Étiologies de l`infertilité après cancer
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Cancer et fertilité Marie-Hélène Pesant, M.D. 12 octobre 2014 Objectifs À la fin de cette conférence magistrale, le participant pourra : – Reconnaître les thérapies pouvant avoir un impact sur la fertilité et en discuter avec les patient(e)s concerné(e)s au bon moment. – Discuter avec ses patient(e)s atteints de néoplasies et allant recevoir des traitements des effets potentiels en cas de grossesse et de la protection nécessaire. – Réviser brièvement les différentes techniques de préservation de la fertilité pour pouvoir référer ces patient(e)s au spécialiste approprié. Conflits d’intérêts aucun Mise en contexte Moins de 60% des patients avec dx de cancer ont reçu de l’information sur les risques potentiels d’atteinte de la fertilité et sur les issues des grossesses futures Nombre plus élevé d’avortement volontaires par peur que les traitements du cancer affecte les bébés Pourtant, le sentiment de pouvoir devenir un bon parent est un des marqueurs les plus puissants de bien-être chez ces patients Plan Issues des grossesses après cancer – Effet des tx in utero Étiologies de l’infertilité après cancer Prévention de l’infertilité associée aux cancers Conclusion Issues des grossesses après cancer Anomalies congénitales et chromosomiques – Risque non augmenté après un traitement de chimiothérapie ou radiothérapie dans le passé Complications de la grossesse – Risque augmenté de naissances prématurées chez les femmes ayant eu un traitement de chimio/radiothérapie – Risque non augmenté de mortalité néonatale – Pas d’évidence non plus d’augmentation des complications de grossesse chez partenaires d’homme ayant eu ces traitements • Mais augmentation des avortements volontaires Issues des grossesses après cancer Après irradiation pelvienne: – Augmentation des fausses couches, accouchement prématuré, retard de croissances, bébé de petit poids, placenta accreta et mort-né – Hypothèses: • altération de vasc. utérine avec du flot fetoplacentaire • Diminution de l’élasticité de l’utérus par fibrose • Dommage à l’endomètre anomalie ancrage placenta – Dépend de la dose, du site irradié, âge (prépubertaire= + vulnérable) Après irradiation testiculaire: • Pas d’évidence d’augmentation des complications Issues des grossesses après cancer Suivi recommandé pour les femmes ayant eu de la radiothérapie: – Évaluation de l’implantation du placenta à la fin du 2e trimestre – Échographies aux 4-6 semaines dès la fin du 2e trimestre – Non-stress test q semaine si irradiation avant la ménarche car risque de mort-nés/décès néo-natal Issues des grossesses après cancer Cardiotoxicité: – Irradiation → péricardite aigue ou chronique, pancardite(péricarde et myocarde), cardiomyopathie, atteinte vasculaire coronarienne, valvulpathie, trouble de conduction – Chimiothérapie • Surtout anthracyclines ( doxorubicine, idarubicine, …) • Aussi trastuzumab • → arythmies, cardiomyopathie dilatée, vasospasme coronaires • Dose dépendant, peut survenir plusieurs années après chimio – Faire évaluation cardio pré et per-grossesse Issues des grossesses après cancer Risque de cancer chez les enfants – Pas d’augmentation sauf si syndrome génétique • Rétinoblastome • Li-Fraumeni • Certaines tumeurs cérébrales et leucémies aigues • … Risque de récurrence chez la mère – Pas d’évidence sauf pour môles – Pas d’augmentation notée pour mélanome et cancer sein Issues des grossesses après cancer Risque d’anomalie chez les fœtus ayant eu exposition à chimiothérapie in utero – De + en + de femmes reçoivent chimio en grossesse, après 1er trimestre (augm malfo si + tôt) – Étude de cohorte de 70 enfants, suivi median 22.3 mois • Expo prénatale à chimiotx n’est pas associée à ↑ risque anomalies SNC, cardiaques ou auditives. – mais à 6 ans, discordance QI et verbal: • Prématurité fréquente et associé à anomalies de développement – Mieux de donner chimio et poursuivre la grossesse • S’assurer de récupération moëlle osseuse donc ne pas donner 3 sem avant accouch si prévu, ou après 35 semaines Lancet oncol 2012: 256 Plan Issues des grossesses après cancer – Effet des tx in utero Étiologies de l’infertilité après cancer Prévention de l’infertilité associée aux cancers Conclusion Étiologies de l’infertilité après cancer Chez la femme: généralités – Effet temporaire si destruction des follicules en maturation – Effet permanent si déplétion des follicules primordiaux Étiologies de l’infertilité après cancer Effets de la chirurgie chez la femme: – Ovariectomie unilatérale n’a pas d’effet immédiat chez la femme jeune, mais peut entraîner ↓ de la réserve ovarienne précoce – Ovariectomie bilatérale: insuffisance ovarienne immédiate – Hystérectomie: possibilités d’obtenir des embryons mais ne peut porter de grossesse – Conisation ou trachélectomie radicale: • Risque incompétence du col • Possible infertilité Étiologies de l’infertilité après cancer Effets de la radiothérapie chez la femme: – Effets ovariens: • • • • Plus dommageable que chimiothérapie a/n des ovaires Effet dose et âge dépendant Particulièrement toxique pour les ovocytes Aménorrhée transitoire possible chez femmes jeunes – Nouvelle cohorte de follicules primordiaux en 6-18 mois • Insuffisance ovarienne permanente: – 20.3 Gy à naissance – 18.4 Gy à 10 ans – 16.5 Gy à 20 ans – 14.3 Gy à 30 ans Étiologies de l’infertilité après cancer Effets de la radiothérapie chez la femme: – Effets utérins: • Irradiation entraîne croissance restreinte et anomalies flot sanguin – Conséquences a/n des grossesses – Ajout de radiothérapie chez femme avec LH augmente risque d’insuffisance ovarienne de 0 à 68% Étiologies de l’infertilité après cancer Effets de la chimiothérapie chez la femme: – Plus d’effet sur les follicules en développement que sur les ovocytes • Plusieurs femmes ont aménorrhée durant tx avec récupération dans les mois/années suivants – Fréquence de l’aménorrhée dépend du type d’agent, de la dose, de l’âge de la pte – Effets utérins: • Pas d’évidence de dommages causés par la chimiothérapie Étiologies de l’infertilité après cancer Chez l’homme: généralités – Épithélium germinal est beaucoup plus sensible aux traitements que cellules de Sertoli/Leydig • Plus d’atteint de spermatogénèse que de testostérone – Testicule post-pubertaire + fragile – Augmentation de la fragilité avec l’âge Étiologies de l’infertilité après cancer Impact du cancer sur fonction gonadique chez l’homme – Plusieurs cancers associés à ↓ spermogramme prétraitement • Lymphome Hodgkin – 67% atteinte • Tumeurs germinales – Ad 50% atteinte – Même si corrigé pour cryptorchidie • Leucémies: possible – Mécanismes inconnus Étiologies de l’infertilité après cancer Effet de la chirurgie chez l’homme – Orchiectomie unilatérale: pas d’effet en soi – Prostatectomie ou dissection ganglionnaire rétropéritonéale peut e anomalie éjaculation Étiologies de l’infertilité après cancer Effet de la radiothérapie chez l’homme – Impact important sur la spermatogénèse – Petites doses ont un effet transitoire (dès 0.015 Gy) – Azoospermie irréversible à partir de 6 Gy Étiologies de l’infertilité après cancer Effet de la chimiothérapie chez l’homme – Mécanisme: atteinte de synthèse de l’ADN dans les cellules en division • Épithélium germinal plus actif donc plus susceptible • Diminution des spermatozoïdes après quelques semaines de chimiothérapie • Azoospermie possible après environ 3 mois • Si atteinte des spermatogonie de type A (souches): atteinte permanente • Si non: récupération à partir de 12 semaines après l’arrêt de la chimio; jusqu’à 5 ans – Effets les plus délétères avec agents alkylants Médication Effet Cyclophosphamide + de 6-10g: azoo irréversible Ifosfamide effet probable mais moins clair Chlorambucil ad 400 mg: oligospermie réversible. ≥ 400 mg: irréversible Cisplatin ≥ 400 mg/m2: infertilité irréversible chez 50% des pts Procarbazine Peu données mais très toxique Méthotrexate, doxorubicin, 5-FU, fludarabine, taxanes, vinblastine, bléomycine, etoposide Effets modestes et réversibles Ac et antag. des tyrosines kinases Peu d’effets Tx pour cancer prostate ↓ testostérone et dysf. érectile Plan Issues des grossesses après cancer – Effet des tx in utero Étiologies de l’infertilité après cancer Prévention de l’infertilité associée aux cancers Conclusion Prévention de l’infertilité associée aux cancers Chez la femme – Dépend du type de traitement à venir, temps disponible, âge, maladie spécifique, présence ou non d’un partenaire, coûts,… Prévention de l’infertilité associée aux cancers Chez la femme – Suppression ovarienne (agoniste GnRH) • Hypothèse: diminuer l’activité cellulaire ovarienne afin de diminuer l’impact de la chimiothérapie • Efficacité et sécurité controversée • Méta-analyse 2011 plutôt en faveur des menstruations spontanées (OR 3.46) et des ovulations (OR 5.7), sans significative des grossesses – Études publiées depuis discordantes • Pourrait avoir des impacts sur réponse cancer à chimio • E2: bouffées chaleur et sécheresse vaginale Prévention de l’infertilité associée aux cancers Chez la femme – Transposition des ovaires • Pour protéger des effets de la radiothérapie • Succès dans 16-90% – Dépend de l’âge, dose de radiothérapie, compromis vasculaire • Complications: dlr ovariennes chroniques, infarctus trompes, kystes ovariens, échec de migration • Pas nécessaire de repositionner les ovaires, sauf si échec conception – ¨Blindage¨des ovaires durant radiothérapie – Auto-transplantation (frais) Prévention de l’infertilité associée aux cancers Chez la femme – Techniques de cryopréservation: • Embryons – Technique efficace – Bonne survie à la décongélation (+ de 90%) – Nécessite temps (≈ 2 semaines) et stimulation ovarienne – Cycles peut être débuté à tout moment si cycle létrozole – Option: prélèvement ovule durant phase lutéale puis maturation in vitro et fertilisation in vitro – Non recommandé de stimuler après amorce de la chimiothérapie car qualité ovocytes ↓ » Attendre 6 mois post tx avant de procéder Prévention de l’infertilité associée aux cancers Chez la femme – Techniques de cryopréservation: • Ovocytes matures – Amélio des techniques de congélation donne des aussi bon taux de réussite que congélation d’embryon • Ovocytes immatures puis maturation in vitro puis congélation – Expérimental – Évite l’exposition aux oestrogènes et délai de temps – ↓ Implantation par transfert d’embryon et ↑ faussescouches Prévention de l’infertilité associée aux cancers Chez la femme – Techniques de cryopréservation: • Tissu ovarien/ovaire entier – Expérimental – Réimplantation orthotopique ou hétérotopique » Quelques grossesses avec orthotopiques » Survie de la greffe limitée – Possible de combiner à cryopréservation ovocytes immatures ou à cryopréservation ovocytes matures ou embryons – Contre-indiqué si cancer ovarien ou haut risque d’en développer un (BRCA1 et BRCA2) » Aussi avec précaution si cancer ailleurs vu possible réimplantation métastase Prévention de l’infertilité associée aux cancers Chez la femme – Particularité du cancer du sein: • Objectif: éviter haut taux d’oestrogènes • Protocole combinent létrozole et gonadotropines – Pic d’estrogène ≈ cycle naturel – Létrozole est supérieur à tamoxifène – Déclenchement avec agoniste GnRH diminue davantage estrogènes et le risque d’hyperstimulation ovarienne – Sécurité démontrée. Pas d’augmentation des récurrences – Seul désavantage: retarde la chimio de 10 jours • Allaitement recommandé sauf si irradiation sein car risque de mastite augmenté et difficile à traiter Prévention de l’infertilité associée aux cancers Chez l’homme – Cryopréservation de spermatozoïdes • Facile et efficace • Devrait être offert à tous les hommes post-puberté avant traitement de radio/chimiothérapie – ¨Blindage¨ testiculaire – Électro-éjaculation • Si incapacité à éjaculer (dissection ganglion. rétropérit.) – Biopsies testiculaires • Si pas de spermatozoïdes dans l’éjaculat – Suppression de la fonction testiculaire (agon GnRH) pas efficace – Cryopréservation de tissu testiculaire: à venir Messages clés Plan Issues des grossesses après cancer – Effet des tx in utero Étiologies de l’infertilité après cancer Prévention de l’infertilité associée aux cancers Conclusion Messages clés • Les impacts de la radiothérapie et de la chimiothérapie sur la fertilité masculine et féminine sont variables selon l’âge, le type de traitement et ses doses • La prévention de l’infertilité est possible dans la majorité des cas – Y PENSER et EN PARLER • La possibilité d’être un bon parent est un facteur important de bien-être chez les survivants de cancer • Les issues des grossesses chez les survivant de cancer sont très rassurantes: donner l’information aux patients Références • • • • • • • • • • • • Oldereid NB, Rui H, Purvis K. Life styles of men in barren couples and their relationship to sperm quality. Int J Fertil 1992; 37: 343. Hammoud AO et al. Obesity and male reproductive potential. Journal of Andrology 2006; 27(5): 619. OMS 2010 Gnoth C Hum Reprod 2005 20;1144 Okada H Fertil Steril 2005 84 1662 Fertil Steril 1997 ;68 Int J Fertil 1992; 37/International Braz J Urol 2007;33 Clinical practice guideline 2006, The Endocrine Society, JCEM 91(6):1995-2010 Fertil Steril 2011; 95 Lancet Oncol 2012; 13: 256 Lancet Ocol 2012; 13: 218 UptoDate Merci de votre attention Merci à la clinique de fertilité du CHUS
