Checkpoints immunitaires

CIBLAGE IMMUNOLOGIQUE EN
CANCEROLOGIE : Base
fondamentale et application
thérapeutique
Email : [email protected]
Institut Gustave Roussy
Université Paris-Sud
1
PLAN
I
• Immunothérapie antitumorale
II
• Checkpoints immunitaires
& Autres développements
2
I
• Immunologie des tumeurs
3
Immunologie
des
Tumeurs
Arguments en faveur d’une immunité anti-tumorale
•
•
•
•
Statistiques
Histologiques
Biologiques
Cliniques
4
Immunologie
des
Tumeurs
Arguments en faveur d’une immunité anti-tumorale
• Statistiques
– Augmentation de l’incidence de cancer chez les
patients présentant un déficit immunitaire : sarcome
de kaposi (HIV), lymphome B-EBV, cancers du col de l’utérus (HPV)
– Transplantations d’organes, les patients immunosupprimés présentent une incidence plus élevée
de cancers par rapport à une population témoin
immunocompétente d'âge comparable
5
Immunologie
des
Tumeurs
Arguments en faveur d’une immunité anti-tumorale
• Histologiques
– Les tumeurs sont souvent infiltrées par des
cellules de l’immunité associées au pronostic de
mmunité anti-tumorale
la maladie
cellules
ent des
ypes de
e
(PND)
Ils sont
Pagès et al, N Engl J Med, 2005
Infiltrat lymphocytaire
6
Immunologie
des
Tumeurs
Arguments en faveur d’une immunité anti-tumorale
• Biologiques
– Présence d’anticorps dirigés contre de nombreux antigène
tumoraux (p53, HER2/neu, MUC1, GD2, NY-ESO1…) dans le
sérum des patients
– Présence de lymphocytes T CD4+ et CD8+ dirigés contre des
antigènes tumoraux : antigènes du groupe cancer-testis,
protéines mutées, protéines du soi, antigènes viraux.
7
Immunologie
des
Tumeurs
Arguments en faveur d’une immunité anti-tumorale
• Cliniques
– Syndrome paranéoplasique : antigène onco-neural
exprimé par cellules cancéreuses et partagé avec le SNC
 Maladie auto-immune neuro-dégénérative (Robert B. Darnell,
PNAS, 1996)
– Régression spontanée de cancer : présence de
lymphocytes T CD8+ spécifiques d’antigènes exprimé par
la tumeur (Tyrosinase, Melana/Mart1, Gp100).
– Réponses cliniques aux immunothérapies actuelles
8
Immunologie
des
Tumeurs
Immunité & cancers
• Facteurs principaux influençant l’immunogénicité de la
tumeur
– Acteurs de l’immunité anti-tumorale : les cellules de
l’immunité
– Expression par la tumeur d’antigènes reconnaissables par
le système immunitaire (antigènes partagés avec le tissu
sain (soi) & néo-antigènes tumoraux)
– Microenvironnement tumoral (fibroblastes tumoraux;
adipocytes tumoraux; cellules endothéliales; matrice
extracellulaire…)
– Barrière physique (sanctuaire immunologique; fibrogène;
collagène; hypoxie…)
9
The Cancer Cell
The Hallmarks of Cancer
10
Cell, Vol. 100, Jan 7, 2000
Cancer Immuno-Surveillance
TUMOR
IMMUNE SYSTEM
11
Colombo MP, et al Nat Rev Cancer. 2007 Nov;7(11):880-7.
Pourquoi le système immunitaire
ne réagit pas contre le cancer?
ADN Cellule Normale
Soi
ADN Cellule Cancéreuse
Soi « Altéré »
12
Immunogénicité des Cellules
Tumorales
13
Cancer = Cellules du Soi
X
14
Cancer Immuno-Editing
TUMOR
IMMUNE SYSTEM
Tregs
FOXP3
-
FOXP3
FOXP3
15
Colombo MP, et al Nat Rev Cancer. 2007 Nov;7(11):880-7.
The Cancer Cell Tumor Cell
The Hallmarks of Cancer
16
Cell, Vol. 100, Jan 2000
11 years later: Oups…
The Hallmarks of Cancer
17
Cell, Vol. 144, Mar 2011
II
• Immunothérapie anti-tumorale
18
William Coley
“…on May 2, 1891,
I inoculated a case of
sarcoma”
“At the end of two
weeks, the tumor had
disappeared”
Streptococcus pyogenes
Approches en immunothérapies des
cancers
Définition de l’immunothérapie
«Immunothérapie traitement qui consiste à
renforcer, diminuer ou modifier l'état immunitaire
de l'organisme »
20
Les différentes stratégies en immunothérapie des cancers
Pas de mémoire
immunitaire induite
in vivo
 effet à court
terme
IMMUNOTHERAPIE
PASSIVE
utilisation d’effecteurs (cellules, molécules)
de substitution du système immunitaire
Sérothérapie
Transfert adoptif
de cellules effectrices
Induction d’une
mémoire
immunologique
 effet à long
terme
ACTIVE
Intervention sur le système immunitaire
d'un individu
Non spécifique
d’antigène
Spécifique
d’antigène (Vaccins)
21
LesApproches
différentes stratégies
en immunothérapie
cancers
en immunothérapies
des des
cancers
Anticorps monoclonaux avec 2
stratégies :
• Cibler la tumeur
• Cibler le système immunitaire
Adjuvants : Ligands de TLR
BCG : TMR2/4/9
MPL : TLR2/4
Imiquimod : TLR-7
Vaccinations
•
•
•
Différentes sources d’antigènes
Approches cellulaires et
acellulaires
Prévention (HPV16)
Immunothérapies Cytokines : IL-2; IFNa; IL-15; IL21
des cancers
Transfert adaptif de
Lymphocytes T : TIL; CART…
Greffe allogénique de CSH / DLI
Dans le cadre d’hémopathies
malignes
LesApproches
différentes stratégies
en immunothérapie
cancers
en immunothérapies
des des
cancers
Anticorps monoclonaux avec 2
stratégies :
• Cibler la tumeur
•
Cibler le système immunitaire
Adjuvants : Ligands de TLR
BCG : TMR2/4/9
MPL : TLR2/4
Imiquimod : TLR-7
Vaccinations
•
•
•
Différentes source d’antigènes
Approches cellulaires et
acellulaires
Prévention (HPV16)
Immunothérapies Cytokines : IL-2; IFNa; IL-15; IL21
des cancers
Transfert adaptif de
Lymphocytes T : TIL; CART…
Greffe allogénique de CSH / DLI
Dans le cadre d’hémopathies
malignes
Approches en immunothérapies des
cancers
Les anticorps monoclonaux avec deux stratégie
• Cibler la tumeur
• Cibler le système immunitaire
24
Approches en immunothérapies des cancers
• Anticorps monoclonaux
CIBLER LA TUMEUR
Cellule Tumorale
25
Anticorps monoclonaux qui ciblent la tumeur
Historique
Anticorps monoclonal antiIdiotype
Cellule de
lymphome B
Pr. Ronald Levy
Anticorps monoclonaux qui ciblent la tumeur
Comment cela marche?
ANTAGONISTIC
AGONISTIC
CDC
ADCC /ADCP
aCD52
alemtuzumab
aCD20
rituximab
aVEGF
bevacizumab
aHER2
trastuzumab
aEGFR
cetixumab
aCD20
rituximab
aCD20
rituximab
C1q
FcR
Fc
Mort de la cible cellulaire
Mort de la cible cellulaire
Approches en immunothérapies des cancers
• RITUXIMAB agit en ciblant
la tumeur avec un
mécanisme CDC & ADCC+++
• Améliorable en augmentant
CDC, ADCC
 ingénierie des anticorps
monoclonaux
• Attention aux
polymorphismes génétiques
chez certains patients 
moins efficace
CIBLER LA TUMEUR
Cellule Tumorale
28
Approches en immunothérapies des
cancers
anticorps monoclonaux : cibler le système immunitaire
Checkpoints immunitaires
• Anti-CTLA-4 (ipilimumab) : mélanome
• Anti-PD-1 (pembrolizumab et nivolumab) :
mélanome, poumon, rein
En développement : anti-PD-L1
29
checkpoints immunitaires
anticorps monoclonaux
CIBLER LE SYSTÈME IMMUNITAIRE
Lymphocytes
Cellule Tumorale
30
PLAN
III
• Checkpoints immunitaires
en clinique
• Autres développements
31
CTLA-4, PD1/PDL1 : nouvelles cibles
immuno-modulatrices dans la
progression tumorale
Histoire
Nouveau
paradigme
Checkpoints
immunitaires
Revers de la
médaille
Défis futurs
Conclusions
32
Histoire
Nouvelle
stratégie
Checkpoints
immunitaires
Revers de la
médaille
Défis futurs
Conclusions
33
Ancien paradigme
Traitements conventionnels
CIBLER LA TUMEUR
Nouveau paradigme
Immunothérapies
CIBLER LE SYSTÈME IMMUNITAIRE
Lymphocytes
Cellule Tumorale
Histoire
Nouveau
paradigme
Cellule Tumorale
Checkpoints
immunitaires
Revers de la
médaille
Défis futurs
Conclusions
34
Les checkpoints immunitaires
définition, mécanismes d’action
Points de rétrocontrôle
inhibiteurs
« Immune checkpoints »
Une sur-activation induit
l’apoptose (AICD)
Lymphocyte T
L’activation induit
l’expression de récepteurs
Co-inhibiteurs
(CTLA-4, PD-1…)
Signal 3 : Cytokines
Signal 1 : Ag/TCR
Signal 2 : Costimulus
dépendant de la présence
de signaux de danger
Prolifération & signaux
de survie / suppression
Histoire
Nouveau
paradigme
Checkpoints
immunitaires
Revers de la
médaille
Défis futurs
Conclusions
35
Les checkpoints immunitaires
définition, mécanismes d’action
Activation Lymphocytaire
Inhibition Lymphocytaire
36
Sharma, Nature Review Cancer, 2011
Les checkpoints immunitaires
Pourquoi les inhiber en cancérologie?
DESTRUCTION
DE LA TUMEUR?
“Des-inhibition” Lymphocytaire
37
Molécules de la famille B7
Ligands membranaires immunomodulateurs exprimés sur les cellules
présentatrices d’antigènes principalement (mais aussi certaines tumeurs), lient
les récepteurs de la famille CD28/CTLA-4 sur les T (principalement).
B7.1 (CD80)
CD28
Activation
B7.2 (CD86)
CTLA-4
inhibition
PD-1
inhibition
ICOS
Activation
B7-H1 (PD-L1)
B7-DC (PD-L2)
B7-H2 (ICOSL)
B7-H3
Récepteurs INCONNUS
inhibition
B7-H4
Récepteurs INCONNUS
inhibition
38
CTLA-4 blockade improves survival in patients
with metastatic melanoma
10 years from treatment
20% patients alive
But CTLA-4 blockade induces inflammatory adverse
events most frequent being colitis ( around 20%)
31/01/2017
GUSTAVE ROUSSY
Nivolumab (anti-PD1) versus dacarbazine
Mélanome métastatique
40
Robert C. et al NEJM 2014
CIBLER PD-L1/PD1
41
La chronicité et probablement le type d’antigène favorisent
l’émergence de lymphocytes T « épuisés »
PD-1, Tim3, CTLA4, BTLA, CD160, 2B4, Lag3, CD305, KLRG1…
42
La chronicité et probablement le type d’antigène favorise
l’émergence de lymphocytes T « épuisés »
PD-1, Tim3, CTLA4, BTLA, CD160, 2B4, Lag3, CD305, KLRG1…
PBS
43
Nivolumab (anti-PD1) versus dacarbazine
Mélanome métastatique
44
Robert C. et al NEJM 2014
Le blocage de PD1 réactive les LT8 intratumoraux épuisés
 Augmentation de
l’infiltrat LT8 posttraitement
Tumeh P. et al. Nature 2014
45
Immunotherapy second-line treatment NSCLC
Brahmer – NEJM 2015 * Reckmap – WCLC 2015
Borghaei – NEJM 2015
46
Spectre d’activité des anti-PD-1/PD-L1
47
Défis futurs
• Marqueurs prédictifs de réponse et de toxicité
• Les taux de réponses objectives reste faible (15
à 35%)…Combinaisons thérapeutiques
 Mieux cibler, augmenter le taux de réponse
thérapeutique et anticiper les complications
Histoire
Nouveau
paradigme
Checkpoints
immunitaires
Revers de la
médaille
Défis futurs
Conclusions
48
L’expression de PD-L1 par la tumeur n’est
pas le marqueur idéal
Mieux cibler?
49
Robert C. et al NEJM 2014
Les néo-antigène tumoraux : la clé pour la
réponse aux anti-PD1/PD-L1?
High mutational load
Low mutational load
Mieux cibler?
Cell, 2016
50
Les néo-antigène tumoraux : la clé pour la
réponse aux anti-PD1/PD-L1?
NEJM, 2015
Mieux cibler?
Cancer du Colon MSI
51
Combinaisons thérapeutiques : augmenter
le taux de réponse thérapeutique
52
Combinaisons thérapeutiques : augmenter
le taux de réponse thérapeutique
53
Amélioration significative chez les patients avec Tumeur PD-L1neg
Combinaisons thérapeutiques : augmenter
le taux de réponse thérapeutique
Mais augmentation importante des EI!
54
Le revers de la médaille
Toxicités nouvelles pour les oncologues
Rash, pruritis
Diarrhea, colitis
Liver toxicity
Toxicity grade
Hypophysitis
0
2
4
6
10
8
12
14
weeks after treatment initiation
Adapté de Weber, et al., Management of immune-related adverse events and kinetics of response
with ipilimumab. Journal of Clinical Oncology, 2012.
Histoire
Nouveau
paradigme
Checkpoints
immunitaires
Revers de la
médaille
Défis futurs
Conclusions
Le revers de la médaille
Toxicités nouvelles pour les oncologues
Agent
(mg/kg)
Grade 3-4
%
Nivo (anti-PD1)
0,3
5
Nivo (anti-PD1)
2
17
Nivo (anti-PD1)
10
13
MPDL3280A (anti-PD1)
13
NIVO 3 + IPI 1
29
NIVO 1 + IPI 3
61
Pazo+ NIVO
70
Sutent + NIVO
82
Motzer ASCO 2014, Cho ASCO 2013, Hammers ASCO 2014, Amin ASCO 2014
Le revers de la médaille
Le Coût
• Ipilimumab 4 injections plus de 50.000 Euros
• Nivolumab 2mg/kg toutes 2 semaines
150.000 par an par patient !
57
Immunothérapie du cancer depuis 2010
2010
Sipuleucel T
(prostate)
2011
2015
AMM :
Ipilimumab
AMM :
Anti-CTLA-4
Nivolumab
Pembrolizumab
(Anti-PD-1)
RQ : CRC MSI bons
répondeurs
2016
Combinaison
thérapeutique :
Ipilimumab &
Nivolumab
58
Développement de médicaments ciblant les
molécules agonistes de l’activation lymphocytaire
Points de rétrocontrôle
inhibiteurs
« Immune checkpoints »
Une sur-activation induit
l’apoptose (AICD)
Lymphocyte T
L’activation induit
l’expression de récepteurs
Co-inhibiteurs
(CTLA-4, PD-1…)
Signal 3 : Cytokines
Signal 1 : Ag/TCR
Signal 2 : Costimulus
dépendant de la présence
de signaux de danger
Prolifération & signaux
de survie / suppression
59
Les combinaisons :
beaucoup d’options…
Vaccination
thérapeutique
Cytokines
IL-15; IL-7; IL-21
Bloquer TGFb; IL6/IL-6R…?
Inhiber certaines
molécules
immunorégulatrices
comme IDO, PGE2…?
Ciblage d’autres cellules
de l’immunité (NK;
Macrophages; MDSC…) ?
Autres : TKI;
chimiothérapies
immunogènes ;
Radiothérapie
Conclusion
• Une révolution pour la prise en charge des malades
• Spectre d’activité large : mélanome, rein, poumon,
vessie, lymphome…et d’autres (PD1/PD-L1)
• La survie est allongée avec des rémissions complètes
observées (PD-1/PD-L1; 7% dans le MM)
• Taux réponse reste insuffisant …il faut faire des
associations mais…
• Toxicité inflammatoire / Coûts
•
Marqueurs prédictifs attendus
Histoire
Nouveau
paradigme
Checkpoints
immunitaires
Revers de la
médaille
Défis futurs
Conclusions
61
Merci!
• photo
62