ciba-Geigy.
Maryvonne Hiance : vice- présidente du conseil, administrateur
Précédemment présidente et cofondatrice d’Effimune, ingénieur spécialiste du nucléaire, elle a managé
pendant 14 ans un programme nucléaire sur les neutrons au sein de FRAMATOME (Areva). Elle a également
précédemment dirigé, pendant plus de 20 ans, différentes sociétés d’innovation en Biotechnologie :
SangStat Atlantic (la société mère Sangstat medical corporation a été acquise par l’industriel Genzyme en
2003 pour son portefeuille de produits dans l’immunosuppression et la transplantation) ; elle a également
dirigé les sociétés d’innovation DrugAbuse Sciences et la société TcLand. Maryvonne a fondé et dirigé la
société Strategic ventures une société de conseil impliquée dans l’aide à des sociétés technologiques. Elle a
été membre du conseil stratégique de l’innovation et conseil du ministre des PME et de l’industrie.
Dominique Costantini, Directeur général, administrateur
Fondateur et ancien Directeur Général de BioAlliance pharma (1997-2011, Paris, cotée sur EuroNext
devenue Onxeo). Elle a conçu, développé et fait approuver des innovations thérapeutiques dans le domaine
de l’oncologie. Elle a levé des fonds de 1999 à 2005 et a introduit BioAlliance sur Euronext fin 2005 puis y
a levé des fonds en 2007 et 2011. Ces levées de fonds réussies ont été basées sur les étapes franchies
dans le développement de produits : 3 produits innovants ont été approuvés en Europe. Elle a conclu des
partenariats industriels internationaux avec plus de 130M€ de contrats signés. BioAlliance Pharma est la
seule Biotech Française à avoir enregistré deux produits auprès de la FDA. Dominique a plus de 15 ans de
management opérationnel dans l’industrie pharmaceutique au sein de HMR (aujourd’hui Sanofi). Elle y a
dirigé des activités de R&D et marketing du médicament allant de la recherche au marché (Immunologie,
Endocrinologie, Inflammation, Infectiologie, Oncologie). Médecin, Immunologie- Université René Descartes
Paris V.
Sophie Brouard, administrateur
Immunologiste, vétérinaire, spécialiste des greffes, elle poursuit sa formation en post doctorat à l’Ecole
médicale d’Harvard à Boston. Directeur de recherche au CNRS, Sophie dirige un groupe de recherche
Inserm situé à Nantes dédié à la transplantation et à ses mécanismes. Ses recherches actuelles sont la
compréhension du mécanisme des rejets lors d'une transplantation pour trouver des biomarqueurs de la
survie du greffon. En parallèle elle dirige le comité de Direction de la fondation Centaure. Centaure est une
fondation avec une notoriété mondiale, pionnière dans la greffe de pancréas réalisant environ 2/3 des
greffes simultanées rénales et pancréatiques en France. Cette activité est liée à un engagement fort des
équipes chirurgicales et des équipes de recherche. Centaure a également une reconnaissance mondiale
dans ses travaux sur les mécanismes immunologiques du diabète, dans des modèles expérimentaux et dans
la réalisation d’essais thérapeutiques chez les patients diabétiques. Centaure fédère trois centres pivots
d’excellence - Nantes, Lyon et Paris - leur permettant de travailler ensemble sur des projets autour de la
recherche en transplantation, en connexion avec un comité international européen et américain.
Didier Hoch, administrateur
Médecin, il est Chairman du Forum Biovision et de l'accélérateur de startups « Big Booster ». Il est
également administrateur de sociétés cotées dont Genticel et auparavant de DBV Technologies. Il a été de
2000 à 2010, président de Sanofi- Pasteur- MSD, une société conjointe (en « joint-venture») consacrée
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aux vaccins, entre Sanofi & Merck. Il a également occupé différentes fonctions managériales au sein de
Rhône Poulenc Rorer, puis Aventis (« VP Middle East -Africa » Vice président Moyen- Orient & Afrique).
Ancien président de l’association des fabricants de vaccins « Vaccine Europe » et président du comité de
Biotechnologie du LEEM.
Gérard Tobelem – Administrateur
Gérard Tobelem est lauréat du premier prix Diderot Innovation en 2006. Il a exercé des responsabilités
industrielles, médicales et scientifiques, notamment en tant que président exécutif de l’Etablissement
Français du Sang qu’il a dirigé. Gérard Tobelem a précédemment exercé des fonctions stratégiques au sein
du Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche. Il a conseillé différentes entreprises
pharmaceutiques internationales dans leur stratégie de Recherche & Développement. Il est par ailleurs
Président non exécutif du Conseil d’administration de Theradiag. Il était préalablement professeur
d’hématologie à l’Université Paris 7 et chef de service des maladies du sang à l’Hôpital Lariboisière à Paris.
Guy Chatelain – Administrateur
Avocat, partenaire de Mentha & Associés, Guy est le représentant de la société OPI SA et de MS Medical
Synergy à Genève.
Il appartient à l’association des avocats de Genève : Swiss Bar association, Geneva association of Business
Law.
Jean Théron – Administrateur
Consultant pour l‘industrie pharmaceutique et biotechnologique JT Conseils, Jean assure des audits de
structure, la mise en place de stratégies de lancement, des activités de management et de formation des
managers opérationnels de marketing- ventes. Il a créé le programme de formation pour les directeurs
régionaux - ESSEC et un programme de marketing- ventes pharmaceutiques à l’ESCP Paris. Il est
Cofondateur des sociétés Imedial (opérations pharmaceutiques au Maghreb et au Moyen Orient),
BioAlliance pharma et Vectans. Précédemment il a été Président de HMR France, Directeur général de
Hoechst, de Behring, de Roussel, de Diamant, de Lutsia, il a acquis une très large expérience managériale
internationale dans le monde des marchés de la pharmacie et de la Biotechnologie.
Jean-Patrick Demonsang – Administrateur
Il a rejoint le conseil d’administration d’OSE Pharma en 2014. Président et directeur Général de Seventure
Partners jusqu’en 2013, il y a soutenu de façon remarquable l’activité de plus de 150 sociétés. Seventure
est aujourd'hui l'un des leaders du Capital-Risque en France avec plus de 500M€ sous gestion et une
équipe de 12 professionnels, avec deux secteurs d'investissement : les Technologies de l'Information et les
Sciences de la Vie, en France et en Europe.
Jean-Patrick Demonsang est également un entrepreneur ayant à son actif la création et la direction de
plusieurs PME et il mène aujourd’hui un projet entrepreneurial concernant un parc à thème dans le sud de la
France. Jean-Patrick Demonsang est titulaire d’un MBA à HEC et est diplômé de physique.
David de Weese – Administrateur
David a rejoint Paul Capital Partners en 1995 et dirige le cabinet. C’est une société pionnière dans les
marchés secondaires pour les marchés privés d’actions (6 milliards de dollars sous gestion). David a 14 ans
d’expériences de management opérationnel en Europe et aux USA. David de Weese a été fondateur,
Président et Directeur général de deux sociétés de biotechnologies basées à New York pour SigA
Pharmaceuticals et en Californie pour Cygnus Therapeutic Systems. Avant Cygnus, il a dirigé une société de
Software dans la Silicon Valley, Machine Inteligence. Il a également fondé une société de matériel médical :
Medical Innovations, jusqu’à son acquisition.
David de Weese est licencié de l’Université de Stanford et a obtenu un MBA à la Harvard Business School. Il
a été formé à la faculté de droit de l'Université de Stanford.
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Walter Flamenbaum - Administrateur
Fondateur de Paul Capital Partners, Walter est actuellement partenaire émérite de cette société. Il possède
un large savoir médical et une expérience approfondie des investissements en santé. Il a acquis 30 ans
d’expériences médicales dans le développement et dans l’évaluation de sociétés pharmaceutiques ou de
biotechnologie. Il a été ainsi Impliqué dans le développement de médicaments, des dispositifs médicaux et
dans des sociétés de diagnostic. Il a également une expérience directe comme fondateur, administrateur et
conseiller stratégique dans plusieurs sociétés de services et dans des sociétés de santé. Interniste,
néphrologue et pharmacologue, il est ancien professeur de médecine de la Faculté de médecine du Mont
Sinai à New York et de l’école de Médecine de Tufts à Boston.
Médecin, diplômé de l’université de Columbia, il a obtenu sa licence à l’Université de Washington.
Alexis Peyroles – Administrateur représentant les salariés, COO
EDHEC et « Executive MBA » de « l’Imperial College » à Londres ; Alexis rejoint OSE Pharma en tant que
Directeur Financier en Septembre 2013. Alexis a plus de 15 ans d’expérience de management à
l’international, principalement dans le monde de la Santé pour Sanofi au Japon et dans les pays de l’Est où il
a géré le contrôle de gestion Pays Baltes puis les activités de licence du groupe (Business Développement)
sur la zone Europe de l’Est. Il a occupé ensuite au sein de Guerbet le poste de Directeur du contrôle de
gestion puis de Directeur Général Amérique du Sud à partir de sa filiale au Brésil où il a géré l’ensemble des
opérations commerciales et industrielles. Il est le directeur des opérations de la société OSE Pharma depuis
2014
.Source : OSE Pharma
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Historique de la société
2004
Constitution de la société JT Pharma dirigée par Jean Théron
2011
Reprise par Emile Loria de la technologie des épitopes optimisés pour une immunothérapie T
spécifique du cancer à Takeda via la société Biotech Synergy (USA)
2012
Transfert des actifs à la société OSE Pharma International SA à Genève (OPI)
Entrée d'Emile Lora et de Dominique Costantini comme actionnaires de la Société,
transformation de la société JT Pharma en société anonyme et augmentation de capital
Changement de dénomination sociale de JT Pharma en Orphan Synergy Europe – Pharma.
L'objet social est modifié pour assurer une activité de recherche et de développement pour
des médicaments innovants et se consacrer en priorité à l'immunothérapie T spécifique des
cancers
Signature d'une licence pour le territoire européen avec la société OPI SA à Genève pour
développer le programme international d'immunothérapie OSE-2101 dans le cancer du
poumon
2013
Statut orphelin obtenu aux Etats-Unis pour OSE-2101 dans le cancer du poumon non à
petites cellules chez les patients HLA-A2 positifs
2014
Acquisition de l'intégralité des actions de la société de droit (actifs, brevets mondiaux et
applications cliniques sur OSE-2101) suisse OSE Pharma International SA détentrice des
droits mondiaux sur les brevets sur ses médicaments et rémunérée par émission d'actions
OSE Pharma dans le cadre d'une augmentation de capital réservée aux associés d'OPI et
souscrite par compensation avec leur créance correspondant aux prix de cession
Protocole d'essai pivot de phase 3 dans le cancer du poumon présenté et accepté à la fois
par les deux agences réglementaires : la FDA aux Etats-Unis et l'EMA en Europe
Augmentation de capital de la société d'un montant de près de 3.2 millions d'euros auprès de
"family offices" européens, d'experts du monde pharmaceutique et de fonds spécialisés
2015
Introduction en bourse de la Société et augmentation de capital d'un montant de près de 21.1
millions d'euros
Premier accord de licence et de distribution conclu pour le territoire Israélien conclu avec
Rafa Laboratories, société pharmaceutique spécialisée en oncologie et maladies rares
pulmonaires.
2016
Fusion avec Effimune, société de biotechnologie Nantaise développant des produits innovants
dans l'immunothérapie.
Changement de dénomination sociale pour OSE Immunotherapeutics et déplacement du
siège social vers Nantes.
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Parcours boursier et quelques dates clés
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Lexique
Adénocarcinome
Cancer du poumon le plus répandu, débutant dans l'épithélium glandulaire
ADN
Acide désoxyribonucléique
Ag
Antigène
AINS
Anti-inflammatoires non stéroïdiens
AIRE
Autoimmune regulator
ALK
Anaplastic Lymphoma Receptor Tyrosine Kinase
ANCA
Anti-neutrophile cytoplasmic antibody
Angiogénése
Production de vaisseaux sanguins
APC
Antigen presenting cells
ARN
Acide ribonucléique
CD
Cluster of Differentiation (terme générique des molécules liés à l'immunité)
CFTR
Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
CMH
Complexe majeur d'histocompatibilité
CTLA-4
Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4
Cytokines
Molécules permettant la signalisation cellulaire synthétisées par différentes cellules dont celles
de l'immunité
EGFR
Epidermal Growth Factor Receptor, souvent associé aux cancers lorsque muté
Epithélium glandulaire
Tissus de cellules capables de secréter une substance
Fab
Sous partie d'un anticorps (chaine légère + partie de chaine lourde)
GvHD
Graft-versus-host Disease (maladie du greffon contre l'hôte)
HLA
Human leukocyte antigen
HPV
Human Papillomavirus, virus à ADN
ICI
Immune checkpoint inhibitor, une classe de médicament lié à l'immunologie
ICOSL
Inducible T-cell co-stimulator ligand
IFN
Interféron, protéines produites par les cellules su système immunitaire
IL
Interleukine, forme de cytokines
Kinase
Protéine dont le rôle est de phosphoryler d'autres protéines
MDSC
Myeloid-derived suppressor cells
MICI
Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin
Neutropénie
Pénurie en cellules granulocytes (globules blancs ou leucocytes)
NSCLC
Non small cell lung cancer – cancer non à petites cellules
PD-1
Programmed cell death protein 1
PD-L1
Programmed death-ligand 1
PEG
Polyéthylène glycol
Reconnaissance du soi
Système d'auto-reconnaissance du système immunitaire vis-à-vis de l'hôte
Restriction allogénique
Phénomène de double reconnaissance nécessaire au bon fonctionnement de l'immunité médiée
par les cellules T
OSE Immunotherapeutics, juillet 2016
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SCLC
Small Cell Lung Cancer
SIRP
Signal Regulatory Protein
TAM
Tumor associated cells
TCR
T cell receptor, récepteur protéique présent à la surface des cellules T
Teff
Lymphocyte T effecteur ou CTL (cytotoxique T lymphocyte)
TNF
Tumor necrosis factor
TNM
Méthode de classification de cancer (tumor, node, metastasis)
Treg
Lymphocyte T régulateur
VEGF
Vascular Epitherlial Growth Factor, protéine jouant un rôle dans l'angiogenèse
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I – Valorisation : Achat, objectif 9,4€, upside +25,46%
Valeur
totale (M€)
Nombre
d'actions
Obj./Actions
(€)
Cours
actuel (€)
Upside
133,2
14 156 128
9,4
7,5
25,46%
32%
Indication
M€
Part de la valorisation
Tedopi®
90,1
68%
FR104
43.1
32%
68%
Tedopi
FR104
La stratégie d'entreprise repose sur le développement de différents produits en
immunothérapie destinés à réveiller le système immunitaire afin de combattre certaines pathologies
comme le cancer ou les maladies auto-immunes. Suite à sa fusion avec Effimune pour créer la société OSE
Immunotherapeutics, elle dispose d'un pipeline assez conséquent de candidats médicaments qui se basent
sur différentes approches en immunothérapie notamment une forme de vaccination thérapeutique avec
Tedopi®®, au niveau des anticorps régulateurs de l'immunité via FR104 et Effi-7, des inhibiteurs de
checkpoint immunitaire de seconde génération avec Effi-DEM et une molécule chimique repositionnée avec
OSE-1101.
La société a pour objectif de sécuriser différents accords de licence pour l'ensemble de ses produits. C'est le
modèle que nous avons pris en compte pour notre valorisation. Par ailleurs, seuls les produits en phase
clinique ont été pris en compte dans notre valorisation. Les marchés visés sont principalement Européen et
Nord Américain.
Calendrier prévisionnel estimé des prochaines études cliniques et dates clés
2016
T2
T3
2017
T4
T1
T2
T3
2018
T4
T1
T2
T3
2019
T4
T1
T2
T3
2020
T4
T1
T2
T3
2022
2021
T4
T1
T2
T3
T4
T1
T2
T3
2023
T4
T1
Phase III
TEDOPI AMM (estimé)
Commercialisation
Phase II (estimé)
FR104
Phase III (estimé)
AMM (estimé)
I – 1 Tedopi®
Tedopi® est une combinaison de néo-épitopes – des sous-parties d'antigènes tumoraux – permettant une
forme de vaccination thérapeutique contre les cancers présentant lesdits épitopes. Brièvement, après
injection, le produit permet de rediriger convenablement le système immunitaire contre les cellules
cancéreuses qui présentent à leur surface les mêmes molécules composant le produit. C'est alors le corps
lui-même qui se (re)charge de détruire les cancers.
Il est aujourd'hui indiqué dans le cancer pulmonaire, un cancer particulièrement mortel et répandu puisqu'au
niveau du monde, ce dernier se place second en termes d'incidence et premier en ce qui concerne le taux de
mortalité. La société espère sécuriser un partenariat rapidement pour distribuer le produit. Les termes et
OSE Immuno, juillet 2016
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Portzamparc
T2
T3
T4
partenaire(s) pour ce potentiel accord de licence sont encore à définir. Il est actuellement testé en phase III
dont les résultats sont attendus pour 2018.
D'après nos estimations et en cas d'accord, la société serait en mesure de récolter des royalties
progressives sur les ventes de 12% à 18% ainsi que des milestones d'un montant total de 500M€, répartis
en fonction des jalons d'étapes réglementaires et commerciales.
Nos estimations de populations (Amérique du Nord et Europe) atteintes de cancer pulmonaire sont basées
sur les données de Globocan. Nous avons considéré un taux de croissance annuel conservateur de 1,5%. La
société ne vise qu'une sous-partie de cette population globale : 1/ les cancers pulmonaires non à petites
cellules – une sous-classe de cancers pulmonaires (86,5% des cancers du poumons), 2/ les patients
exprimant un marqueur HLA-A2 – marqueur biologique présent à la surface de certaines cellules et qui
donne donc le statut orphelin au composé (45% de la population) et 3/ les patients à des stades avancés du
cancer, c’est-à-dire en phase III ou métastasé (75%). Pour ces derniers d'ailleurs, il existe aujourd'hui très
peu de solutions disponibles, d'où l'intérêt du développement thérapeutique dans cette optique. En résumé,
la société vise environ 30% de la population cancéreuse pulmonaire globale.
Tedopi® étant un produit biologique complexe destiné à des applications orphelines, nous avons fixé un prix
US à 70 000$ en accord avec les estimations de la société et d'autres produits de catégories équivalentes.
En Europe, ce prix a été revu à la baisse pour 42 000€.
Nous avons établi une montée en puissance sur 5 ans pour atteindre une part de marché de 10%. Le taux
d'imposition a été établi à 15%, ce qui correspond au taux d'imposition des revenus issus de brevets en
France. Etant donné la récupération d'actifs de Tedopi® auprès de Takeda après 2009, OSE
Immunotherapeutics devrait payer des royalties à Takeda que nous estimons à 4%. Enfin, le taux
d'actualisation a été établi à 15% et les probabilités de succès à 45% pour le succès de la phase III (source :
Hay et al. 2014). Nous avons enfin choisi un taux de succès de 50% pour l'approbation étant donné les
différences non significatives observées lors de la phase II du produit. Nous estimons en effet que ce fait
peut entrainer un échec de phase III plus important.
Tedopi®
Population estimé (US + EU + IS)
2016
2017
2018
2019
2020
2021
2022
2023
2024
2025
2026
2027
2028
153
155
158
160
162
165
167
170
172
175
178
180
183
Royalties (€)
0
0
0
0
13 901
34 421
80 857
141 340
190 890
218 843
221 248
224 667
228 085
Milestones (€)
0
0
25 000
50 000
50 000
100 000
125 000
150 000
0
0
0
0
0
Revenus (ramp up) (k€)
0
0
25 000
50 000
65 569
138 552
215 560
308 301
213 797
245 104
247 798
251 627
255 456
Taux d'imposition
15%
NPV après impôt
0
0
20 250
40 500
53 111
112 227
174 604
249 723
173 175
198 534
200 716
203 817
206 919
NPV actualisé & probabilisé
0
0
6 018
5 233
5 968
10 965
14 835
18 450
11 125
11 091
9 750
8 609
7 600
Somme des flux actualisés (M€)
41,05
Valeur terminale (M€)
49,01
NPV (M€)
90,06
I – 2 FR104
FR104 est un fragment d'anticorps humanisé dirigé contre CD28, une protéine clé dans la réponse
immunitaire médiée par les lymphocytes T – des cellules formant la base du système immunitaire adaptatif.
Le produit est actuellement en phase clinique I et est indiqué dans les maladies auto-immunes et la maladie
du greffon contre l'hôte (GvHD – Graft vs Host Disease) qui font suite à des transplantations d'organes. Ces
pathologies montrent aujourd'hui un fort besoin thérapeutique. En effet, la prévalence des maladies autoimmunes s'établie entre 3% et 10% de la population ; autrement dit, 7 personnes sur 100 sont en moyenne
touchées par une maladie auto-immune. En fonction des pathologies, ces dernières sont évidemment plus ou
moins incapacitantes. La polyarthrite rhumatoïde par exemple peut être extrêmement invalidante puisqu'elle
peut amener le patient jusqu'à l'arrêt permanent de travail. Dans le cas de la GvHD, elle se déclare dans 35
OSE Immuno, juillet 2016
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Portzamparc
à 50% des cas en fonction des types de transplantation et se retrouve sans aucun traitement réellement
efficace sur le long terme.
Succinctement, FR104 va se fixer à la protéine CD28 sur la surface des lymphocytes T et ainsi limiter la
réponse immunitaire de l'organisme en diminuant la réponse des lymphocytes T cytotoxiques (levée
d'accélérateur) et en augmentant celle des lymphocytes T régulateurs (appui sur un frein). Via ce double
effet, le système immunitaire se retrouve fortement ralenti et les effets indésirables comme certains
processus inflammatoires ou de rejets sont amoindris. De la sorte, les pathologies auto-immunes et la GvHD
sont court-circuitées.
Janssen Biotech (groupe J&J) a exercé sa levée d'option de licence sur le produit en Juillet 2017 suite à la
publication de résultats de la phase I positifs. Des essais seront menés dans le cadre de la polyarthrite
rhumatoïde dans un premier temps. C'est sur cette dernière indication que nous avons basé nos estimations
de ventes.
Afin d'estimer la population adressable par la thérapie, nous avons premièrement récupéré un taux
d'incidence de la maladie à 0.041% d'après les données du Centers for Disease Control and Prevention,
elles-mêmes basées sur l'étude de Myasoedova et al. publiée en 2010. Le croisement avec les données du
World Population Prospect permet alors d'obtenir nos populations moyennes en Europe et en Amérique du
Nord. Afin de déterminer le prix de la molécule, nous nous sommes basés sur des produits de catégories
similaires, notamment différents anticorps comme le Rituximab, l'Etanercept ou encore l'Abatacept. Le prix
de la molécule a ainsi été fixé à 20 000$ en Amérique du Nord et 12 000€ en Europe.
Nous avons établi une montée en puissance sur 5 ans pour atteindre une part de marché de 30% après la
commercialisation du produit que nous avons estimé à 2023 en tenant compte d'un lancement d'une phase
II par Janssen. De la même manière que pour Tedopi®, le taux d'imposition a été établi à 15%. Les accords
avec Janssen établissent des milestones de 155M€ et des royalties sur les ventes proches de 10%. Le taux
d'actualisation a également été fixé à 15% et les probabilités de succès comme suit : PII 30% ; PIII 85% et
Acceptation 100% (Hay et al. 2014).
FR104
2016
2017
2018
2019
2020
2021
2022
2023
2024
2025
Population estimé (US + EU)
279
280
282
283
283
284
285
286
287
288
2026
290
Royalties (€)
0
0
0
0
0
0
0
14 568
30 405
65 072
104 057
Milestones (€)
10 000
10 000
0
20 000
0
0
25 000
25 000
30 000
35 000
0
Revenus (ramp up)
10 000
10 000
0
20 000
0
0
25 000
39 568
60 405
100 072
104 057
Taux d'imposition
15%
NPV après impôt
8 500
8 500
0
17 000
0
0
21 250
33 633
51 344
85 061
88 448
NPV actualisé & probabilisé
7 391
1 928
0
2 916
0
0
2 037
2 804
3 722
5 362
4 848
Somme des flux acualisés (M€)
10,08
Valeur terminale (M€)
33,06
NPV (M€)
43,14
OSE Immuno, juillet 2016
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Portzamparc
I – 3 Etude de sensibilité
En résumé, nous avons une valorisation globale pour OSE Immunotherapeutics (Tedopi® + FR104) de
119M€.
Total
51,3
82,1
133
Taux d'actualisation CMPC
Somme des flux actualisés
Valeur Terminale
Total
OAT 10 ans
0,19%
Prime de risque marché
5,78%
Bêta
2,50
Prime de risque spécifique
14,5%
CMPC/WACC
15%
Taux de croissance à l'infini
0,5%
Baisse de prix
40%
Les tableaux suivant montrent l'influence du taux d'actualisation, de la part de marché, du prix des
molécules et des royalties de manière consolidée :
CMPC
Part de marché
10%
12%
14%
15%
16%
18%
20%
-5%
201 806
150 130
115 693
102 624
91 568
74 031
60 911
-3%
227 963
168 977
129 730
114 855
102 283
82 369
67 501
-1%
254 237
187 906
143 828
127 139
113 044
90 743
74 120
0%
267 201
197 247
150 784
133 200
118 355
94 875
77 386
1%
279 815
206 342
157 562
139 108
123 532
98 905
80 573
3%
305 606
224 935
171 417
151 183
134 113
107 142
87 086
5%
331 893
243 868
185 514
163 465
144 870
115 511
93 698
CMPC
Prix de molécules
OSE Immuno, juillet 2016
10%
12%
14%
15%
16%
18%
20%
-25%
221 209
164 195
126 229
111 829
99 654
80 355
65 935
-15%
238 272
176 457
135 339
119 758
106 592
85 742
70 184
-5%
257 084
189 976
145 383
128 499
114 241
91 681
74 867
0%
267 201
197 247
150 784
133 200
118 355
94 875
77 386
5%
277 824
204 881
156 456
138 136
122 674
98 229
80 031
15%
300 690
221 313
168 664
148 762
131 972
105 448
85 725
25%
325 899
239 430
182 124
160 476
142 222
113 406
92 002
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CMPC
Royalties
10%
12%
14%
15%
16%
18%
20%
-5%
185 714
140 328
109 678
97 928
87 924
71 907
59 779
-3%
218 309
163 096
126 121
112 037
100 096
81 094
66 822
-1%
250 903
185 863
142 563
126 146
112 269
90 282
73 865
0%
267 201
197 247
150 784
133 200
118 355
94 875
77 386
1%
283 498
208 630
159 005
140 255
124 441
99 469
80 908
3%
316 093
231 397
175 448
154 364
136 614
108 656
87 951
5%
348 688
254 165
191 890
168 473
148 786
117 843
94 994
Dans nos hypothèses basses, nos valorisations ressortent entre 60M€ et 100M€ alors que nos hypothèses
hautes montrent des valorisations supérieures à 140M€ et jusqu'à 350M€ environ. Ces scénarios sont ceux
qui possèdent la plus faible probabilité de se réaliser.
I – 4 Un news flow solide
Avec un portefeuille consolidé d'au moins 5 produits dont 2 en phase clinique, le newsflow à court et moyen
termes est assez conséquent.
En premier lieu sont attendus les résultats de l'essai pivot de Phase 3 US-EU de Tedopi® pour 2018. Entre
temps, la société espère avoir mis en place divers accords, autant dans les pays développés que dans les
BRIC et pays émergents d'ici fin 2016 et début 2017. Un premier essai de Tedopi® en combinaison avec
un inhibiteur de checkpoint immunitaire est envisagé courant 2017.
Du côté de FR104, Janssen Biotech a décidé de levée l'option en Juillet 2016 et une phase II sera envisagée.
Courant 2017, c'est le reste du portefeuille qui se verra avancer, notamment Effi-7 et Effi-DEM qui
pourraient potentiellement entrer en phase clinique.
Avec une trésorerie consolidée d'environ 20M€, la société pense pouvoir mener à bien ses différents projets
pendant ces deux prochaines années. De plus, une partie des projets est déjà partiellement financée, c'est le
cas par exemple d'Effi-7, ce qui explique les délais de cash burn évoqués par le management.
OSE Immuno, juillet 2016
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Portzamparc
II – Des néo-épitopes pour réveiller le système
immunitaire
OSE Immunotherapeutics développe des produits innovants d'immunothérapie principalement
pour les atteintes pulmonaires notamment le cancer du poumon via son produit phare Tedopi®® (ou
OSE-2101) et, dans une moindre mesure, la mucoviscidose via OSE-1101. Il existe différentes formes de
cancer pulmonaire, OSE Immunotherapeutics vise le cancer dit "non à petites cellules" (NSCLC – non small
cell lung cancer) qui représente environ 86.5% des cancers du poumon (source : OSE Pharma). Le marché
du NSCLC représenterait 4,9Md$ en 2014 (source : Transparency Market Research). La société table
également sur d'autres cancers pour OSE-2101 notamment celui du côlon, des ovaires et du sein. Par la
même occasion et via la fusion d'OSE Pharma avec Effimune, annoncée en février 2016, la société
approche les affections immunologiques comme la GvHD (Graft-versus-host disease) ou certaines maladies
auto-immunes inflammatoires (colite ulcéreuse p.ex.).
L'objectif de Tedopi®®, est de raviver le système immunitaire afin que ce dernier soit apte à
reconnaitre et détruire les cellules cancéreuses via l'immunité T spécifique. Basée sur la
technologie Memopi®, regroupant des combinaisons de récepteurs présents à la surface de cellules
cancéreuses appelés "épitopes", Tedopi®® est une combinaison de néo-épitopes modifiés
généralement présents à la surface des cellules cancéreuses pulmonaires. L'injection de la combinaison
permet au système immunitaire de développer une défense envers ces différents épitopes et in fine
contre différents types de cancers – non limités au poumon – exprimant au moins l'un de ces derniers.
Tedopi®® est aujourd'hui considéré comme une médecine de précision puisque seuls les patients dit "HLAA2 positif" (45% de la population) sont concernés par cette thérapie.
La stratégie de la société est de sécuriser des accords de licence pour l'ensemble des produits qu'elle
propose. Ses revenus reposeraient donc sur des paiements d'étapes et des royalties.
Mécanisme d'action de Tedopi®
Source : OSE Pharma / Portzamparc
OSE Immuno, juillet 2016
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Portzamparc
II – 1 Technologie Memopi® et cancer du poumon non à
petites cellules
La technologie Memopi® développée par la société se base sur les antigènes tumoraux. Ces antigènes sont
en fait des protéines exprimées par certains cancers mais que l'organisme est souvent incapable de repérer
puisque ces derniers font soit intégralement partis du soi (exprimés naturellement par le corps donc non
considérés comme néfastes), soit sont indétectables en raison d'autres mécanismes de défense développés
par les cancers.
Il arrive que les antigènes soient fortement exprimés par les cancers ce qui en fait donc parfois des
biomarqueurs, c’est-à-dire, des facteurs de pronostic ou de diagnostic de maladies. Cependant, ces derniers
étant des éléments innés, ils ne sont pas forcément reconnus comme nocif et le cancer n'est pas repéré par
le système immunitaire. Près de 75 protéines ont été identifiées comme antigènes associés aux cancers
(source : Cheever et al., 2009).
L'hypothèse de base de la technologie que développe la société est qu'au travers d’une injection d’antigènes
modifiés aux patients, le système immunitaire se chargera de les reconnaitre et pourra alors reconnaître et
détruire les cellules tumorales supposées exprimer ces mêmes antigènes. La reconnaissance se déroule en
fait au niveau d'une zone des antigènes appelée "épitope" ou "déterminant antigénique". C'est cette zone qui
sera reconnue par le système immunitaire des patients.
Reconnaissance des éléments pathogènes par le système immunitaire.
Source : Yao Lian et al., 2014
Issu de la technologie Memopi®, Tedopi®® est le composé principal de la société, Ce dernier regroupe un
ensemble de 10 épitopes (9 épitopes modifiés fortement exprimés dans les cancers du poumon NSCLC et 1
épitope de cellules T helper) choisis précautionneusement pour leur affinité au récepteur HLA-A2 – souvent
surreprésenté chez les patients cancéreux à un stade avancé. Il est actuellement indiqué pour le NSCLC mais
la société compte étendre son application à d'autres types de cancers par la suite.
OSE Immuno, juillet 2016
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Portzamparc
Différence mondiale d'incidence et de mortalité du cancer du poumon.
Source : GLOBOCAN
II – 1 – a) Le cancer pulmonaire : un enjeu de taille
D'une manière globale, le cancer du poumon, également appelé cancer bronchique ou
pulmonaire, est le second cancer le plus commun au monde. Ce cancer montre un taux de
mortalité extrêmement élevé qui s'établissait en 2012 à 87%, soit 8.7 morts pour 10 cas dépistés (source:
Globocan 2012). La survie globale moyenne à 5 ans est ainsi établie à 22.6% en suivant les données du
SEER Cancer Statistics Review (CSR) et en considérant tous les stades du cancer (Howlader et al. 2016).
Pour rappel, un cancer peut être défini par une perte de contrôle des cellules, c’est-à-dire, une prolifération
cellulaire totalement anarchique.
Avec 1 590 000 décès dans le monde en 2012, le nombre de décès dus à ce cancer est
supérieur au nombre de décès dus aux cancers du côlon, du sein et de la prostate cumulés.
A cette même échelle, il reste d'ailleurs le cancer le plus répandu chez l'homme avec 1,2M de cas
répertoriés en 2012. Les femmes sont, quant à elle, beaucoup moins touchées puisque les données de
Globocan ne montraient que 583k cas dans le monde en 2012 – soit plus de 2 fois moins mais avec des
statistiques de survie équivalentes.
OSE Immuno, juillet 2016
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Portzamparc
En plus de la différence au niveau des sexes, une différence d'incidence majeure existe
entre différentes parties du globe. En effet, certaines zones semblent bien plus touchées que d'autres,
c'est typiquement le cas des pays développés vs. pays moins développés. En tête, nous retrouvons ainsi
l'Europe de l'est et l'Europe centrale avec une incidence supérieure à 50 pour 100 000. L'Afrique de l'ouest
et l'Afrique centrale montrent, quant à elles, moins de 5 cas pour 100 000. D'après certaines études, le
taux de mortalité de ces cancers s'est accru aux Etats-Unis jusqu'en 1990 mais décroit depuis 2001
(source : cancer.gov; 2014 ; Wingo et al. 1999). Nous pouvons tout de même observer une tendance à la
hausse en termes d'incidence de cancers pulmonaires dans certains pays en voie de développement. Ce fait
est fortement corrélé avec la progression du tabagisme actif dans ces pays (Source : Youlden et al., 2008).
Mis en évidence depuis plus de 200 ans (Doll, 1998), il est admis que le principal facteur
influençant l'incidence des cancers du poumon est le tabagisme actif (Doll et al., 1951 ; Peto
et al., 2000 ; Cornfield et al., 2009). Les tendances citées plus haut, notamment en termes d'origine et de
sexe, sont en fait très corrélées avec la prévalence du tabagisme puisqu'il a été démontré que le risque de
développer un cancer du poumon est réduit lors de l'arrêt de la cigarette (Peto et al. 2000 ; Parsons, 2010).
Le taux d'incidence se retrouve également augmenté par d'autres facteurs, notamment
l'exposition au tabagisme passif (Hirayama, 2000 ; Trichopoulos, 2006), certaines expositions
professionnelles à des produits toxiques comme le radon (Darby et al., 2005) ou l'arsenic (Hopenhayn-Rich
et al., 1997) et enfin, la pollution atmosphérique (Arden Pope III et al., 2002). Ces facteurs ont cependant
une influence plus faible sur l'incidence de cancers du poumon que le tabagisme actif.
Probabilité de développement de cancer du poumon lors de la cessation de
cigarette
Source : Peto et al.2000
Il existe en réalité différents types de cancer du poumon que l'on peut classifier principalement en deux groupes : les
cancers du poumon à petites cellules (SCLC – small cell lung cancer) et les cancers du poumon non à petites
cellules (NSCLC – non small cell lung cancer).
OSE Immuno, juillet 2016
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Portzamparc
a)
SCLC
Ce type de cancer représente en moyenne 13.5% des cas de cancer du poumon. C'est d'ailleurs le cancer
montrant la plus grande corrélation positive avec le tabagisme actif. Ce type de cancer se développe
généralement dans la partie centrale des poumons de manière extrêmement rapide mais ne montre
initialement que peu de symptômes, si bien qu'il est souvent trop tard pour envisager une opération
chirurgicale au moment du diagnostic. C'est donc généralement la chimiothérapie qui est préconisée dans
ces cas, notamment pour son rôle positif sur le soulagement des symptômes et sur l'amélioration de la
survie (Cook et al. 1993).
b)
NSCLC
Les NSCLC – qui sont visés par OSE Immunotherapeutics – représentent les 86.5% restant
des cas de cancer du poumon. Ce type de cancer se propage généralement plus lentement que les
SCLC mais garde une propriété identique à ces derniers : leur détection se fait souvent trop tard et
à des stades avancés (Govindan et al., 2006), ce qui empêche leur ablation chirurgicale. De la
même manière que les SCLC, le tabagisme est la cause principale de développement des NSCLC mais les
autres facteurs cités plus haut prennent également une part non négligeable dans ce développement.
Il existe en fait trois catégories principales de NSCLC : 1/ les adénocarcinomes, qui en sont la forme la plus
commune (40.8% des cas) ; 2/ les carcinomes épidermoïdes, qui représentent la seconde forme la plus
répandue (21.4% des cas) et enfin 3/ les carcinomes du poumon à larges cellules, qui représentent environ
3% des cas. Les 20% restant sont en fait représentés par différentes formes rares de NSCLC avec les
tumeurs pléomorphiques ou les tumeurs carcinoïdes par exemple. (Howlader N et al., 2013). Ces différentes
catégories représentent en fait simplement le foyer cellulaire d'où émerge le cancer.
Histologie des petites cellules et non-petites cellules dans le poumon
Source WebMD
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II – 1 – b) Les NSCLC : marché et traitements disponibles
En dépit des nouveaux traitements, les NSCLC restent des cancers difficilement curables avec
des taux de survie à 5 ans aux alentours de 1% pour les cas de cancer métastasé (source :
Ose Immunotherapeutics; American Cancer Society – revue 22/05/2013).
Les patients avec un NSCLC et HLA-A2 positif représentent environ 84 000 patients aux
Etats-Unis et 134 000 patients en Europe d'après la société. Par ailleurs, la présence des
marqueurs HLA-A2 est considérée comme un facteur de risque aggravant chez les patients. En fonction du
stade d'évolution du cancer et à défaut de pouvoir enrayer le cancer à des stades trop avancés, différents
traitements s'offrent tout de même aux patients afin de ralentir la progression tumorale. Le type de
traitement dépend essentiellement du stade d'évolution du cancer.
a)
Classification des NSCLC
Le TNM (tumor, node, metastasis) est un système permettant la classification des cancers selon leur
extension anatomique, c’est-à-dire leur étalement autour du foyer cancéreux (stade d'évolution). Développé
entre 1943 et 1952, le système TNM repose sur la propagation du cancer au niveau de la tumeur (T), au
niveau des ganglions (N) et enfin à distance pour d'éventuelles métastases (M). Différentes révisions et
formats sont disponibles, dont certaines spécifiques pour le cancer du poumon (Rami-Porta et al, 2009).
Suivant cette classification, on qualifiera les NSCLC de "stade évolutif 0, Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, ou IV" en
fonction du degré de gravité de la tumeur. Jusqu'au stade IIIa inclus, les NSCLC sont dit "localisés", au-delà,
ils sont dits disséminés (IIIb) ou métastasés (IV). Comme exposé précédemment, les NSCLC sont
généralement diagnostiqués à des stades déjà assez avancés, c’est-à-dire du stade IIIa au stade IV. Ainsi,
deux tiers des carcinomes bronchiques NSCLC sont diagnostiqués au stade IV, le stade de métastase où il
est aujourd'hui compliqué d'agir.
Classification TNM des cancers du poumon selon Rami-Porta et al.
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Les grands types de traitements disponibles pour ces différents stades sont récapitulés dans le tableau
suivant :
Traitement des NSCLC
Stade d'évolution
a)
C
h
i
m
i
o
t
h
é
r
a
p
i
e
Ia
Traitement
Ablation d'une partie du poumon ou du poumon entier par
chirurgie
Radiothérapie si la chirurgie est impossible
Ib
Chirurgie éventuelle suivie d'une chimiothérapie
Radiothérapie si la chirurgie est impossible
IIa et IIb
Chirurgie suivie d'une chimiothérapie
IIIa
Chimiothérapie, éventuellement associée à la chirurgie ou à
une radiothérapie
IIIb
Chimiothérapie associée à une radiothérapie (chirurgie
exceptionnelle)
IV
Chimiothérapie et autre(s) traitement(s) comme les thérapies
ciblées
a
Source : OSE Pharma
b)
Chimiothérapie antimitotique
La chimiothérapie est ainsi la thérapie la plus utilisée dans le cadre des NSCLC notamment
avec le docetaxel, le gemcitabine, le paclitaxel, le pémétrexed ou le vinorelbine, que ce soit en première ligne
ou en dernière ligne de traitement. Le choix de la molécule et la durée du traitement varient en fonction de
l'âge des patients, leur état général, leurs antécédents médicaux et le type et stade de NSCLC. A partir du
stade disséminé et plus rarement à des stades plus précoces mais non opérables, des sels de platine
accompagnent la chimiothérapie. En seconde ligne de traitement, le docetaxel et le pémétrexed permettent
une survie de 5,5 à 8,3 mois (source : OSE Immunotherapeutics ; Ciuleanu T et al., 2012 ; Hanna N et al.,
2004). Plusieurs de ces molécules sont des blockbusters, c’est-à-dire des molécules qui ont atteint des
chiffres d'affaires de plus d'un milliard par an. C'est typiquement le cas du docetaxel qui a rapporté environ
19Md$ depuis 2001 (tous cancers confondus) ou du pémétrexed ayant amené 20Md$ depuis 2004.
La plupart de ces molécules vont agir sur la division cellulaire sans restriction de cibles,
que ce soit en visant les microtubules – composants du cytosquelette des cellules (pémétrexed p.ex.) ou les
folates – source importante pour la fabrication d'ADN (docetaxel p.ex.). Si les cibles principales de ces
molécules sont bien des cellules cancéreuses, ces dernières vont également agir sur certaines cellules
saines à multiplication rapide. L'avantage de ces produits est donc leur utilisation multiple : ils sont indiqués
pour différents cancers. Ils démontrent toutefois de multiples effets secondaires notamment au niveau
1/ des cellules capillaires (cheveux), 2/ de la kératine (les ongles en particulier), 3/ de la paroi du tube
digestif – ce qui entraîne vomissements, nausées, stomatites et diarrhées et 4/ sur les cellules
hématopoïétiques génératrices de globules rouges, blancs et des plaquettes – ce qui entraîne des
neutropénies, des thrombocytopénies et des anémies.
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c)
Thérapies ciblées
Les thérapies ciblées font références à des produits spécifiques à une cible biologique
donnée. Elles sont souvent accompagnées de diagnostic compagnon afin de tester l'expression de ladite
cible et sont, la plupart du temps, présent uniquement chez une sous-partie de la population.
Quelque soit le cancer bronchique non épidermoïde, c’est-à-dire, les adénocarcinomes et les carcinomes à
grandes cellules, une recherche systématique de mutation activatrice du gène EGFR (Epidermal Growth
Factor Receptor) est recherchée. On estime que cette mutation est présente dans 10 à 15% de la population
(source : OSE Pharma). Le gène EGFR code pour une protéine transmembranaire de la superfamille des
protéines kinases (protéines dont le rôle est d'ajouter un groupement phosphore sur d'autres
macromolécules ou elles-mêmes). L'activation de cette protéine via son autophosphorylation entraîne alors
la prolifération cellulaire, d'où son importance dans le développement tumoral. En présence de mutations
dans le gène, un blocage de l'apoptose (la mort cellulaire programmée), une augmentation de la production
de facteurs angiogéniques et une facilitation des processus de métastases sont observés. L'objectif est alors
de bloquer la kinase afin de limiter le processus de prolifération tumoral. Le géfitinib et l'erlotinib sont deux
inhibiteurs de tyrosine kinase de l'EGFR qui sont proposés, l'un ou l'autre, en première ligne de traitement en
cas de mutation EGFR+.
De la même manière, le crizotinib (Xalkori® de Pfizer) ou le ceritinib (Zykadia® de Novartis et dans les cas
où le crizotinib ne donne aucun résultat) sont proposés en cas de réarrangement moléculaire au niveau du
gène ALK (Anaplastic Lymphoma Receptor Tyrosine Kinase, réarrangement présent dans approximativement
4% de la population). Le gène ALK code pour un récepteur de tyrosine kinase qui appartient à la superfamille
des récepteurs à l'insuline.
d)
Molécules antiangiogéniques
L'angiogenèse est le phénomène de formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de
vaisseaux existants. Parfois utilisé conjointement à la chimiothérapie dans le cadre des cancers
épidermoïdes, le bevacizumab (Avastin® de Roche) vise le récepteur VEGF (vascular endothelial growth
factor) qui joue un rôle dans l'angiogenèse. En effet, tous les cancers ont des besoins fondamentaux en
apport nutritionnel et en oxygène. En bloquant la genèse de vaisseau sanguin, la tumeur est privée de
ressources, ce qui limite son développement. Généralement plus couteux de par des processus de création
plus complexes, les anticorps monoclonaux sont des molécules qui rapportent des sommes conséquentes
aux laboratoires qui les distribuent. Avastin® par exemple a rapporté à la société Roche plus de 6Md€ en
2013. L'oncologie représentait en 2013 42% des indications de ces molécules biologiques, le reste de la
répartition se disputant entre l'inflammation (37%), l'immunologie (16%) et l'ophtalmologie (5%) (source :
Citigroup).
Le Vargatef® de Bohringer Ingelheim (petite molécule) ou le Cyramza® de Eli Lilly (anticorps monoclonal)
sont également deux anti-angiogéniques qui sont associés à la chimiothérapie et permettent un effet de
survie supérieur pour les patients aptes à supporter ce type de traitement.
L'ensemble des méthodes citées ci-dessus fait appel à des molécules chimiques ou biologiques. Ces
dernières cherchent à bloquer l'activité d'un ou plusieurs processus biologiques mais
n'agissent pas sur la défense propre aux patients : leur système immunitaire. En effet, nous
pouvons considérer que chaque individu développe des "cancers" de façon journalière. Autrement dit, chaque
jour, une cellule perd le contrôle de ses divisions. Cependant, le corps est capable de détecter ces cellules et
de déclencher la mort cellulaire (apoptose) de ces cellules malignes. L'échappement à ce système
d'autoprotection est un des premiers signes de développement de cancer au sens propre.
e)
Immunothérapies
Un nombre grandissant d'études sont menées sur la capacité du système immunitaire à repérer et détruire
les cellules tumorales. L'immunothérapie est aujourd'hui considérée comme un hot spot dans
le traitement du cancer (Carvalho et al., 2016). Dans ce cas, l'objectif n'est plus de bloquer
artificiellement la prolifération tumorale mais d'agir sur le système immunitaire des patients afin
que ces derniers soient aptes à s'attaquer eux-mêmes aux cancers. Les bénéfices sont
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multiples : des traitements supposément moins longs mais surtout qui donneront potentiellement des effets
à long terme puisqu'ils feront également appels à la "mémoire" du système immunitaire des patients via
l'immunité adaptative.
Des approches basées sur des inhibiteurs de checkpoint immunitaire (immune checkpoint inhibitor ou ICI –
des protéines qui freinent le système immunitaire face aux cancers) ont ainsi été lancées ou sont en cours
d'essai depuis 2015. C'est notamment le cas du nivolumab (Opdivo® de Brystol Myers Squibb) dans les
NSCLC épidermoïdes et le pembrolizumab (Keytruda® de Merck and Co) dans le cas de patients montrant
une expression élevée de la protéine PD-L1. La levée de frein via les checkpoint immunitaires permet une
production supérieure de lymphocytes T cytotoxiques non spécifiques – c’est-à-dire une amélioration du
système immunitaire dans sa globalité via une production de lymphocytes plus forte, sans pour autant que
ces derniers soient spécifiquement dirigés contre les cancers en question. Les cibles visées par ces
anticorps sont aujourd'hui CTLA-4, PD-1/PD-L1, LAG-3 et plus récemment KIR ou NKG2A. Le marché des
ICI est aujourd'hui estimé à 1,3Md€ et devrait croître jusqu'à 30Md€ d'ici 2020 (source : Citigroup).
Plusieurs auteurs ont de la sorte démontré que cette désinhibition apportait un bénéfice clinique dans le
cancer du poumon (Brahmer et al., 2013, Topalian et al., 2012). Lors d'une phase 1/2 dans le NSCLC, le
nivolumab, un anticorps monoclonal anti-PD-1, a montré un taux de réponse sur la régression tumorale de
17%, un taux de survie à un an et à deux ans de 42% et 24% respectivement, ainsi qu'une médiane de
survie globale de 9,9 mois (source : OSE Immunotherapeutics ; World conference on lung cancer, Sydney
2013). Depuis mars 2015, les indications de ce produit ont d'ailleurs été étendues pour traiter le NSCLC en
cas d'échappement à une première ligne de traitement à base de chimiothérapie et de sels de platine et ceci
sur la base de résultats de phase pivot qui ont montré que le nivolumab permettait une médiane de survie de
9,2 mois vs. 6 mois par chimiothérapie.
Les inhibiteurs de checkpoint immunitaire ne se limitent bien évidemment pas au cancer du poumon. C'est
par ailleurs dans les cancers liquides que ces derniers ont pu réellement se démarquer. Malgré tout, ces
produits ont des taux de réponse assez faibles situés entre 10 et 30% (Brahmer and Pardoll, 2013 ; West,
2014). La recherche de biomarqueurs est donc capitale pour une utilisation efficace de ces produits.
Par ailleurs, une crainte fondée par différents médecins est l'emballement éventuel du
système immunitaire lors de l'utilisation des ICI. En effet et comme exposé
précédemment, les réponses obtenues par les ICI ne sont pas spécifiques, ce qui
pourrait induire des réponses inflammatoires systémiques non désirées dues à une
perte potentielle d'autocontrôle du système immunitaire.
Chiffre d'affaires de quelques produits anticancéreux également indiqués dans le
cancer du poumon NSCLC
Source : druganalyst, Portzamparc
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Des essais sur d'autres produits innovants ont également été lancés. Le belagenpumatucel-L (Lucanix® de
NovaRX) est un produit dérivé de cellules tumorales modifiées cherchant à donner une réponse immunitaire
T spécifique (vaccination). Si le critère principal n'a pas été atteint chez les 532 patients NSCLC de stade III
et IV, un sous-groupe de 305 patients pour lequel une survie de 20,7 mois a pu être observée (vs. 13,4 mois
dans le groupe contrôle) a été identifié. Bien que le p-valeur associée à cette différence soit supérieure au
seuil couramment utilisé de 5% (différence non significative), la différence entre les deux groupes reste
assez importante en elle-même de sorte qu'une phase 3 a été annoncée dans cette sous-population. Enfin, le
tecemotide (de Oncothyeron et Merck KGaA) est quant-à-lui un petit peptide issu de l'antigène tumoral
MUC-1. L'injection de ce peptide chez les patients permet une réponse lymphocytaire spécifique contre
MUC.
Une dernière stratégie est l'utilisation de cellules CAR-T (chimeric antigen receptor T-cell) qui visent de
manière spécifique certains antigènes tumoraux. L'objectif de cette stratégie est d'utiliser les cellules T
cytotoxiques des patients (approche autologue) ou d'autres patients (approche allogénique) et de les
modifier puis les réintroduire chez les patients afin de détruire spécifiquement les cellules cancéreuses. Le
marché des CAR-T, toutes approches confondues, serait estimé à 30Md$ pour 2030 (source : Roots
Analysis).
Quelque soit l'approche considérée, l'industrie pharmaceutique est aujourd'hui très
intéressée par les approches d'immunothérapie : nous pouvons dénombrer plus de 17 accords de
licence depuis 2013 (source : Medius Associates) avec des deals moyens de 900M$ et des upfront moyen
de 112M$. Nous pouvons supposer qu'en cas d'accord, c'est approximativement ce que pourrait attendre la
société en termes de deal.
f)
Combinaisons thérapeutiques
Etant donné les forts succès observés avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaire, plusieurs sociétés
cherchent à développer des solutions de combinaison regroupant différentes catégories de produits :
plusieurs ICI, ICI et chimiothérapie, ICI et immunothérapie spécifique, etc. (Brahmer and Pardoll, 2013 ;
Ribas et al., 2013 ; Cooper et al., 2014). L'objectif est d'augmenter sensiblement le nombre de patients
répondeurs aux différentes thérapies et ceci en modifiant le microenvironnement tumoral par augmentation
du nombre de lymphocytes T – qui vont chercher et détruire les tumeurs – et en diminuant les lymphocytes T
régulateurs (Treg) immunosuppresseurs – qui limitent l'action des lymphocytes T. Quelques exemples de
combinaisons sont les essais cliniques entre 1/ gp100 (un vaccin peptidique anti-cancéreux) et le
nivolumab, 2/ les anti-HPV-16 combinés au nivolumab ou au Medi4736 (Astra Zeneca) ou encore 3/ les
IDO inhibiteurs (diminuant les Treg) avec le pembrolizumab ou Medi4736. Ces nouvelles combinaisons
cherchant à la fois à accélérer le système immunitaire tout en levant les freins de ce dernier constituent une
voie de plus en plus importante de la recherche et développement contre les cancers.
C'est typiquement dans le cadre de cette utilisation spécifique du système immunitaire des patients que se
place la société OSE Pharma. En ne proposant non pas un seul antigène mais toute une liste d'antigènes
mis en contact avec le système immunitaire des patients, la société cherche à faire réagir le
système immunitaire des patients tout en palliant le problème de l'hétérogénéité des
tumeurs et des pertes potentielles de l'expression d'antigène tumoraux par ces dernières.
Comme démontré dans d'autres études, la variabilité du répertoire lymphocytaire et en particulier le statut
immunitaire des patients a un effet capital sur l'habilité du système immunitaire à se
défendre contre des agressions mais également sur la survie des patients. Ainsi, plus ce statut est
divers, plus la probabilité de survie du patient sans progression tumorale est grande (Tada et al. 2016).
Cependant et à la grande différence des ICI, Tedopi®® permettrait de développer une forme plus
spécifique de défense immunitaire puisque le système serait orienté envers quelques antigènes
seulement. La technologie serait donc moins encline à déclencher des réactions systémiques inflammatoires.
Tedopi®® serait aujourd'hui indiqué après l'échec d'une première ligne de traitement, chez des patients à
des stades IIIb non opérables ou IV métastasés qui représentent 67% de la population NSCLC (source : OSE
Pharma). Il est également important de noter que ces patients sont généralement des patients ayant subits
de lourds traitements ayant eu un impact non négligeable sur leur système immunitaire. Par exemple, la
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chimiothérapie détruit également les cellules de la moelle osseuse, précurseurs des cellules du système
immunitaire. Cette destruction non spécifique pourrait in fine rendre moins efficace le système immunitaire
malgré l'utilisation de produits comme Tedopi®®.
II – 1 – c) Memopi® : vers une stimulation des cellules T cytotoxiques
L'analyse de la survie globale des patients cancéreux montre des disparités assez conséquentes en fonction
de l'expression de certaines protéines chez ces patients. Ainsi, ceux montrant un taux élevé de protéine CD8
ou ceux ayant une expression élevée de HLA-A montrent des probabilités de survie plus fortes que les
patients avec des niveaux d'expression protéique plus faibles (Brown et al. 2014).
a)
Immunité adaptative : les rationnelles de la technologie Memopi®
Survie globale des patients en fonction de l'expression de CD8 et HLA-A.
Source : Brown et al 2014
CD8 est un récepteur exprimé à la surface des lymphocytes T cytotoxiques (on parle également de
lymphocytes T CD8). Le rôle de ces lymphocytes est de détruire des cellules étrangères à l'organisme
(cellules infectées par des virus ou cellules cancéreuses p.ex.). Ces cellules sont originaires de la moelle
osseuse et migrent vers le thymus, d’où le terme lymphocyte « T ». Suite à leur activation via la présentation
d'un antigène par le complexe majeur d'histocompatibilité ou MHC (nommé "système HLA" chez l'homme),
ces cellules sont capables de repérer et détruire toutes cellules présentant cet antigène spécifique.
Si ce système est généralement considéré comme très efficace, les tumeurs sont tout de même capables de
le contourner, notamment durant leur phase d'échappement lorsque ces dernières développent des
stratégies de camouflage en présentant les antigènes de manière inefficace. De cette façon, le cancer
échappe au système immunitaire et peut croître plus facilement.
Plus précisément, le système HLA est un système permettant la reconnaissance du soi via une expression de
molécules HLA à la surface des cellules. C'est en fait un système d'immunosurveillance qui
permet de repérer des cellules envahissantes afin de neutraliser leur(s) action(s). Il existe
deux sortes de système HLA : 1/ le système HLA de classe I, dont les molécules sont présentes sur toutes
les cellules nucléées de l'organisme et sont reconnues par les cellules T cytotoxiques et 2/ le système HLA
de classe II, dont les molécules sont exprimées sur quelques cellules uniquement comme les cellules
dendritiques ou les macrophages et sont reconnues par les lymphocytes T CD4 (lymphocyte T auxiliaires ou
"helper").
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Ainsi lors d'une infection, les lymphocytes T helper (Th) initient la reconnaissance cellulaire face aux agents
étrangers en émettant des signaux cellulaires qui vont attirer les lymphocytes T cytotoxique (CTL) vers les
cellules infectées. La rencontre entre les cellules T et les cellules infectées va permettre l'activation des
cellules T. L'activation consiste en la reconnaissance de l'antigène (Ag) que présentent les cellules infectées,
à la manière d'une clé. De manière très imagée, le lymphocyte va donc créer une "serrure" permettant de
repérer ces clés. Une fois activées, les cellules vont chercher et détruire toutes les cellules contre lesquelles
elles ont été pré-guidées via leur activation, c’est-à-dire les cellules présentant le même antigène étranger
(la même clé).
Systeme HLA et activation lymphocytaire
Source : In Tech
C'est typiquement ce que l'on appelle "l'immunité adaptative" – qui s'adapte au fur et à
mesure de la rencontre avec des agents pathogènes. C'est premièrement une immunité spécifique
de certains antigènes, comme nous l'avons vu, mais également un système dotée d'une mémoire : en cas de
réexposition à ces antigènes – même plusieurs années plus tard, le système immunitaire réagira beaucoup
plus rapidement et efficacement puisque ce dernier aura encore le "souvenir" de cet antigène étranger.
L'immunité T spécifique repose en fait sur deux types de récepteurs et une double reconnaissance des
épitopes : une première reconnaissance par le récepteur HLA-A2 et une seconde, par le récepteur TCR (T
cell receptor) présent à la surface des lymphocytes T. C'est uniquement en présence de dérivés
protéiques antigéniques modifiées et présentées par le système HLA que les récepteurs
TCR peuvent reconnaitre les antigènes. Sans cette double reconnaissance simultanée,
aucune réponse n'est possible. Ainsi les lymphocytes doivent reconnaitre à la fois le peptide dérivé et
la molécule HLA – un phénomène appelé "restriction allogénique". Cette découverte a par ailleurs
permis l'obtention d'un prix Nobel, décerné en 1975 à R. Zinkernagel et P. Doherty, ses découvreurs.
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Optimisation de la restriction allogénique
Source : OSE Pharma
C'est sur cette base de restriction allogénique que la société a cherché à optimiser ses
néo-épitopes afin que la réponse T cytotoxique soit accrue, l'objectif étant de présenter des
antigènes cancéreux afin de diriger le système immunitaire contre ces cancers.
b)
Tedopi®®
Plus de 70 protéines ont été identifiées comme antigènes associés à la présence de cancers (source :
Cheever et al., 2009). Une bonne partie de ces antigènes est également associée à un mauvais pronostic
clinique. EGFR ou MUC-1 sont par exemple deux antigènes que nous avons déjà rencontrés.
L'épitope est une sous-partie des antigènes qui va permettre la reconnaissance entre les différentes entités
mises en jeu. Egalement appelés "déterminants antigéniques", les épitopes sont de petits peptides d'une
dizaine d'acides aminés qui montrent une certaine affinité au récepteur HLA-A2 et qui entraineront une
réponse T cytotoxique puisqu'ils seront également reconnus par les récepteurs des lymphocytes T (TCR) qui
leur sont spécifiques. Ainsi, seuls les patients HLA-A2 positifs sont susceptibles d'avoir accès à cette
thérapie, les autres patients ne pourront pas prétendre à ce produit. Plus l'affinité entre les trois molécules
(épitope, HLA-A2 et TCR) est forte, plus la réponse immunitaire sera importante.
Ainsi, OSE Immunotherapeutics a choisi une approche "multi-épitopes" en présentant une
combinaison de 9 néo-épitopes dirigés contre 5 antigènes tumoraux choisis pour leur
mauvais pronostic clinique établi dans plusieurs cancers. Les 5 antigènes retenus par la société
dans leur produit Tedopi®® sont les antigènes HER-2/neu, p53, CEA (carcinoembryonic antigen), MAGE-2
(melanoma antigens) et MAGE-3 (Andre et al., 2004 ; Wang, 2005 ; Matsuoka et al., 2007 ; Sienel et al.,
2007 ; Calikusu et al., 2009 ; Hanagiri et al., 2011 ; Horinouchi et al., 2012). La composition exacte de
Tedopi®® est basée sur la fréquence épidémiologique des antigènes tumoraux. La société a ainsi choisi 3
épitopes contre CEA (l'antigène le plus fréquent), 2 épitopes contre p53, 2 épitopes contre HER2/neu, 1
épitope contre MAGE-2 et 1 épitope contre MAGE-3. Un dernier épitope stimulant la fonction "helper" des
lymphocytes T a également été ajouté à la formulation. En somme Tedopi®® consiste en la combinaison de
10 peptides synthétiques. La société estime que 90% des tumeurs invasives expriment au moins un des 5
antigènes tumoraux.
Afin d'améliorer la réponse immunitaire de leur composé combiné, la société a également
cherché à optimiser ses différents épitopes. Ces derniers sont donc chimiquement synthétisés par la
société et sont ensuite modifiés (d'où le terme "néo-épitope") afin de sensiblement améliorer l'affinité de
certains épitopes pour les récepteurs HLA-A2 et d'autres épitopes pour TCR. C'est la combinaison des deux
familles d'épitopes qui induira la réponse T cytotoxique accrue. L'ajout de l'épitope T helper (ou T auxiliaire)
également appelé "Pan DR Epitope" (ou PADRE) facilite la réponse immunitaire et sa durabilité par costimulation.
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Les frais de R&D de ces travaux de sélection, modification et optimisation puis combinaison s'élèvent à
164M€. Ils ont débuté il y a plus d'une dizaine d'année déjà par l'équipe d'Alex Sette et sa société
Epimmune.
L'injection du composé déclenche une réponse immunitaire T cytotoxique synergique par
restriction allogénique sans immuno-dominance. En effet, malgré la répartition des 9 néo-épitopes
envers les antigènes les plus fréquemment retrouvés, il n'y a pas de réponse préférentielle à un ou deux
épitopes. La conséquence est alors la destruction des cellules tumorales exprimant HLA-A2 et au moins l'un
des 5 antigènes via la production spécifique de lymphocytes T cytotoxiques. La cible principale testée dans
le cadre de l'utilisation de Tedopi®® par la société est aujourd'hui le NSCLC, d'autres essais seront
également menés pour d'autres cancers. La société envisage également des essais en combinaison avec
d'autres produits d'immunothérapie ou de thérapie ciblée.
II – 2 Tedopi®® et effets thérapeutiques
La société a réalisé trois essais cliniques dans le cadre du NSCLC. Deux essais de phase I/II, afin de
déterminer le niveau de tolérance et de réponse pharmacologique pour différentes doses et rythmes
d'administration, et un essai de phase II. Dans les deux premiers cas, les essais ont été menés sur des
patients HLA-A2 positif uniquement.
II – 2 – a) Phase I/II (NSCLC)
Durant cette étude menée aux Etats-Unis, 10 patients – atteints d'un NSCLC précoce (stade IIa et IIb) – ont
reçu 6 injections sous cutanées de 5mg/épitope espacées de 3 semaines avec un critère d'efficacité sur la
quantification de la réponse T cytotoxique spécifique induite par les néo-épitopes et des épitopes naturels. La
réponse T a été mesurée par un test dit Elispot IFN- (enzyme-linked immunosorbent spot assay) qui évalue
la réponse T cytotoxique en mesurant les niveaux d'interféron gamma produits par les cellules T
cytotoxiques. 6 patients ont complété le traitement dans son intégralité.
II – 2 – b) Phase I/II (Cancer du côlon)
Cet essai a également été mené aux Etats-Unis sur 14 patients présentant un cancer du côlon à un stade III
et dont 10 ont complété le traitement dans son intégralité. Ces derniers ont également reçu 6 doses à 3
semaines d'intervalle.
Durant ces deux phases 1/2, les 15 patients sur 16 (6 NSCLC et 10 côlons) ayant reçu 6 injections ont
montré une réponse immunitaire positive vis-à-vis d'au moins un épitope. Le patient non répondeur montrait
en fait un profil HLA-A2 moins répondeur en terme d'immunogénicité (un sous type génétique dit "HLAA*0207"). 8 patients sur les 15 ont répondu à plus de 5 épitopes avec une moyenne d'induction de réponse
T cytotoxique contre 4 épitopes. Ces résultats montrent donc l'effet positif sur le système
immunitaire du composé en plus d'une bonne tolérance des patients face au produit.
Par ailleurs, des études de prélèvements sanguins sur 3 patients (étude ex-vivo) ont montré une activité
effectrice des lymphocytes T extraits des prélèvements sur des cellules tumorales (cellules primaires et
lignées cancéreuses) exprimant les antigènes visés par les épitopes, ce qui dénote l'aspect "mémoire" de la
défense activée par Tedopi®.
II – 2 – c) Phase II
Les résultats de la phase II ont globalement montré des résultats positifs avec des effets bénéfiques pour le
patient notamment sur 1/ une plus grande médiane de survie à moyen et long terme, 2/ un plus fort taux de
survie à un an, 3/ une stabilisation de la maladie à 3 mois et plus dans 89% des cas, 4/ un effet de survie
amélioré dans le cas de réponse à plusieurs épitopes et 5/ un bon profil de tolérance. Toutefois, les
différences observées entre les différents groupes ne permettent pas de statuer à 100% sur l'effet
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escompté du produit vis-à-vis de la progression des cancers puisque les résultats n'ont pas affiché de
différences intergroupes statistiquement significatives. Notons tout de même qu'ils ont été revus
par un comité scientifique ayant finalement accepté le lancement de la phase III, ce qui
confirme bien l'effet thérapeutique de Tedopi®.
Courbe de survie
Source : OSE Pharma
Dans cet essai multicentrique réalisé aux Etats-Unis, 135 patients (64 HLA-A2 positifs et 72 HLA-A2
négatifs) présentant des NSCLC de stades avancés (IIIb et IV) ont été sélectionnés, dont 67% avec
métastases. La majorité était des patients caucasiens (83%), le reste étant composé d'afro-américains
(9%) et d'asiatiques (8%) avec une médiane d'âge de 64 ans. Chaque membre du groupe HLA-A2 positif a
reçu au moins une injection sous cutanée de 5mg/peptide, le groupe HLA-A2 négatif a, quant à lui, reçu un
traitement standard déterminé par le médecin (groupe de référence). Chaque patient était en échec
thérapeutique d'au moins une première ligne de traitement.
Le groupe traité avec Tedopi® (HLA-A2+) montrait une survie médiane supérieure de 5,3 mois ainsi qu'un
taux de survie à un an supérieur de 10% par rapport au groupe de référence. Malgré des taux de survie plus
importants dans le groupe traité par Tedopi®, les différences ne sont pas statistiquement significatives (Pvaleurs respectives de 0.063 et 0.086).
Un patient sur les 64 a par ailleurs montré une réponse complète et un autre une réponse partielle. En
considérant les cas de stabilisation de 3 mois ou plus de la maladie, un bénéfice a pu être observé
pour 89% des patients dans le groupe HLA-A2+. 17 patients ont pu continuer le traitement pendant
1 an et n'ont montré aucune preuve de progression de la maladie. Les mêmes résultats sont observables
pour les 14 patients ayant poursuivi le traitement jusqu'à 2 ans.
Courbe de survie à long terme
Source : OSE Pharma
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Avec Tedopi®, 25% des patients étaient encore vivants après 4 ans. Aucune comparaison
frontale n'est disponible vis-à-vis de ce taux de survie mais certaines publications montrent que ce dernier
s'établit à 1% au-delà de 4 ans pour les patients NSCLC métastasés – ce qui dénote l'effet extrêmement
significatif de Tedopi® sur ce type de situation. Le temps sans progression de la maladie a été
estimé en médiane à 9,4 mois avec 47% des patients sans évolution de leur cancer à un
an.
L'évaluation de la réponse immunitaire a montré que 9 néo-épitopes étaient immunogènes chez au moins un
patient. 91% des patients répondaient à au moins 1 épitope, 85% à au moins 2 épitopes, 64% à
au moins 3 épitopes, 39% à au moins 4 épitopes et enfin 18% à 5 épitopes et plus. Une survie plus
grande était d'ailleurs observée pour les patients répondant à un plus grand nombre
d'épitopes (P-valeur de 0,001) – facteur déterminant pour le passage en Phase III. Ainsi les
patients répondant à 4 ou 5 épitopes montraient une survie moyenne de 875 jours contre 406 jours pour
les patients répondeurs à 1 épitope ou moins. Dans la plupart des cas d'ailleurs, la réponse des patients était
sensiblement supérieure pour les néo-épitopes en comparaison aux épitopes non modifiés (wild-type).
Pourcentage de patients répondant aux néo-épitopes
Source : OSE Pharma
La réponse T cytotoxique est également durable dans le temps puisqu'elle persiste à 12 mois. Enfin, des
cellules T "helper" dirigées contre PADRE ont été détectées chez 18 des 33 patients testés.
En résumé, malgré des différences non significatives sur le taux de survie à un an et la survie médiane,
Tedopi® montre des résultats probants puisque ces deux chiffres sont respectivement augmentés
dans le groupe traité par le produit. Etant donné la médiane de survie généralement inférieure à 8 mois
observée dans le cadre de chimiothérapies classiques comme le pémétrexed et le docétaxel présentée dans
d'autres études, il semblerait que le groupe contrôle utilisé dans les comparaisons de la
phase 2 soit fortement biaisé en terme de survie global (12 mois). Ainsi, une comparaison plus
frontale aurait en théorie montré des différences plus grandes que celles observées pour cette étude.
Tedopi® entraîne bel et bien une réponse immune T dirigée contre au moins un des
épitopes du mélange.
La réponse aux différents épitopes mais surtout au nombre d'épitopes est également corrélée à la
survie, ce qui nous conforte dans l'utilisation du produit dans le cadre des cancers présentant les antigènes
associés. En dernier lieu, le profil de tolérance était très convenable avec essentiellement des
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réactions locales ou des douleurs au niveau des sites d'injection ce qui confirme jusqu'à présent l'absence
de réaction inflammatoire systémique.
II – 2 – d) Phase III
Suite à ces résultats encourageants, la société a décidé de poursuivre le développement du produit dans le
NSCLC avec une phase III (Atalante 1) menée sous la conduite d'un comité de pilotage co-présidé par deux
experts cliniques spécialistes du cancer du poumon : le Dr Benjamin Bess et le Professeur Giuseppe
Giaconne. L'étude – acceptée par la FDA (Food and Drug Administration) et l'EMA (European Medicines
Agency) – a démarré en Janvier 2016 en Europe et aux Etats-Unis. C'est une étude randomisée
multicentrique avec une population de 500 patients HLA-A2+ à des stades avancés de NSCLC (stade IIIb et
IV). Tedopi®® est testé contre des chimiothérapies (docétaxel/pémétrexed) après l'échec d'une première
ligne de traitement (ratio 50/50). Le premier patient a été enrôlé en février 2016. Le critère d'évaluation
primaire est la survie globale, les critères secondaires sont la survie sans progression, la qualité de vie, le
taux de réponse global et la tolérance. Les résultats de l'étude sont attendus pour 2018. Sur les 500
patients, 80% seraient recrutés en Europe.
II – 2 – e) Premier accord pour une distribution en Israël
Le 11 Mai 2015, la société a signé un premier accord de licence et de distribution avec la société Rafa
Laboratories, une société pharmaceutique spécialisée dans l'oncologie et les maladies pulmonaires rares.
L'accord a permis l'obtention d'un paiement upfront de 100k€ et prévoit également des paiements d'étapes.
En cas de réussite de phase III, OSE Immunotherapeutics partagera équitablement les profits générés par les
ventes de Tedopi®®. Bien qu'Israël soit un petit marché, ce premier accord rassure sur la technologie et
son potentiel.
II – 3 Autres opportunités pour Tedopi®®
Sachant que les différents antigènes visés par Tedopi®® ne sont pas limités aux cancers du poumon mais
se retrouvent également dans d'autres formes de cancers, la société cherche également a montrer une
efficacité du produit dans ces autres cancers au travers du lancement de différentes phases II. Cependant, la
société ne prévoit pour le moment qu'un seul essai de phase 2, dont le choix n'a pas encore été
définitivement arrêté, si ce n'est que le cancer doit montrer un besoin médical fort, avoir une
certaine association avec HLA-A2 et où les 5 antigènes tumoraux visés sont exprimés à un
stade avancé du cancer choisi. Sans restriction pour autant, les cancers envisagés par la société sont
aujourd'hui le cancer de l'ovaire, celui du sein et celui du colon.
Le management envisage également des essais en combinaison pour Tedopi®® notamment avec des ICI et
d'autres composés d'immunothérapie afin d'obtenir des effets synergiques sur le système immunitaire
(Pardoll, 2012).
II – 2 – a) Cancer de l'ovaire
Avec environ 240 000 diagnostiques par an dans le monde, le cancer de l'ovaire est le sixième cancer chez
les femmes. Le taux de mortalité global est d'environ 64%. Le taux de survie à 5 ans dans le cadre des
cancers métastasés est de 20% (source : OSE Pharma). Il est la cause principale de mortalité dans les
cancers gynécologiques et reste un problème majeur puisque ce cancer est souvent résistant et récurrent
(Barnejee et al., 2013). De la même manière que les cancers du poumon, les cancers de l'ovaire sont
souvent diagnostiqués à des stades avancés.
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II – 2 – b) Cancer du sein
Il existe différents génotypes de cancer du sein, celui visé par la société est le cancer du sein triple négatif
qui représente 15 à 25% des cas de cancers du sein. Les cancers du sein triple négatif sont les cancers où
aucun des deux récepteurs hormonaux estrogène et progestérone ainsi que la protéine HER2 ne sont
présents au niveau des cellules mammaires. L'absence de ces trois récepteurs rend l'utilisation des
traitements standards (hormonothérapie et Herceptin®) caduques.
L'incidence des cancers du sein triple négatif est de 367 000 personnes en Europe, 233 000 personnes
aux Etats-Unis et 183 000 en Chine. Le diagnostique est généralement fait tardivement si bien que ce
dernier s'est généralement déjà propagé à d'autres organes à ce moment là (source : OSE Pharma).
II – 2 – c) Cancer du colon
Déjà testé sur certains patients atteints du cancer du colon en phase 1/2, l'utilisation de Tedopi®® pour ce
type de cancer serait parfaitement envisageable. Le cancer du colon est classé 3ème en terme de fréquence
(13% des nouveaux cas de cancer), il touche sensiblement plus les populations des pays industrialisés. Il est
plus ou moins équi-réparti entre les hommes et les femmes. En France, on compte 40 000 nouveaux cas par
an et 17 500 décès.
II – 2 – d) En combinaison
Enfin, la société envisage également de lancer un essai de phase 2 en 2017 avec Tedopi®® en combinaison
avec un inhibiteur de checkpoint immunitaire agissant sur PD-1 ou PD-L1 dans le cancer du poumon en
priorité. Le choix est encore une fois non arrêté. Le nivolumab serait une cible intéressante à cause de son
approbation dans les cancers squameux NSCLC.
En conclusion, ces différentes autres indications sont autant de relais de croissance pour
le produit qui montrent un nombre important de patients et des situations pour lesquelles
peu d'options sont disponibles, ce qui place le produit d'OSE Immunotherapeutics en
excellente position pour apporter un bénéfice aux patients.
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III – OSE Immunotherapeutics : une synergie dans
l'immunothérapie
Annoncée en Février 2016, la fusion entre OSE Pharma et Effimune pour créer la société
OSE Immunotherapeutics doit apporter une synergie conséquente pour les différents produits
que proposent les deux sociétés. En mettant en commun l'ensemble des candidats médicaments des deux
sociétés, la nouvelle entité se retrouve avec un portefeuille diversifié de 5 produits en phases cliniques et
précliniques – ces 5 produits pouvant également être envisagés en combinaison pour le traitement de
différentes affections, notamment le cancer du poumon.
Portfolio consolidé
Source : OSE Immunotherapeutics
III – 1 Effimune : bref historique et projet de fusion
Effimune a été immatriculée au R.C.S de Nantes en 2007 sous le nom de TCLand Pharma mais c'est en
2011 qu'elle prend le nom "Effimune". La société de biotechnologie est spécialisée dans la régulation
immunitaire. Elle développe ainsi diverses applications cliniques en auto-immunité, en transplantation et en
immuno-oncologie.
Le but de la fusion entre les deux sociétés est de créer un groupe international de premier plan dédié au
développement en immunothérapie d'activation et de régulation. C'est le 24 février 2016 que les sociétés
ont annoncé leur projet de fusion, cette dernière est effective depuis le 31 mai 2016.
Après fusion, les actionnaires d'OSE Pharma détiennent environ 71% du capital d'OSE Immunotherapeutics
alors que les actionnaires d'Effimune en possèdent 29%. Ces derniers ont reçu 1,93 nouvelles actions
émises par OSE Pharma (soit environ 4M de nouvelles actions) pour chaque action détenue d'Effimune. Etant
données les fortes relations académiques forgées par Effimune dans la région Nantaise, le siège social de la
nouvelle entité sera déplacé de Paris vers Nantes. La fusion est légèrement dilutive pour les actionnaires
d'OSE pharma.
III – 2 La restauration de la balance immunitaire
La régulation immunitaire passe par un équilibre entre la reconnaissance du soi (autotolérance) et la destruction de tout élément étranger (cellules infectées par un virus p.ex.)
pouvant être nocif pour le corps. Comme sur une balance, cette régulation fine passe par l'expression
plus ou moins forte d'effecteurs d'un côté (p.ex. les lymphocytes T cytotoxiques qui vont détruire les cellules
infectées – on parlera également de cellules T ou Teff) et de régulateurs de l'autre (p.ex. les lymphocytes T
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régulateurs qui vont influencer positivement ou négativement les effecteurs – on parlera également de
cellules Treg).
Les maladies dites "auto-immunes" sont des pathologies où ce système de reconnaissance du soi n'est plus
efficace. Le corps s'attaque alors à ses propres constituants et le système immunitaire se retrouve alors en
position d'élément pathogène vis-à-vis du patient plutôt qu'en système de défense.
Effimune est une société qui développe des anticorps optimisés dont les cibles sont des
récepteurs clés impliqués dans la régulation immunitaire. Ainsi, la société cherche à réguler la
balance immunitaire (effecteurs/régulateurs) afin de restaurer l'équilibre immunologique. Un des atouts
différenciant de la société est d'agir sur certains "freins" du système immunitaire plutôt que ses
"accélérateurs". En conséquence, les produits d'Effimune ne vont pas replacer le système à l'équilibre en
ajoutant du poids d'un coté ou de l'autre de la balance comme d'autres concurrents sur le marché – au
risque de perturber d'autres voies métaboliques – mais bien au contraire, vont réduire le poids d'un coté ou
de l'autre afin d'arriver à un équilibre plus physiologique.
Effimune : la régulation immune
Source : OSE Immunotherapeutics
III – 2 – a) Les marchés adressés par Effimune
En développant des anticorps monoclonaux contre différents acteurs clés de
l'immunologie, Effimune a pu diversifier ses marchés adressables. Ainsi la société s'attaque : 1/
au marché de la transplantation et plus précisément aux rejets de greffon (ou GvHD – Graft-versus-Host
Disease), 2/ aux pathologies auto-immunes avec notamment l'arthrite rhumatoïde, la sclérose en plaque, la
maladie de Crohn ou la colite ulcérative et enfin 3/ certains cancers liquides, comme la leucémie, ou solide,
comme le cancer des reins et du foie.
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Revenus des produits biologiques par type de produit
Source : Ecker et al., 2015
En 2013, le marché global des anticorps monoclonaux s'établissait à 75Md$, ce qui
représentait à peu près la moitié des revenus globaux issus de l'industrie
biopharmaceutique. En 2020, on estime qu'environ 70 anticorps (tous types et toutes applications
confondues) seront sur le marché et que les ventes de ces anticorps atteindront 125Md$ (Ecker et al.,
2015). Le taux de croissance annuel de ces molécules se situerait par ailleurs entre 8 et 10% (Ecker et al.,
2015 ; Effimune).
Les estimations d'Effimune montrent un marché de la transplantation de 4,3Md$ ainsi
qu'un marché de 50Md$ pour les maladies auto-immune. Ces deux indications sont couvertes par
les produits FR104, actuellement en phase clinique 1, et Effi-7, actuellement en phase préclinique. La
société estime le marché des cancers liquides, notamment la leucémie lymphoblastique
aigus, à 2Md$. Ce marché est couvert par Effi-DEM, un anticorps inhibiteur de checkpoint immunitaire de
seconde génération qui est actuellement en développement préclinique. Les vascularites avec ANCA (autoanticorps dirigés contre des constituants de neutrophiles) et la maladie cœliaque sont deux autres
pathologies auto-immunes potentiellement adressables par la société.
III – 2 – b) Les maladies auto-immunes : un fort besoin thérapeutique
On compte plus de 80 pathologies auto-immunes répertoriées (Source : Effimune) avec
certaines maladies très connues comme le diabète de type 1, la sclérose en plaque, le lupus érythémateux ou
encore la polyarthrite rhumatoïde. Il existe en fait deux types de maladies auto-immunes : les pathologies
systémiques (le lupus érythémateux disséminé p.ex.) et les pathologies spécifiques d'un organe (diabète de
type 1 p.ex.). Les causes de ces maladies sont multifactorielles : origines génétiques, endocriniennes ou
environnementales. Sans entrer dans les détails, quelques exemples de maladies chroniques auto-immunes
visées par la société sont les suivantes :
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1.
Quelques exemples de maladies auto-immunes

La polyarthrite rhumatoïde
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie inflammatoire chronique qui touche les
articulations. Avec une incidence de 41 pour 100 000 par an, cette pathologie provoque des
gonflements et des douleurs au niveau des mains, des poignets et des genoux. En plus des douleurs
nocturnes et des raideurs matinales, l'inflammation entraine dans 20 à 30% des cas une dégradation
du cartilage et des os, ainsi que leur déformation. La pathologie peut ainsi être assez débilitante surtout
en absence de traitement. En dernier lieux, la maladie peut s'étendre à d'autres organes comme l'œil, le
cœur, les poumons, les nerfs ou les vaisseaux.

Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI)
Le terme MICI regroupe les maladies de Crohn et la recto-colite hémorragique
(incidence de 1.2 à 20 cas par an pour 100 000 personnes) qui se caractérisent par
une inflammation chronique de la paroi du tube digestif. Dans le cadre de la maladie de
Crohn, cette inflammation s'étend sur tous le tractus gastro-intestinal (de la bouche à l'anus) alors que
pour la recto-colite hémorragique, celle-ci se trouve surtout au niveau du rectum et du colon. Ces
dernières sont souvent diagnostiquées chez des sujets jeunes avec 15% de cas à l'enfance. Ces
maladies sont caractérisées par des diarrhées – parfois sanglantes, des douleurs abdominales, des
pertes de poids, d'anorexie ou d'atteintes de la région anale (fissures et/ou abcès). L'évolution de la
maladie peut d'ailleurs entrainer un rétrécissement de l'intestin voir sa fermeture ou encore la
formation de fistules entrainant un trajet anormal de l'intestin vers un autre organe et nécessitant un
acte chirurgical.

La sclérose en plaque
La sclérose en plaque (2.5M de personnes touchées) est une maladie du système
nerveux qui affecte le cerveau et la moelle épinière. La maladie s'attaque à la gaine de
myéline autour des cellules nerveuses, ce qui bloque le passage des signaux électriques entre le
cerveau et le corps. Les conséquences de ce blocage sont multiples : troubles visuels, faiblesses
musculaires, troubles de la coordination, engourdissements, et troubles de la mémoire. On suppose
aujourd'hui que la destruction de la gaine est en partie due au système immunitaire.
Les incidences sont très variables d'une maladie à l'autre. Certaines sont des maladies
rares touchant moins d'une personne sur 3 000 (p.ex. le lupus systémique, source : Orphanet) et
d'autres, plus communes, touchent jusqu'à 1% de la population mondiale (p.ex. la polyarthrite
rhumatoïde, source : Center for Disease Control and Prevention). On estime que 3 à 10% de la
population mondiale souffrirait de pathologies auto-immunes (Dragin et al., 2016 ;
Effimune). Sur cette sous-population, 10 à 20% pourrait bénéficier de traitements basés sur la
stimulation des cellules T (source : Effimune).
Les femmes sont bien plus touchées par ces pathologies que les hommes (jusqu'à 10
fois plus). En effet, les maladies auto-immunes sont des pathologies faisant intervenir les hormones
sexuelles. Et c'est en particulier l'œstrogène qui causerait cette disparité : son expression chez la
femme entraine une diminution de l'expression de la protéine AIRE (autoimmune regulator), facteur
central dans l'auto-tolérance. Cette répression augmenterait alors la probabilité de contracter une
maladie auto-immune en jouant, entre autres, sur la population de lymphocytes T régulateurs (Dragin et
al., 2016). Des mutations induites dans ce gène peuvent également entrainer ce genre de phénomène
mais les maladies auto-immunes restent tout de même des maladies polygéniques, c’est-à-dire pour
lesquels plus d'un gène est impliqué.
2.
Les traitements disponibles
Le traitement des maladies auto-immunes passe par le soulagement des symptômes,
la prévention des poussés de la maladie, l'opposition à l'évolution vers d'autres
organes ainsi que leur guérison. Il existe aujourd'hui différents traitements symptomatiques ou
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de fond pour pallier les atteintes auto-immunes : 1/ les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), 2/
les corticoïdes, 3/ les immunosuppresseurs et 4/ les immunomodulateurs.
Les AINS sont des médicaments couramment utilisés pour toutes affections
inflammatoires. Leur rôle est essentiellement symptomatique. Deux exemples sont l'ibuprofène et le
naproxène. Les AINS entrainent souvent des effets indésirables comme des troubles gastro-intestinaux,
des brulures d'estomac, des ulcères ou des saignements digestifs. Ils sont donc souvent associés à des
médicaments qui vont protéger l'estomac (oméprazole et misoprostol p.ex.) afin de pallier ces divers
effets.
Les corticoïdes, utilisés depuis les années 50, sont des hormones stéroïdiennes qui ont des propriétés
anti-inflammatoires et immunosuppressives à fortes doses. Ces derniers, notamment la cortisone, la
prednisone, la prednisolone ou la méthylprednisolone, agissent négativement sur les lymphocytes T, les
anticorps et la production de cytokines. Utilisés seuls, ce sont des traitements symptomatiques mais
leurs effets indésirables (prise de poids, ostéoporose, hypertension artérielle, infections, etc.)
importants empêchent souvent leur prise à très long terme. En cas de crise sévère, des infiltrations
intra-articulaires de corticoïdes peuvent être préconisées 1 à 4 fois par an.
Les immunosuppresseurs ont pour objectif, comme leur nom l'indique, de supprimer
(ou réduire en tout cas) l'activité du système immunitaire afin de prévenir la
progression des maladies auto-immunes. Les mécanismes d'action de ces molécules sont
variés : diminution de l'activité des cellules T et blocage de la transcription de l'interleukine 2 pour la
cyclosporine A, blocage de synthèse d'ADN et des cellules en division (lymphocytes B et T) pour
l'azathioprine, le mycophénolate mofétil et le méthotrexate, ou encore destruction et diminution du
nombre de lymphocytes B et de leur production d'immunoglobuline via l'inhibition de la protéine CD20
pour le rituximab.
Enfin, les immunomodulateurs, visent à moduler l'activité du système immunitaire. A
la différence des immunosuppresseurs, ces derniers ne se limitent pas à l'inhibition
mais peuvent également agir comme activateurs. Les anti-TNFα (tumor necrosis factor)
comme l'adalimumab (Humira®), l'infliximab (Remicade®) ou l'etanercept (Enbrel®) sont des
immunomodulateurs répresseurs. La protéine TNFα est une protéine qui favorise l'inflammation afin de
lutter contre certaines infections. La plupart des molécules visant TNFα sont des anticorps
monoclonaux. En neutralisant la protéine TNFα (ou en empêchant sa fixation sur son récepteur), ces
molécules diminuent les processus d'inflammation et permettent donc de limiter la maladie.
Malheureusement, ces anticorps finissent par être la cible du système immunitaire : le corps met en
place une défense envers ces derniers et bloque leur action. A ce titre, les anti-TNFα sont
systématiquement associés à la mise en place d'un traitement immunosuppresseur. Malgré tout, les
patients ne répondent pas à ces traitements dans 20% des cas. De plus, dans 50% des cas, ces
derniers ne fonctionnent plus chez les patients après une année d'utilisation.
D'autres cibles biologiques d'anticorps monoclonaux dans le cadre des pathologies auto-immunes sont
CD40 (obinutuzumab de Roche), certaines interleukines comme IL-6R (tocilizumab de Roche),
l'intégrine Alpha-4 (natalizumab de Biogen Idec) ou encore CD80 et CD86 (abatacept de BMS).
L'utilisation d'immunoglobulines par intraveineuse fait également office de traitements
immunomodulateurs. Tout d'abord utilisés pour des patients immunodéprimés (immunodéficience
primaire p.ex.), ces traitements sont de plus en plus utilisés dans le cadre des pathologies autoimmunes.
En somme, malgré les avancés technologiques de ces dernières années, il n'existe aujourd'hui aucun
traitement concret et efficace sur le long terme contre la plupart des maladies auto-immunes.
Effimune apparait donc comme un concurrent privilégié sur ce marché de par ses
différentes approches innovantes.
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III – 2 – c) Transplantations et greffe de moelle
La transplantation d'organe chez l'humain a un historique aussi vieux que l'utilisation des corticoïdes. En
effet, la première greffe de rein réussi chez l'homme a été réalisée par le Dr Joseph Murray en 1954 entre
deux frères jumeaux monozygotes. Depuis, de nombreuses avancées majeures autant en chirurgie qu'en
médecine, notamment la découverte des groupes tissulaires (et du complexe majeur d'histocompatibilité) et
l'utilisation de médicaments suppresseurs, ont permis une plus longue survie des patients transplantés, si
bien que la greffe est devenue une méthode de choix en cas d'insuffisance fonctionnelle pour certains
organes (rein, foie, cœur, poumons et pancréas).
Aujourd'hui, nous pouvons décompter plus de 3 000 transplantations rénales chaque
année en France (5 357 transplantations en 2014, soit plus de 60% des transplantations d'organes)
mais le rejet de ces greffes reste tout de même un problème majeur. En effet, ces greffons étant des
éléments étrangers au corps, ce dernier finit par s'attaquer au greffon afin de le rejeter – on parle alors
d'alloréactivité c’est-à-dire un rejet d'antigènes d'une même espèce mais dont la structure génétique et
tissulaire est différente. L'utilisation des immunosuppresseurs et plus particulièrement l'utilisation
historique combinée de la cyclosporine A (un inhibiteur de la calcineurine – une protéine qui stimule la
transcription de l'interleukine 2 mais également la croissance et la différenciation des cellules T), des
corticoïdes et de l'azathioprine (un composé agissant contre la multiplication des cellules) a permis de
ralentir ce rejet. En revanche, que ce soit via ce traitement ou d'autres, les patients doivent obligatoirement
prendre de façon quotidienne et chronique ces médicaments afin d'éviter un rejet, qui pourrait survenir
quelques mois ou plusieurs années après la transplantation.
En France, la seconde place en termes de nombre de greffes après celles du rein revient aux greffes de foie
(22%), suivi du cœur (8%), des poumons (6%) et du pancréas (1,5%). On estime d'ailleurs que plus de 500
000 personnes vivent actuellement avec une greffe dans le monde.
Survie du greffon rénal selon la période de greffe
Source : Effimune
Dans un univers thérapeutique légèrement différent, la transplantation de cellules souches hématopoïétiques
(cellules se différentiant en toutes les lignées de cellules sanguines, c’est-à-dire globules rouges, blancs et
plaquettes) est aujourd'hui utilisée pour les patients atteints de tumeurs hématologiques (malignes ou
bénignes). En France, on comptait en 2014, 1 943 greffes de moelle. De nombreuses
complications sont associés à ce type de transplantation, la plus importante étant la maladie du greffon
contre l'hôte (ou GvHD) où les lymphocytes T du donneur s'attaquent aux cellules de l'hôte. C'est une
maladie qui apparait également après certaines transfusions sanguines. Au minimum, le taux de GvHD posttransplantation se situe autour de 35% (patients compatibles), il monte à 50% lorsque le donneur et le
receveur ne sont pas apparentés.
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Dans sa forme aigue, la GvHD débute au cours des 100 premiers jours suivant la greffe et
entraine des dommages au niveau de la peau (sensation de brûlure, éruption cutanées, desquamation), du
tractus digestif (nausées et vomissement, diarrhée, crampes abdominales) et du foie (augmentation du
volume, jaunisse, insuffisance hépatique). En fonction du niveau des dommages cités ci-dessus, la maladie
est gradée sur 4 niveaux. La GvHD aigüe est d'ailleurs une cause majeure de morbidité et de mortalité
(MacMillan et al., 2002)
Grade de la GvHD aigue
Grade
I (légère)
II (modérée)
III (grave)
IV (met la vie en danger)
Description
Eruption cutanée (rash) qui couvre moins de 25% du corps
Eruption cutanée qui couvre plus de 25% du corps
Légers troubles du foie (bilirubine > 3.1 mg/dl) et de l'intestin
Érythrodermie généralisée
Troubles modérés du foie (bilirubine > 6.1 mg/dl) et de l'intestin
Érythrodermie généralisée avec ampoules et desquamation
Troubles graves du foie (bilirubine > 15 mg/dl) et de l'intestin
Source : Jacobsohn and Vogelsang, 2007 ; cancer.ca
Il existe également une forme chronique de GvHD qui survient généralement plus tard
après la greffe et possède une plus grande probabilité d'apparition chez les patients ayant un précédent
de GvHD aigüe. En sus des effets déjà évoqués, la forme chronique affecte beaucoup plus de parties du
corps, notamment les yeux (sécheresse) et la bouche (caries et maladie des gencives, sécheresse, lésion).
Aujourd'hui encore, le traitement des GvHD s'appuie sur une association entre inhibiteurs de calcineurine et
le méthotrexate – un duo n'ayant pas changé depuis plus de 30 ans (source : Effimune). Avec des taux
encore élevés d'apparition de la maladie, il est donc particulièrement important de
développer de nouvelles stratégies de prévention plus efficaces pour cette maladie mais
également pour éviter le rejet de greffons.
III – 3 FR104 : changement de donne pour la transplantation et les maladies auto-immunes
Comme nous l'avons vu jusqu'à présent, les cellules T forment les composants majeurs de la réponse
immunitaire envers les antigènes du soi ou les organes transplantés. En plus du système de reconnaissance
allogénique déjà décrit (cf. page 28), le processus immunitaire médié par les cellules T est renforcé par
certaines molécules co-stimulatrices nommées CD80 et CD86 et présentées par les cellules, dites "APC"
(antigen-presenting cells). Pour renforcer la réponse, ces deux molécules se lient à un récepteur protéique
présent à la surface des cellules T : CD28.
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Reconnaissance entre les cellules T et d'autres cellules de l'organisme
Source : Effimune
Ces signaux co-stimulateurs vont donc réguler la réponse lymphocytaire. Plus généralement, une cellule du
corps et une cellule T cherchent à se reconnaitre mutuellement via différents récepteurs présents à leur
surface respective, suite à cette reconnaissance et en fonction des couples présents, la réponse immunitaire
sera plus ou moins forte.
III – 3 – a) Un différenciation basée sur les mécanismes d’action
En plus de CD28, les molécules CD80/86 sont également capables de se lier à d'autres récepteurs,
notamment au récepteur de checkpoint immunitaire CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4)
présent à la surface de ces mêmes cellules T. Ce récepteur est aujourd'hui très connu pour son utilisation
dans le traitement des cancers liquides notamment via des produits comme le Yervoy®. A la différence de la
liaison avec CD28, lorsque CD80/86 se lient à CTLA-4, ils agissent comme des interrupteurs "off" de
l'activité des lymphocytes.
Mécanisme d'action du trio CD28, CD80/86 et CTLA-4
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De plus, CTLA-4 est également requis pour le fonctionnement des lymphocytes Treg qui limitent la réponse
immunitaire aberrante et augmentent la tolérance des greffons (Poirier et al., 2012). Ainsi, si les stratégies
anti-CTLA-4 sont intéressantes pour ranimer les cellules T et détruire les cellules cancéreuses, leur effet
négatif sur les Treg peut être délétère dans le cadre des transplantations (Kirk et al., 2001). En complément,
plusieurs études montrent la supériorité théorique du ciblage de CD28 plutôt que CTLA-4 dans le cadre de
l'activation des lymphocytes T et ceci afin de préserver les processus biologiques physiologiques du système
immunitaire et la fonction des cellules Treg (Butte et al., 2007, 2008 ; Yao et al., 2011 ; Poirier et al.,
2011, 2012).
En résumé, nous avons un système à trois composants : CD28 et CTLA-4 à la surface des lymphocytes T et
CD80/86 sur les cellules à reconnaitre. D'un côté, la reconnaissance entre CD28 et CD80/86 promeut
l'activation, la prolifération et la survie des cellules T mais réduit la fonction des Treg. De l'autre côté, celle
de CTLA-4 et CD80/86 donne un signal antiprolifératif aux cellules T et est essentielle pour la fonction
suppressive des Treg (Poirier et al., 2014).
Les stratégies anti-CTLA-4 comme celle utilisée par l'Ipilimumab reposent sur l’interaction du couple
CD80/86 et CTLA-4 et cherchent à empêcher la reconnaissance entre les molécules afin que le lymphocyte
T reste actif et détruise les cellules (cancéreuses en l'occurrence).
Au contraire, les stratégies utilisées par l'Abatacept et le Belatacept qui visent la liaison entre CD28 et
CD80/86 en inhibant spécifiquement CD80/86 cherchent à réduire l'efficacité du système immunitaire en
empêchant l'activation des lymphocytes T. Par effet de bord, l'inhibition spécifique de CD80/86 induit
l'impossibilité de liaison entre CD80/86 et CTLA-4 qui est importante pour la régulation des Treg. Cette
approche garde pourtant un fort intérêt dans les maladies auto-immunes puisqu'elle réduit in fine la réponse
immunitaire. Le Belatacept a ainsi montré des effets bénéfiques sur la survie de greffons, les fonctions
rénales, cardiovasculaires et les risques métaboliques par rapport à l'utilisation d'inhibiteurs de calcineurin
dans le cadre de transplantations rénales (Vincenti et al., 2010 , 2012). En revanche, durant la phase III de
l'essai avec le Belatacept, un taux assez élevé de rejet était tout de même observé. De plus, le produit était
utilisé conjointement avec des corticoïdes ce qui empêcherait son utilisation à très long terme.
En visant sélectivement CD28, Effimune s'affranchirait donc des problèmes vis-à-vis de la
régulation des cellules Treg tout en limitant l'activation des cellules T cytotoxiques (Poirier
et al., 2010, 2011). De plus, ce mécanisme d'action a été confirmé lors de récentes découvertes,
notamment celles sur les interactions entre PD-L1 (un autre checkpoint immunitaire) et CD80 (Butte et al.,
2007) ainsi que CD28 et ICOSL (Inducible T-cell co-stimulator Ligand) (Yao et al., 2011). Nous n'entrerons
cependant pas dans les détails de ces deux mécanismes.
FR104 et son action sur les lymphocytes
Source : Effimune
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La société Effimune développe donc un fragment d'anticorps monoclonal monovalent (ne
pouvant se fixer qu'à un seul et même récepteur) nommé FR104, qui va viser spécifiquement la protéine
CD28 afin de diminuer les réponses immunes indésirables et éviter le rejet de greffe. Du
coté des lymphocytes Teff, le blocage de CD28 entrainera une inhibition de ces cellules alors que du côté
des lymphocytes Treg, une régulation positive sera induite. De manière imagée, le produit permettrait
d'appuyer sur le frein de l'immunité en plus d’une levée de son accélération.
III – 3 – b) Un fragment d’anticorps humanisé pégylé ?
Sous le terme FR104 se cache en fait un « fragment d’anticorps humanisé Fab monovalent hétérodimérique
pégylé ».
Un anticorps est une association de différentes chaines protéiques dites lourdes (bleues sur la figure) et
légères (jaunes et vertes sur la figure) dont le rôle est la reconnaissance d’antigènes. Dans l’organisme, ces
derniers sont fabriqués par les lymphocytes B (également issus de la moelle osseuse) et forment avec les
lymphocytes T, un autre pan de l’immunité adaptative. Le rôle des anticorps est de repérer et de désactiver
tout agent pathogène.
Schéma général descriptif d'un anticorps et de FR104
Source : Effiumune, Mary et al., 2012
Le terme « fragment » fait référence à une sous partie de l’anticorps d’origine, notamment la partie « Fab » située à droite de la figure – qui est la combinaison des chaines légères et une partie des chaines lourdes.
Cette sous-partie possède la même affinité pour sa cible que l’anticorps complet (Fc + Fab).
Le terme « humanisé » décrit un processus permettant de potentialiser les anticorps afin qu’ils ne soient pas
reconnus comme éléments étrangers par l’hôte.
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Le terme « hétérodimère » désigne l’association de deux complexes non identiques. Autrement dit, les deux
chaines lourdes et les deux chaines légères sont légèrement différentes dans leur composition.
Et enfin, la « pégylation » est un procédé d’ajout de PEG (polyéthylène glycol – un composé chimique
couramment utilisé en biologie) sur les molécules afin de les protéger ou de changer certaines de leurs
propriétés biologiques. Dans ce cas, la pégylation permet une meilleure stabilité sanguine qu’en absence de
modification.
III – 3 – c) Preuve de concept et résultats de phase I
La société a mené de nombreuses études précliniques afin de montrer l’efficacité et faire la preuve de
concept de leur produit aussi bien in vitro qu’in vivo. Effimune a ainsi pu tester son produit dans le cadre de
transplantations cardiaques (Dong et al., 2002 ; Dugast et al., 2008 ; Jang et al., 2008), hépatiques
(Urakami et al., 2006) et rénales (Laskowski et al., 2002 ; Haspot et al., 2005 ; Poirier et al., 2010, 2012).
1
Etudes in vitro
Dans ses modèles in vitro, la société a montré le ciblage sélectif de CD28 en plus d'une bien meilleure
réduction de l'activité de la protéine par des composés monovalents (Fab' et FR104), validant donc leur
design médicamenteux (Mary et al., 2012). De plus, elle a montré l’inhibition sélective de la liaison
entre CD80/86 et CD28 tout en gardant intact l'interaction CD80/86 et CTLA-4 (Dilek Nahzil, thèse
de doctorat, 2011).
Ciblage de CD28 par FR104 in vitro
Source : Mary et al., 2012
FR104 présente également une capacité d'inhibition de liaison entre CD28 et CD275 (Poirier et al., 2012)
– un autre récepteur présent à la surface de certaines cellules APC et impliqué dans le recrutement de
cellules T (Youngnak-Piboonratanakit et al., 2006).
Par ces processus, la molécule est donc capable de ralentir la prolifération des cellules T mais également
celle de la synthèse de cytokines et notamment les interférons gamma et l’interleukine-2 – molécules
essentielles dans les processus de communication cellulaire et de régulation immunitaire. Enfin, FR104
induit une réponse des cellules Treg ce qui entraine un effet suppressif sur la réponse T.
En résumé, chaque étude in vitro menée par la société démontre bel et bien le mécanisme de
fonctionnement de l'anticorps via le fameux trio CD28, CD80/86 et CTLA-4, ce qui
entraine un effet doublement suppresseur sur la réponse immunitaire afin de potentiellement
réguler les effets négatifs sur l'auto-immunité et les rejets de greffe.
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Effets de FR104 sur la prolifération des cellules T
Source : Mary et al., 2012
2
Etudes in vivo
Si les résultats obtenus in vitro sont très solides, il est essentiel avant de passer chez l'être
humain d'effectuer des essais chez l'animal. Au travers de ce type d'essais, la société a par
exemple pu montrer que FR104 inhibait bel et bien le rejet de greffe sur 2 mois chez la souris en
modulant l’expression des cellules Treg (Poirier et al., 2012). Le produit montrait par ailleurs un
effet synergique avec d’autres couramment utilisés, notamment les inhibiteurs de calcineurine, et
permet ainsi de produire un effet bénéfique à long terme sur le développement d’anticorps contre
le greffon (Poirier et al., 2015).
Efficacité de FR104 sur des souris dans le cadre de la GvHD.
Source : Poirier et al., 2012
Récemment d'ailleurs, la société a publié un article où une comparaison en tête à tête face au Belatacept a
été menée dans le cadre du rejet de greffon rénale chez le babouin. FR104 a ainsi montré une absence
totale de rejet de greffon contrairement au Belatacept ayant montré 4 rejets sur les 5
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transplantations (Ville et al., 2016). Ce dernier résultat est particulièrement intéressant puisqu'il
démontre bien la supériorité du mécanisme d'action visé par la société pour ce type de pathologie.
En dehors du domaine de la transplantation, Effimune a également mené des essais dans des modèles de
pathologies auto-immunes notamment l’encéphalomyélite (Haanstra et al., 2015), la polyarthrite rhumatoïde
(Vierboom et al., 2015, 2016), les uvéites – une atteinte des yeux (Silver et al., 2000) et le psoriasis
(Raychaudhuri et al., 2008) avec un effet bénéfique démontré pour FR104 dans chaque cas.
En conclusion, les études chez l'animal confirment bel et bien l'effet thérapeutique de
FR104 autant dans les maladies auto-immunes que le rejet de greffes. Bien que peu souvent
transposable chez l'humain, ces résultats chez l'animal ainsi que l'ensemble des études moléculaires nous
confortent fortement quant à son utilisation chez l'humain.
3
Données cliniques
L’essai de phase I qui doit déterminer la tolérance, la pharmacocinétique (étude du devenir d'une
substance après administration) et la pharmacodynamique (étude de l'effet d'une substance
après administration) est encore en cours. Le rapport d’étude de la phase Ia, menée chez des
individus sains, est attendu fin mai/début juin. D’après les retours de la société, les résultats
préliminaires sont plutôt satisfaisants. La fin de l’essai et du rapport marquera soit l’entrée en
phase Ib (tolérance chez des patients) ou en phase II directement.
Suite à ces résultats et dans les 3 mois suivants, la société Janssen Biotech (groupe Johnson &
Johnson) devra se prononcer pour lever l’option de licence qu’elle possède actuellement sur le
produit. La décision est donc attendue pour le second semestre 2016. Dans le cadre de la levée
d’option, des paiements de franchissement d'étapes à hauteur de 155M€ pourront être versés et
seront assortis de royalties approchant les 10% sur les ventes annuelles mondiales. Janssen
Biotech devrait lancer une phase Ii, probablement dans la polyarthrite rhumatoïde en première
approche. Il est important de noter que Janssen Biotech a déjà effectué quelques paiements
ayant permis de couvrir les dépenses de R&D de FR104 en 2013 et 2014.
III – 3 – d) La concurrence sur CD28
Etant donné l’ensemble des résultats biologiques obtenus et que nous avons déjà pu voir sur la
reconnaissance allogénique et le système de modulation tripartite basé sur CD28, CD80/86 et CTLA-4, il
n’est pas étonnant que d’autres concurrents cherchent à développer leur propre produit visant CD28. C’est le
cas notamment de BMS avec le Lulizumab Pegol et le TAB08 développé par TheraMAB. Au contraire de
TAB08, Lulizumab est un concurrent direct de FR104. En effet, TAB08 est, à la différence des deux autres
produits, un agoniste du récepteur CD28. C’est-à-dire que son rôle n’est pas d’inhiber la fonction du
récepteur mais au contraire la promouvoir. La réponse est donc inversée à celle recherchée par FR104 et le
Lulizumab bien que la cible biologique soit exactement la même.
1
Lulizumab Pegol
Le produit est actuellement testé en phase II vs placebo en Amérique (Nord et Sud), en Europe, au Liban
et en Russie dans le traitement du lupus érythémateux disséminé. Le produit est assez proche de la
structure de FR104, c'est un anticorps conjugué protégé par du polyéthylène glycol (Yang et al.,
2015).
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TAB08
En se liant à CD28 de façon compétitive, TAB08 (anciennement TGN1412) va activer très fortement
l’activité (on parle de « super agoniste ») de relargage de cytokines des lymphocytes T entrainant en
conséquence un phénomène qui va favoriser l’inflammation. SI les premiers essais sur ce produit ont
mené à un arrêt net des essais cliniques à cause de réactions inflammatoires systémiques, notamment
des tempêtes de cytokines, la société russe TheraMAB a repris le produit et l’a testé à plus faible dose.
Elle projette de lancer une phase II dans le cadre des leucémies lymphoïdes chroniques et la
polyarthrite rhumatoïde.
Effimune se retrouve donc en bonne position pour développer son produit. BMS reste
cependant un concurrent très sérieux surtout en considérant son passif en immunothérapie. Pour
autant, le produit d’Effimune garde tout de même un fort potentiel différenciant validé par les
différentes études précliniques menées par la société.
En plus de FR104, Effimune possède dans son portefeuille deux autres molécules actuellement en
phase préclinique mais qui reste de futurs relais de croissance pour la société.
III – 4 Effi-7: maladies auto-immunes et transplantation via un mécanisme
différent
L'ensemble des mécanismes immunitaires que nous avons abordés jusqu'à présent font intervenir bien
d'autres molécules que celles présentées durant cette étude. L'interleukine-7 (IL-7) par exemple est une
cytokine impliquée dans la survie, le développement et l'homéostasie (capacité d'un système à maintenir son
équilibre) des cellules T (Fry et al. 2001). En présence de mutation dans le gène de l'IL-7, le système
immunitaire se retrouve amoindri – on parle alors d'immunodéficience (Holm et al., 2005). En
conséquence et de la même manière qu'en visant CD28, le ciblage de l'IL-7 pourrait
amoindrir les effets indésirables immunitaires afin de diminuer l'effet des maladies autoimmunes et pallier les rejets de greffon (Dooms, 2013).
Effet de l'interleukine-7 sur le système immunitaire
Source : Gao et al., 2015
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L'expression du récepteur à l'interleukine 7 (IL-7R) par quasiment l'intégralité des lymphocytes à
l'exception des cellules Treg (Seddiki et al., 2006), confirme l'approche thérapeutique puisqu'un produit
bloquant IL-7 inhiberait les lymphocytes Teff mais pas les lymphocytes Treg, ce qui induirait donc une
réponse doublement suppressive face à l'immunité.
Effi-7 est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre IL-7R et plus particulièrement une sous partie de
l'interleukine : CD127. En effet, IL-7R est constitué de deux chaines protéiques : CD127, qui est spécifique à
IL-7R et CD132, commune à d'autres récepteurs d'IL (IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R). Effi-7 va donc se
lier à CD127 et limiter, voire bloquer, la voie de IL-7 ainsi que la liaison entre CD127 et CD132 rendant le
récepteur inefficace. C'est donc un immunomodulateur. La caractéristique différenciant de cet anticorps par
rapport à d'autres visant la même cible est l'absence d'internalisation du récepteur. Cette particularité
permet le blocage des cellules Teff sans impact sur les cellules Treg.
Mécanisme d'Effi-7
Source : Effimune
Le produit a montré une efficacité dans différents modèles, notamment les maladies inflammatoires de
l'intestin (Willis et al., 2012), le diabète de type 1, la sclérose en plaques et la polyarthrite rhumatoïde, en
plus de promouvoir la tolérance immunitaire dans le cadre des allo-transplantations (Mai et al., 2014).
Ci-dessous sont présentés quelques résultats sur des modèles inflammatoires de l'intestin suite au
traitement par Effi-7. Le produit limite bel et bien l'inflammation jusqu'à la ramener à un niveau normatif.
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Traitement par Effi-7 chez des souris
Le projet devrait entrer en phase clinique courant 2017 bien que rien n'ait encore été annoncé
officiellement.
Eff-7 montre deux concurrents : 1/ GSE2618960, développé par GSK mais interrompu en juin 2013 suite à
une fraude sur des données d'étude et 2/ PF-06342674, développé par Pfizer, qui lui entraine
l'internalisation du récepteur IL-7R. Il est actuellement en phase I sachant qu'une phase Ib dans la sclérose
en plaque s'est terminée en avril 2015 par décision stratégique d'entreprise.
III – 5 Effi-DEM : un inhibiteur de checkpoint immunitaire de seconde
génération
Le dernier produit avancé de la société s'attaque à un pan thérapeutique en effervescence aujourd'hui : le
domaine des inhibiteurs de checkpoint immunitaire.
La particularité du produit développé par la société est qu'il ne vise pas des récepteurs lymphocytaires
comme la plupart de ses concurrents mais des récepteurs à la surface de deux types de cellules présentes
massivement dans l'environnement tumoral : les macrophages (TAM – tumor associated macrophage) et les
cellules myéloïdes (MDSC ou myeloid-derived suppressor cells) – d'où le terme "checkpoint immunitaire de
seconde génération". Ces deux types de cellules montrent des fonctions suppressives vis-à-vis de
l'immunité et des lymphocytes Teff augmentant donc le développement tumoral (Chanmee et al., 2014).
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Réseau immunosuppressif des tumeurs par les cellules myeloides
Source : Kusmartsev and Vieweg, 2009
La cible précise d'Effi-DEM est le SIRP-alpha (Signal Regulatory Protein α), un récepteur fortement exprimé
par les TAM et les MDSC et favorise ainsi la restauration de l'immunosurveillance (Hanna et al., 2015). La
société a pu démontrer dans des modèles in vivo, notamment de cancer du foie, de mélanome et de cancer
du sein que le traitement seul ou en combinaison avec d'autres checkpoints immunitaires permettait une
action anti-tumorale puissante et durable. En effet, après réimplantation de cellules tumorales chez les
animaux traités, ces derniers montraient une défense immunitaire vis-à-vis des tumeurs.
De fait, le produit est donc également envisageable en combinaison avec les autres ICI, notamment ceux
visant PD-1 et PD-L1 ou tout produit visant une stimulation du système immunitaire afin de profiter d'effets
synergiques sur l'immunité. Il reste aujourd'hui, à notre connaissance, le seul traitement visant ce type de
cellules.
Effi-DEM est aujourd'hui envisagé dans la colite ulcéreuse et la leucémie aigües lymphoblastiques T. Ces
deux indications sont étudiées au travers d'un programme collaboratif subventionné en partie par Bpifrance
et nommé EFFIMAB. Avec un budget total s'élevant à 20M€, il permet la poursuite du développement de la
molécule jusqu'en phase 2 incluse. Ce dernier regroupe 6 partenaires français, notamment Effimune,
PX'Therapeutics, deux unités de l'Inserm de Nantes, l'Assistance publique-hôpitaux de Paris-St Louis et le
Centre hospitalier régional universitaire de Lille.
En conclusion, Effimune et de fait, OSE Immunotherapeutics, visent au travers de ses
approches immunothérapeutiques de nombreuses applications. Dans le cadre du système
immunitaire, les cibles impliquées dans les différents mécanismes immunologiques sont
souvent les mêmes quelque soit l'application, si bien que le nombre de pathologies visées
par la société sont nombreuses et différentes. De par sa fusion avec OSE Pharma et les
recouvrements de mécanismes d'actions des produits proposés par les deux sociétés, ce
nombre augmente encore et nous conforte ainsi dans la synergie issue de cette fusion.
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IV – Repositionnement dans la mucoviscidose
La molécule OSE-1101 ou tritoqualine est une molécule qui a été utilisée dans différentes pathologies
allergiques et commercialisée par Novartis depuis 1960. C'est une molécule inhibitrice de l'histidine
décarboxylase, c’est-à-dire un modulateur d'histamine.
L'objectif de ce programme est d'améliorer les fonctions respiratoires des patients
atteints de mucoviscidose. Etant donné le profil de sécurité très fiable de la molécule – établi durant ces
nombreuses années d'utilisation dans l'allergie, cette dernière passerait immédiatement en phase II en cas
de résultats probants sur des animaux transgéniques.
IV – 1 La mucoviscidose
La mucoviscidose, également appelée fibrose kystique, est une maladie génétique héréditaire autosomale
(portée par les chromosomes non sexuels) récessive (nécessite que les deux parents fournissent la version
mutante du gène pour apparaitre dans la descendance) liée à une modification d'un récepteur situé à la
surface des cellules pulmonaires. Cette affectation ne se limite pas au système respiratoire mais se retrouve
également au niveau du système ORL, du tube digestif, du foie, du pancréas et des organes reproducteurs.
Dans le cadre des atteintes pulmonaires, cette modification génétique entraine des infections chroniques
respiratoires. 80% des mucoviscidoses sont diagnostiquées chez le nouveau-né. L'espérance de vie des
patients atteints de cette pathologie est de 36 ans.
Le gène en cause de la mucoviscidose est le gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator), une protéine transmembranaire impliquée dans le contrôle du flux d'eau et d'ion Chlorure vers
l'intérieur et l'extérieur des poumons. Des modifications génétiques de cette protéine entrainent des défauts
de la clearance mucocilaire (canaux protéiques bloqués) et ainsi l'accumulation de mucus au niveau des
voies respiratoires. Cette obstruction entraine alors des infections et des inflammations. Le phénomène
d'obstruction, d'inflammation et d'infection se combinent alors et forment un cercle vicieux qui entraine
généralement la mort du patient à terme.
L'incidence en Europe et en Amérique du Nord est estimée à 1 pour 2500 naissances
(source : CDC). Malgré les progrès de la médecine et l'augmentation globale de la durée de vie des patients
depuis quelques dizaines d'années, il n'existe aujourd'hui aucun traitement permettant de résoudre la
pathologie.
IV – 2 OSE-1101 et concurrence
OSE-1101 arrive donc sur un marché où la concurrence est faible. Les traitements préconisés
contre cette pathologie sont aujourd'hui essentiellement symptomatiques : 1/ prévention de la dénutrition
via un régime hypercalorique et 2/ prévention des infections respiratoires par des moyens communs.
Les quelques produits en développement sont soit des thérapies géniques où l'objectif est de restaurer la
fonction du gène CFTR, soit des molécules chimiques qui visent les processus biologiques liés à CFTR. C'est
le cas typiquement d'Ivacaftor (Kalydeco® de Vertex) qui vise CFTR même afin de promouvoir l'ouverture du
canal. Ce dernier n'est utilisé que pour certaines mutations bien spécifiques du gène.
OSE-1101 agit comme un agent anti-inflammatoire en réduisant le taux d'interleukine 8 (IL8) – qui dégrade
l'épithélium pulmonaire et augmente les symptômes de la mucoviscidose. Ainsi, la molécule serait à même
de préserver les fonctions pulmonaires et de réduire les cas d'infection.
Bien que cette molécule soit un relai de croissance intéressant pour la société, nous ne l'avons pas prise en
compte dans nos valorisations puisque cette dernière est encore en phase préclinique. De plus, le projet
semble entrer en suspend suite à la fusion entre OSE Pharma et Effimune. La molécule sera tout de même
testée dans des modèles d'inflammation chronique, ce qui s'intègre plus aux objectifs de la nouvelle société.
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V – Les brevets
Produit
OSE-2101
OSE-1101
FR104
Effi-7
Effi-DEM
Familles
Famille 1 : Technologie Memopi et produit
Tedopi®
Famille 2 : Peptides composant OSE-2101
(SMPPPGTRV)
Autre ouverture
Famille 1 : Princeps dans le traitement de
la mucoviscidose
Famille 1 : Anticorps CD28.3 et anticorps
dérivés
Famille 2 : préparation d'un dérivé
monovalent recombinant de l'anticorps
CD28.3
Famille 3 : Procédé de sélection d'un
ligand monovalent du récepteur CD28
humain se liant à l'épitope de CD28.3
Famille 4 : Anticorps humanisé dérivé de
l'anticorps CD28.3
Famille 1 : Anticorps antagonistes anti-IL7Rα
Famille 2 : anticorps anti-IL-7Rα
antagonistes de la voie IL7 reconnaissant
l'épitope sur l'IL-7Rα
Famille 1
Famille 2
Pays
Nombre
de
brevets
délivrés
Nombre
de brevet
en cours
d'examen
Avril 2024
US, Europe, Canada,
Japon, Australie
5
1
Juin 2018
Europe, US
2
0
Argentine, Taïwan, PCT
US, Europe, Israël,
Canada
0
4
?
?
Décembre 2021
Europe, US, Japon, PCT
3
0
Janvier 2030
Japon, Canada, US, PCT
1
3
Octobre 2030
Europe, US, PCT
2
1
Février 2031
US, Europe, Canada,
Japon, PCT
1
5
2032
Europe, US, Japon, PCT
0
4
2035
Europe, US, PCT
0
2
PCT,
?
0
0
2
1
Date
d'expiration
Novembre 2034
Avril 2033
?
?
Avec ses 5 produits en portfolio visant autant (si ce n'est plus) d'indications différentes, la société
nous semble bien partie pour être un acteur incontournable de l'immunothérapie internationale. Les
différentes couvertures intellectuelles lui fournissent des barrières solides à l'entrée jusqu'en 2024
au minimum.
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VI – Méthodologie de valorisation des capitaux
Notre méthodologie de valorisation repose sur plusieurs étapes successives permettant de déterminer une
valeur d'entreprise à partir de ventes futures d'un candidat médicament – elles mêmes déterminées à partir
de plusieurs points clés : le(s) marché(s) visé(s) par la société, le prix dudit médicament, les dates
d'obtention des AMM, le business model de la société, un taux d'actualisation, une montée en puissance des
ventes, des probabilités de réussite de phases cliniques, ainsi que du régime fiscal de la société.
La détermination des marchés visés par la société passe par l'analyse stratégique de cette dernière et est
exposée en partie I de cette présente note. Ces hypothèses se basent sur notre propre expertise ainsi que les
indications de la société, elles peuvent être amenées à évoluer dans le futur et ne sont pas source
d'exactitude absolue.
Le nombre total de patients est généralement déterminé soit 1/ à partir d'une incidence des pathologies dans
une population donnée et des projections de population mondiale estimée par la world population prospect
par exemple (l'incidence par le nombre d'individus donne une approximation du nombre de patients) ou 2/ à
partir de projections statistiques basées sur des études rétrospectives des pathologies sur des populations
données (les projections peuvent être plus ou moins complexes pour déterminer le nombre de patients).
Source : World Population Prospect, Heart Disease and Stroke Statistics, Orpha.net, pubmed, etc.
Le prix des molécules est déterminé à partir d'un benchmark de produits dans la même aire thérapeutique et
de mêmes catégories. Dans la mesure du possible et afin d'obtenir des résultats statistiquement fiables,
c'est un benchmark d'une dizaine de produits qui est pris en compte. En l'absence de telles informations,
c'est à partir des estimations de la société et de produits plus ou moins proches qu'est estimé ce prix.
Source : pharmatimes, imshealth, rapports de sociétés, etc.
Le prix des molécules par le nombre de patients donne alors le marché adressable par les sociétés. Etant
donné qu'il est peu probable pour une société d'atteindre 100% des patients, une part de marché est
premièrement déterminée à partir de données comme la concurrence, l'aire thérapeutique, le type de produit,
le profil de sécurité, le prix du produit, etc. Ces parts oscillent généralement entre 10% et plus de 30%. Ces
parts ne seront cependant pas atteintes dès la première année de commercialisation du médicament mais
généralement après plusieurs années qui représentent la pénétration du produit sur le marché concerné.
Cette pénétration ou "montée en puissance" s'étale généralement sur 5 ans (15%, 25%, 50%, 75% et
100%). Elle dépend bien évidemment du produit, du marché et des accords avec le partenaire.
Le business model (BU) de la société permet alors de déterminer quel sera le type de rémunération de cette
dernière. Deux BU sont prépondérant en biotechnologie : 1/ le modèle FIPCO (fully integrated
pharmaceutical company) où la société prend en charge le développement et la commercialisation du produit
(il faut donc estimer des charges opérationnelles à partir de données préexistantes) et 2/ le modèle CRO
(contract research organization) où la société ne se charge généralement pas de la commercialisation mais
s'appuie sur une société de type FIPCO pour (à minima) commercialiser le produit. Dans le cadre des FIPCO,
la société touche l'intégralité des revenus alors que le modèle CRO est basé sur l'obtention de paiements
d'étapes (upfront et milestones) ainsi que des royalties sur les ventes du produit (généralement entre 5 et
20% en fonction de l'état d'avancement du candidat médicament lors de la signature du contrat). Dans l'un
ou l'autre des cas, nous aboutissons à un chiffre d'affaires et des revenus opérationnels pour la société.
Source : LES ; Giordano-Collart & Calkins, 2007 ; Edwards, 2007.
Le business model va également déterminer l'imposition sur les bénéfices des sociétés. En modèle FIPCO,
ces dernières paieront (dans le cas d'une domiciliation en France) à minima 33,3% sur l'ensemble des
bénéfices propres alors qu'en modèle CRO, elles paieront 15% sur les bénéfices (Article 219 du CGI). Source
: Impots.gouv / legifrance.gouv.
Le but est ensuite de calculer les flux financiers libres (Free Cash Flow - FCF) à partir de l'ensemble des
informations précédentes ainsi que des estimations d'amortissements, d'investissements et de variation en
besoin en fond de roulement (BFR). Ces estimations, généralement faites sur 10 ans, se basent sur les
données de la société, des projections et comparaisons avec des sociétés comparables. Un taux
d'actualisation permet alors d'actualiser les FCF à leur valeur actuelle. Ce taux est estimé à partir de la
OSE Immuno, juillet 2016
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Portzamparc
méthode MEDAF (en absence de dette) et dépend d'un ensemble de paramètres de marché comme le β
sectoriel, la prime de marché ou encore l'OAT. Ce taux se situe généralement entre 12% et 16%. Source :
Damodaran ; Joseph H. Golec & John A. Vernon, 2007 ; Harrington et al., 2009.
Une étape finale et capitale dans notre processus de valorisation est l'estimation du risque des projets. Ce
risque est défini par les probabilités de réussite des différentes phases cliniques issues d'études
rétrospectives sur les succès et les échecs pour tout un ensemble de candidats médicaments pour
différentes aires thérapeutiques. Ces probabilités peuvent également reposées sur les estimations de la
société en absence d'information pertinente. Source : Hay et al. 2014.
Notre méthodologie va probabiliser les flux financiers en fonction des jalons d'étapes cliniques de manière
conditionnelle à la manière d'un arbre de probabilité :
Dans ce cas, la probabilité de l'obtention de l'AMM dépend de la probabilité de succès de la phase III qui
dépend elle-même de la réussite de la phase II. L'image ci-dessous donne un exemple générique pour un
projet clinique complet :
Par la suite, il s'agit de calculer la somme des FCF actualisés ainsi qu'une valeur terminale normative
prenant en compte les flux au-delà des 10 ans tout en prenant en compte les probabilités de réussite des
différentes phases et l'avancement clinique du produit :
Soit , le taux d'actualisation; β, une baisse éventuelle du prix de la molécule (après perte de brevet), , le
taux de croissance à l'infini (OAT ou autre),
la probabilité de réussite à l'année " ", et x, l'année
normative, nous avons :
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Portzamparc
La somme des équations 4) et 5) donne la valeur des capitaux de la société. Une étude de sensibilité est
également menée afin de constater de l'influence de certains paramètres clés comme le taux d'actualisation,
le prix des molécules, la part de marché, etc.
Une particularité de la somme des flux actualisés sur 10 ans est sa pondération par la somme des
probabilités totales du projet afin de prendre en compte la cohérence statistique du projet dans son
intégralité sur les 10 années (la probabilité maximale de succès étant de 100%).
Source : Driessen et al. 2011 ; Harrington et al. 2009 ; et avec l'assistance du Dr Gorroochurn Prakash – assistant professeur au département de
biostatistiques à Columbia (US).
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Portzamparc
Cas de Tedopi® :
2016
2017
2018
2019
2020
2021
2022
2023
2024
2025
2026
2027
2028
2029
1,5%
227
231
234
238
241
245
248
252
256
260
264
268
272
276
NSCLC
86,5%
194
196
199
202
205
209
212
215
218
221
225
228
231
235
HLA-A2+
45,0%
88
90
91
92
94
95
97
98
100
101
103
104
106
107
PIII/IV
75,0%
66
67
68
69
70
71
73
74
75
76
77
78
79
80
Population AN (k) Cancer poumon
Marché Amérique Nord
66
67
68
69
70
71
73
74
75
76
77
78
79
80
Part de marché
15%
15%
15%
15%
15%
15%
15%
15%
15%
15%
15%
15%
15%
15%
Ramp Up (%)
0%
0%
0%
0%
10%
25%
50%
75%
100%
100%
100%
100%
100%
100%
0
0
0
0
1
3
5
8
11
11
12
12
12
12
Patients traités
Prix par an / patient ($)
70000
Revenus bruts par an (k€) AN
0,9
0
0
0
0
69 300
170 100
340 200
522 900
705 600
718 200
724 500
737 100
749 700
762 300
Population Israel (k) Cancer poumon
1,5%
5
5
5
5
5
5
6
6
6
6
6
6
6
6
0
0
0
0
0
1 478
3 750
7 613
11 591
15 686
15 921
16 160
16 403
16 649
18 900
1,5%
332
337
342
347
353
358
363
369
374
380
386
391
397
403
Revenus bruts par an (k€) EU
0
0
0
0
58 800
147 000
298 200
453 600
613 200
625 800
634 200
642 600
651 000
663 600
Revenus totaux bruts par an (k€)
0
0
0
0
129 742
321 267
646 859
989 379
500 000
0
0
25 000
50 000
50 000
100 000
125 000
150 000
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
15 569
38 552
90 560
158 301
213 797
245 104
247 798
251 627
255 456
260 442
18%
0%
0%
0%
0%
12%
12%
14%
16%
16%
18%
18%
18%
18%
18%
0
0
25 000
50 000
65 569
138 552
215 560
308 301
213 797
245 104
247 798
251 627
255 456
260 442
-1 000
-2 000
-2 623
-5 542
-8 622
-12 332
-8 552
-9 804
-9 912
-10 065
-10 218
-10 418
…
Revenus bruts par an (k€) Israel
Population EU (k) Cancer poumon
…
Milestones
Royalties perçus
Taux de royalties
Revenus perçu par OSE (k€)
Royalties Takeda
4%
0
0
Impôt
15%
1 336 229 1 361 690 1 376 656 1 397 925 1 419 199 1 446 900
0
0
-3 750
-7 500
-9 835
-20 783
-32 334
-46 245
-32 069
-36 766
-37 170
-37 744
-38 318
-39 066
FCF
0
0
20 250
40 500
53 111
112 227
174 604
249 723
173 175
198 534
200 716
203 817
206 919
210 958
FCF actualisés
0
0
13 315
23 156
26 406
48 519
65 640
81 635
49 227
49 075
43 143
38 095
33 630
29 814
45%
45%
45%
23%
23%
23%
23%
23%
23%
23%
23%
23%
23%
23%
0
0
6 018
5 233
5 968
10 965
14 835
18 450
11 125
11 091
9 750
8 609
7 600
6 738
Probabilité
249%
FCF probabilisés
NPV Tedopi®
41 048
Valeur terminale
49 009
NPV totale
90 057
OSE Immunotherapeutics, juillet 2016
58/63
Portzamparc
Cas de FR104:
2016
Population Amérique Nord (k)
Population Polyarthrite Rh AN
2017
2018
2019
2020
2021
2022
2023
2024
2026
2027
2028
2029
2030
2031
2032
2033
2034
2035
360 038 362 783 365 550 368 337 371 146 373 421 375 711 378 014 380 332 382 664 385 010 387 371 389 746 392 135 394 540 396 959 399 392 401 841 404 305 406 784
148
149
150
151
152
153
154
155
156
Part de marché
30%
30%
30%
30%
30%
30%
30%
30%
Ramp up %
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
15%
0,041%
0
1
2
3
4
5
6
7
0
0
0
0
0
0
0
Patients traités
Prix par an / patient ($)
20 000
Revenus bruts par an (E) AN
0,90
157
158
159
160
161
162
163
164
165
166
167
30%
30%
30%
30%
30%
30%
30%
30%
30%
30%
30%
30%
25%
50%
75%
100%
100%
100%
100%
100%
100%
100%
100%
100%
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
126 000 210 600 423 000 639 000 856 800 862 200 867 600 873 000 878 400 883 800 889 200 894 600 900 000
126 652 126 541 126 430 126 319 125 039 124 971 124 903 124 835 124 768 124 700 124 632 124 564 124 497 124 429 124 361 124 294 124 226 124 159 124 091 117 063
Population Japon (k)
Population Polyarthrite Rh Jp
2025
0
52
52
52
52
51
51
51
51
0%
0
0
0
0
0
0
0
41 400
51
51
51
51
51
51
51
51
51
51
51
48
…
Revenus bruts par an (E) Jp
68 400 138 600 207 000 275 400 275 400 275 400 275 400 275 400 275 400 275 400 275 400 259 200
319 300 320 494 321 697 322 907 319 727 319 958 320 191 320 426 320 663 320 903 321 144 321 388 321 634 321 882 322 132 322 385 322 640 322 897 323 156 323 417
Population EU (k)
131
131
132
132
131
131
131
131
Revenus bruts par an (E) EU
0
0
0
0
0
0
0
70 800
Revenus totaux bruts par an (€)
0
0
0
0
0
0
0
242 800 405 400 813 400 1 224 200 1 636 800 1 643 400 1 648 800 1 654 200 1 660 800 1 666 200 1 671 600 1 677 000 1 665 600
10 000
10 000
0
20 000
0
0
25 000
25 000
30 000
35 000
0
0
0
0
0
0
0
14 568
30 405
65 072
0
0
Population Polyarthrite Rh EU
0,041%
131
132
132
132
132
132
132
132
132
132
132
133
…
Milestones
155 000
Royalties
118 800 236 400 355 200 474 000 475 200 475 200 475 200 476 400 476 400 476 400 476 400 477 600
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
104 057 147 312 147 906 148 392 148 878 149 472 149 958 150 444 150 930 149 904
0
0
0
0
0
0
0
0
10 000
10 000
0
20 000
0
0
25 000
39 568
60 405 100 072 104 057 147 312 147 906 148 392 148 878 149 472 149 958 150 444 150 930 149 904
-1 500
-1 500
0
-3 000
0
0
-3 750
-5 935
-9 061
-15 011
-15 609 -22 097 -22 186 -22 259 -22 332 -22 421 -22 494 -22 567 -22 640 -22 486
FCF
8 500
8 500
0
17 000
0
0
21 250
33 633
51 344
85 061
88 448
125 215 125 720 126 133 126 546 127 051 127 464 127 877 128 291 127 418
FCF actualisés
7 391
6 427
0
9 720
0
0
7 989
10 995
14 595
21 026
19 011
23 404
20 433
17 826
15 552
13 577
11 845
10 333
9 014
7 785
100%
30%
30%
30%
26%
26%
26%
26%
26%
26%
26%
26%
26%
26%
26%
26%
26%
26%
26%
26%
7 391
1 928
0
2 916
0
0
2 037
2 804
3 722
5 362
4 848
5 968
5 210
4 546
3 966
3 462
3 020
2 635
2 299
1 985
Taux de royalties
9%
Revenus perçu par OSE (k€)
Impôt
Probabilité
15%
169%
FCF probabilisés
NPV SCA
10 081
Valeur terminale
33 063
NPV totale
43 144
OSE Immunotherapeutics, juillet 2016
59/63
Portzamparc
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
OSE IMMUNOTHERAPEUTICS
Financement
11
12
13
14
15
16e
17e
18e
Cash Flow
Variation BFR
Investissements industriels
Cash Flow Libre
Cessions d'actifs
Investissements financiers
Dividendes
Augmentation de capital
Autres
Variation Trésorerie
Trésorerie nette
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
-0,2
0,0
0,0
-0,2
0,0
0,0
0,0
0,0
0,5
0,3
0,3
-2,7
0,8
0,0
-2,0
0,0
0,0
0,0
2,8
0,0
0,8
1,1
-3,6
-1,0
-6,2
-10,8
0,0
0,0
0,0
20,2
-1,1
8,2
9,3
5,3
0,0
0,0
5,3
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
5,3
14,7
4,7
0,0
0,0
4,7
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
4,7
19,4
15,3
0,0
0,0
15,3
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
15,3
34,7
Exploitation
11
12
13
14
15
16e
17e
18e
Produit d'exploitation
ROP
CIR
R&D immobilisée
Frais R&D
RN Pdg publié
Frais de personnel
Effectif moyen
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
-
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
-
0,0
-0,3
1,9
0,2
-0,3
-
0,0
-2,8
1,2
2,0
-2,8
-
0,0
-5,4
2,2
-5,6
-
10,0
5,5
2,5
5,3
-
10,0
4,9
2,8
4,7
-
25,0
19,2
3,1
15,3
-
Bilan
11
12
13
14
15
16e
17e
18e
Fonds propres Pdg
Autres
Capitaux investis
Immobilisations nettes
dont écarts d'acquisition
dont financières
Trésorerie nette
BFR
Actif économique
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
-0,9
1,2
0,3
0,0
0,3
0,3
-0,8
2,0
1,2
0,1
1,1
1,2
14,5
-5,0
9,5
0,1
9,3
9,5
18,5
-3,7
14,8
0,1
14,7
14,8
23,2
-3,7
19,5
0,1
19,4
19,5
38,5
-3,7
34,8
0,1
34,7
34,8
Valorisation NPV
1
32,2%
Te dopi
67,8%
OSE Immunotherapeutics, juillet 2016
FR 104
60/63
Portzamparc
OSE IMMUNOTHERAPEUTICS
Données par action
Trésorerie nette / action
CFPA
Nb de titres (Mio)
Nb de titres corrigé (Mio)
% de la dilution
11
12
13
14
15
16e
17e
18e
0,000
0,000
ns
0,000
0,000
ns
0,03
0,0
8,026
8,026
0,0%
0,14
-0,3
8,026
8,026
0,0%
0,93
-0,4
10,049
10,049
0,0%
1,04
0,4
14,156
14,156
0,0%
1,37
0,3
14,156
14,156
0,0%
2,45
1,1
14,156
14,156
0,0%
Calendrier
FR104/Phase 1b/2
Tedopi/AMM
Tedopi/Phase 3
janv.‐16
janv.‐17
janv.‐18
janv.‐19
janv.‐20
Historique de cours
12
11
10
9
8
7
6
5
mai-15
août-15
OSE Immuno, juillet 2016
nov.-15
févr.-16
61/63
mai-16
Portzamparc
Avertissements
L'ensemble des avertissements concernant la recherche Portzamparc (engagement de la transparence, politique de gestion
des conflits d'intérêt, système de recommandation, répartition par recommandation) est accessible sur le site
www.midcaps.portzamparc.fr (clientèle institutionnelle) ou auprès de votre conseiller habituel (clientèle privée).
Mentions obligatoires
Recommandations boursières
Nos recommandations boursières traduisent la performance absolue attendue sur le titre à un horizon 6-12 mois. Elles sont
basées sur les objectifs de cours définis par l’analyste et intègrent des facteurs exogènes liés à l’environnement de marché,
susceptibles de fortes variations. Le bureau d’analyse Portzamparc établit ses évaluations selon une approche d’analyse
fondamentale multicritères (principalement et de manière non exhaustive actualisation des flux, multiples des comparables,
multiples de transaction, somme des parties, actif net réévalué).
ACHETER (1) : Performance attendue supérieure à +15%
RENFORCER (2) : Performance attendue comprise entre +5% et +15%
CONSERVER (3) : Performance attendue comprise entre -5% et +5%
ALLEGER (4) : Performance attendue comprise entre -5% et -15%
VENDRE (5) : Performance attendue inférieure à -15% ou absence de visibilité sur les fondamentaux de la société.
Historique des changements de recommandations sur le titre depuis 12 mois
Date
Nouvelle recommandation
05 Juillet 2016
Acheter
Ancienne recommandation
Questionnaire engagement de transparence sur les potentiels conflits d’intérêts
Portzamparc Société de Bourse, en référence au règlement général de l’AMF (art- 321-129 à 321-132) informe des
éventuels conflits d’intérêt qui pourraient exister avec la/les société(s) sous revue.
1- Intérêt Personnel de l’analyste.
L’analyste en charge de l’élaboration de l’analyse, a-t-il un intérêt financier significatif dans un ou plusieurs instruments
financiers faisant l’objet de l’étude ? NON
L’analyse en charge de l’élaboration de l’analyse ou l’un des membres de son foyer exerce une fonction d’auditeur, de
directeur ou de membre du conseil d’administration de l’émetteur faisant l’objet de l’étude ? NON
2 - Conflit d’intérêt Portzamparc/Emetteur
Existe-t-il un conflit d’intérêts significatif entre l’émetteur auquel se rapporte l’analyse et Portzamparc Société de Bourse ?
NON
3 - Intérêts financiers Portzamparc/Emetteur
Existe-t-il des participations importantes entre Portzamparc Société de Bourse, d’une part, et l’émetteur, d’autre part ? NON
Portzamparc Société de Bourse seul ou avec d’autres personnes morales, est-elle liée avec l’émetteur par d’autres intérêts
financiers ? NON
4 - Contrat de liquidité
A-t-il été conclu un contrat de liquidité entre Portzamparc Société de Bourse et l’émetteur ? NON
5 - Service d’investissements
Portzamparc Société de Bourse a-t-elle exercé au cours des 12 derniers mois la fonction de chef de file ou de co-chef de file
pour la/les société(s) concernée(s) dans le cadre d’une offre publique de titres ? NON
A-t-il été convenu de la fourniture de Portzamparc Société de Bourse à l’émetteur d’un service de production et de diffusion
d’analyses financières sur ledit émetteur ? NON
6 - Autres conflits d’intérêts
Portzamparc Société de Bourse a-t-elle connaissance d’autres conflits d’intérêts significatifs liés à la distribution de cette
étude ? NON
7 - Communication de l’étude à l'émetteur
Une copie de l’étude sans l’objectif de cours et la recommandation a-t-elle été présentée à la société avant sa distribution
avec pour seul objectif la vérification d’éléments factuels ? NON
Les conclusions de l’étude ont-elles été modifiées suite à la communication de celle-ci avec l’émetteur et préalablement à sa
diffusion ? NON
OSE Immuno, juillet 2016
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Portzamparc
Recherche
Arnaud GUERIN
Responsable Analyse Financière
[email protected]
Nicolas ROYOT, CFA
Analyste Financier
[email protected]
Maxence DHOURY
Analyste Financier
[email protected]
Thomas OILLIC
Analyste Financier
[email protected]
Geoffroy MICHALET
Analyste Financier
[email protected]
Ricky Bhajun
Analyste Financier
[email protected]
Maxime Prodhomme
Analyste Financier
[email protected]
Marion Ardiet
Analyste Financier
[email protected]
Stéphanie MANTEIGAS
Assistante
[email protected]
Stéphanie TASSIN
Assistante
[email protected]
Téléphone
33 (0) 2 40 44 94 09
Vente Institutionnelle
François BREDOUX
Responsable Vente Institutionnelle
33 (0) 2 40 44 95 21
[email protected]
Henri TASSO
Vendeur institutionnel
33 (0) 2 40 44 95 41
[email protected]
Henrique CRISTINO
Vendeur institutionnel
33 (0) 2 40 44 95 31
[email protected]
Nitin KHEDNAH
Vendeur institutionnel
33 (0) 2 40 44 95 11
[email protected]
Alexandre LE DROGOFF
Vendeur institutionnel
33 (0) 2 40 44 95 48
[email protected]
Franck JAUNET
Responsable Négociation, Sales trading
33 (0) 2 40 44 95 26
[email protected]
Reine HASLAY
Analyste Risques & Performances
33 (0) 2 40 44 95 40
[email protected]
Fax
33 (0) 2 40 69 77 63
Nantes : 13 rue de la Brasserie - BP 38629 - 44186 Nantes Cedex 4 - Tél 33 (0) 2 40 44 94 00
Paris : 16 rue de Hanovre - 75002 Paris - 33 (0) 1 40 17 50 08
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Portzamparc