journal 2009-4

2010
NUMERO 14
La déclaration d’un effet indésirable médicamenteux (EIM) ou d'une dépendance est une obligation légale qui permet de détecter et d'évaluer
la fréquence de survenue de ces effets (Décret du 13 mars 1995). Il faut considérer cette déclaration obligatoire non pas comme une
contrainte administrative, mais comme un devoir de santé publique dont les patients et le corps médico-pharmaceutique sont les
bénéficiaires directs.
EDITORIAL
Pandémie grippale, peurs et pharmacovigilance…
Nous avons connu cet été les pires scénarios catastrophes au sujet de la grippe A/H1N1. Les journalistes avaient trouvé là,
en période estivale, un sujet vendeur et l'ont en effet bien vendu… Les politiques et les responsables en matière de santé
publique savaient que dans ce domaine sensible, ils auraient obligatoirement tout faux et seraient accusés soit de ne pas en
avoir assez fait, soit d'en avoir trop fait… la seconde hypothèse étant moins grave en terme de survie politique !
Une première phase a été l'angoisse d'avoir affaire à une pandémie gravissime en terme de morbidité et de mortalité, sans
avoir de médicaments efficaces à tous coups et surtout en l'absence de vaccin, pris de court comme nous l'étions.
Puis le suivi de ce qui se passait dans l'hémisphère sud a écarté nos craintes extrêmes du début et l'espoir d'obtenir assez
rapidement un vaccin a calmé partiellement les angoisses… pour laisser resurgir de nouvelles craintes, celles de la
vaccination. Cette crainte a touché les patients mais aussi le corps médical et paramédical, de manière exacerbée par rapport
aux nouveaux médicaments mis sur le marché. Ceci mérite de notre part une interrogation sur nos représentations et nos
vécus du statut particulier du vaccin par rapport aux autres médicaments, de son utilisation chez des personnes qui par
définition ne sont pas malades et qui peut-être de toutes façons ne le seraient pas… et qui peut-être se mettent en situation de
contracter une affection iatrogénique. Nous touchons là à la différence entre appréciation statistique et appréciation au cas
par cas (qui reste vraie pour tous nos actes thérapeutiques).
La pandémie n'est pas la catastrophe que l'on pouvait redouter un temps (bien que l'histoire ne soit pas complètement écrite),
mais la nouveauté résidait surtout en la sévérité de certains cas, sévérité souvent imprévisible en terme de facteurs de risques.
L'évaluation de pharmacovigilance de cette vaccination est une première en terme d'efficience (évaluation à grande échelle et
avec retour d'information) et à n'en pas douter cette expérience permettra aux corps de santé et aux patients de s'interroger,
en situation réelle, sur nos vécus, sur nos représentations et sur la réalité des données collectées. Nous reviendrons dans un
prochain numéro sur cette question.
Dans cette attente, toute l'équipe de pharmacovigilance se joint à moi pour vous remercier, toutes et
tous, de votre implication dans la déclaration obligatoire des effets indésirables putatifs des médicaments
et vous souhaite une bonne et heureuse année 2010.
Pr Jean-Pierre Blayac
Directeur de la Rédaction : Pr. J.P. BLAYAC
Rédacteurs :
Dr C. CONDEMINE-PIRON, Dr C. EIDEN, Dr B. HATTON, Dr. D. HILLAIRE-BUYS,
Dr O. MATHIEU, Dr. H. PEYRIERE, Dr C. PHILIBERT, Dr. V. PINZANI-HARTER.
Service de Pharmacologie Médicale et Toxicologie Hôpital Lapeyronie 34295 MONTPELLIER Cedex 5
Tél. : Secrétariat : 04.67.33.67.57 – Internes : 04.67.33.67.56 Fax : 04.67.33.67.51
Mails: [email protected], [email protected], [email protected]
PHARMACOVIGILANCE
Quoi de neuf depuis juin au niveau de l'Afssaps?
• Le suivi de la pandémie grippale continue
Le suivi national de pharmacovigilance renforcé repose sur la notification des événements indésirables médicamenteux par les
professionnels de santé au réseau national des 31 centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) et aux laboratoires
pharmaceutiques.
Des formulaires de déclaration à remplir en ligne ou à télécharger sont disponibles à leur attention sur le site de l’Agence (http ://
www.afssaps.fr/) et auprès de votre centre de déclaration.
Chaque notification fait l’objet d’une validation (enregistrement dans la base nationale de pharmacovigilance) ainsi que d’une
évaluation médicale. Il est important de rappeler que tout évènement indésirable observé après l’administration du vaccin peut être lié
à une autre cause. Par conséquent, l’analyse de la causalité nécessite d’avoir toutes les informations disponibles afin de permettre
d’évaluer le rôle propre du vaccin lui-même. Ce n’est qu’au terme de cette démarche que l’imputabilité pourra être établie.
• Le retrait du benfluorex
L’Afssaps suspend l’autorisation de mise sur le marché des médicaments contenant du benfluorex. Cette décision fait suite à
l’évaluation de l’efficacité modeste de ces médicaments dans la prise en charge du diabète de type 2 et au risque d’atteinte des valves
cardiaques. En France, trois spécialités disposaient d’une autorisation de mise sur le marché : Mediator® 150 mg, et de deux
médicaments génériques.
Mediator® a fait l’objet depuis plusieurs années d’une surveillance active qui a conduit en 2005 à renforcer les informations sur ses
effets neuropsychiatriques. Au printemps dernier, la notification de 5 nouveaux cas d’HTAP et de cas de valvulopathies a conduit à
une nouvelle réévaluation du profil de tolérance du benfluorex. Des études complémentaires ont alors mis en évidence l'augmentation
du risque d’atteinte des valves cardiaques.
•
risques de fibrose néphrogénique systémique liée à l’administration de produits de contraste à base de
sels de gadolinium
Les produits de contraste à base de sels de gadolinium sont indiqués dans l’imagerie par résonance magnétique
nucléaire (IRM) et dans l’angiographie par résonance magnétique (ARM). Actuellement, 6 produits sont
commercialisés en France : Omniscan® (gadodiamide), Magnevist® (gadopentate de diméglumine), Multihance®
(gadobenate de diméglumine), Gadovist® (gadobutrol), Prohance® (gadotéridol), Dotarem® (acide gadotérique).
A la suite des données internationales de pharmacovigilance suggérant une association entre une exposition aux produits de contraste
à base de sels de gadolinium et la survenue de FNS1 chez des patients en insuffisance rénale, le comité des médicaments humains de
l’EMEA (CHMP) a mené une évaluation de ce risque pour chaque spécialité et émis de nouvelles recommandations en novembre
2009. Ces recommandations seront introduites dans le résumé des caractéristiques (RCP) des produits concernés. Trois niveaux de
risque ont été identifiés : risque élevé: Omniscan®, Magnevist®; risque modéré : Multihance®; risque faible : Gadovist®,
Prohance®, Dotarem®.
•
Interaction IPP et clopidogrel (Plavix®)
Plusieurs études cliniques récemment publiées ont suggérées une interaction possible avec les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
pouvant diminuer l'efficacité du clopidogrel. La prise concomitante de clopidogrel et d’IPP doit être évitée, sauf en cas de nécessité
absolue.
Fer et risque allergique
Les carences martiales se traduisent par divers symptômes cliniques peu spécifiques, en particulier
une très grande fatigabilité, mais le diagnostic est avant tout biologique.L'administration de fer corrige
les symptômes cliniques de la déficience, (fatigabilité...) et biologiques (anémie microcytaire,
abaissement de la ferritine plasmatique) en un ou quelques mois. D'un point de vue
pharmacocinétique, l'administration orale est privilégiée. Le fer intra-veineux a pour indication les
situations de carence martiale lorsque la voie orale est insuffisante ou mal tolérée (notamment chez
l’insuffisant rénal chronique, mais aussi en situation pré ou post-opératoire, ou en cas de troubles de l’absorption intestinale).Par voie
orale, l'absorption du fer est optimisée par une prise en dehors des repas néanmoins, en raison d'une mauvaise tolérance digestive il
est préférable de conseiller au patient de prendre son traitement au cours d'un repas.
Nous avons voulu connaître l'importance du risque allergique et cutané au travers de la déclaration spontanée au centre
régional de pharmacovigilance de Montpellier. Nous avons retrouvé 38 cas de déclarations d’effets indésirables, relatifs à des
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médicaments contenant du fer jusqu'au 30 août 2009. Sur les 38 cas, on dénombre 29 femmes et 9 hommes avec une moyenne d’âge
de 53 ans (de 16 ans à 91 ans) avec un majorité de cas graves.
Les effets cutanéo-muqueux décrits sont comprennent prurit , urticaire, érythème avec ou sans angiœdème. Les effets
immunoallergiques
décrits comportent des réactions anaphylactoïdes, et chocs anaphylactiques. Il faut noter que le choc
anaphylactique est reporté dans 10 cas sur 38, soit environ 26% des cas. Le délai de survenue va de quelques minutes (5 min) à
plusieurs semaines (jusqu’à 6 semaines). Dans la quasi totalité des cas le traitement est arrêté et l’évolution est la guérison sans
séquelle.
Par ailleurs, un complexe hydroxyde ferrique-dextran pour la voie IV (Ferrisat®) est commercialisé en France
depuis mars 2008 et fait l'objet d'une surveillance attentive de la part des centres régionaux de pharmacovigilance.
Cette surveillance a été mise en place depuis la connaissance du risque allergique des macromolécules. 23 notifications
d’effet indésirable de nature allergique ont été intégrées avec le Ferrisat® dans la BNPV jusqu’au 30 septembre 2009,
sur une période de 19 mois de commercialisation en France, parmi lesquelles 5 observations comportaient une mise en jeu du
pronostic vital (soit 22 %). Lors d'un point sur les risques de réactions allergiques graves avec le fer-dextran réalisé par l'Afssaps en
octobre 2009, l’estimation de l’incidence française des effets indésirables de nature allergique est très nettement en faveur d’un
risque plus élevé avec le Ferrisat® versus le Vénofer®, aussi bien en terme de nombre de cas qu’en terme de gravité des cas.
Rappelons que pour évaluer la tolérance des patients, avant d'administrer la première dose à un nouveau patient, il est
recommandé d'administrer une dose test de Ferrisat
 correspondant à 25 mg de fer, c'est-à-dire ½ ml de solution. Si aucune
réaction indésirable ne survient dans l'heure suivante, l'administration du reste de la dose peut être poursuivie.
C Philibert
Syndromes hémorragiques sous Inhibiteurs de la
Recapture de la Sérotonine (IRS)
Les IRS sont le traitement médicamenteux de référence dans l'indication d'un syndrome
dépressif majeur caractérisé. Cette classe comprend les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs
de la sérotonine et de la noradrénaline (ISRN).
ISRS
DCI
Nom de spécialité
Fluvoxamine
Fluoxétine
Sertraline
ISRN
DCI
Nom de spécialité
DCI
Nom de spécialité
FLOXYFRAL ®
Paroxétine
DEROXAT ® DIVARIUS ®
Milnacipram
IXEL ®
PROZAC ®
Citalopram
SEROPRAM ®
Venlafaxine
EFFEXOR ®
ZOLOFT ®
Escitalopram
SEROPLEX ®
Duloxétine
CYMBALTA ®
Depuis le début de leur commercialisation, des publications concernant des syndromes hémorragiques sous IRS sont apparues.
Néanmoins, cet effet indésirable, bien que signalé dans les RCP de toutes ces molécules, reste méconnu de la plupart des praticiens.
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Nous vous présentons le cas d'une patiente de 54 ans qui a présenté un syndrome hémorragique grave sous inhibiteur de
recapture de la sérotonine (IRS). Il s’agissait d’une femme de 54 ans, sans antécédents de coagulopathie personnelle ou familiale,
qui a présenté une hémorragie intrapéritonéale (ayant nécessité une prise en charge chirugicale) et un hématome pariéto-occipital sous
venlafaxine associée à de l'aspirine en prise ponctuelle. Le bilan d'hémostase standard (numération plaquettaire, TP, TCA) était
normal mais les tests d'agrégation plaquettaire in vitro étaient perturbés (réponse à l'ADP et au collagène diminuées). Ces tests se sont
normalisés à l'arrêt du traitement. L’évolution clinique a été favorable mais il a persisté néanmoins une hémianopsie droite.
Ce cas a la particularité d'avoir présenté 2 atteintes hémorragiques viscérales chez une même patiente, ce qui constitue une
première dans la littérature. En effet, 54 cas cliniques ont été publiés et la majorité des syndromes hémorragiques concernait les
sphères dermatologique, ORL, gynécologique et digestive (par ordre décroissant). Seules 2 observations faisaient mention de
saignements viscéraux. Le risque hémorragique digestif a été de loin le plus étudié avec 14 études publiées ce jour (11 études castémoins, 3 études de cohorte). 12 études ont mis en évidence un risque accru. L'OR variait entre 1,3 et 3,6. Dans cinq de ces études le
risque a été considéré comme modeste. L'OR était compris entre 1,3 et 1,43. La venlafaxine a été évaluée dans 6 études, soit
séparément, soit dans un groupe d'antidépresseurs. 5 études ont conclu à une augmentation du risque de saignement. A l'inverse,
4 études n'ont pas montré d'augmentation du risque d'AVC hémorragique (3 études cas-témoins, 1 étude rétrospective et 1
analyse multivariable) (OR allant de 0,8 à 1,3).
Ce cas clinique nous rappelle qu'un effet indésirable rare et décrit le plus souvent comme bénin peut s'avérer grave, surtout
lorsqu'il s'agit d'une des classes médicamenteuses les plus prescrites en France et dans le monde. Une attention toute
particulière sera portée chez les patients ayant des antécédents ou ayant des facteurs de risques d'hémorragie. Dans tous les
cas , le bilan d'hémostase standard reste normal, sont souvent perturbés les tests d'agrégation plaquettaire qui ne sont
réalisables qu'en milieu hospitalier.
Dr B Hatton
ADDICTOVIGILANCE
Evaluation de l'abus et de la dépendance aux médicaments disponibles en
automédication
Les médicaments pouvant être obtenus sans prescription médicale sont utilisés pour traiter des pathologies
mineures facilement diagnostiquées par les patients. Certains de ces médicaments contiennent des
substances psychoactives avec un risque potentiel d'abus et de dépendance (codéine, pseudoéphedrine,
dextrométhorphane, antihistaminique H1). Il existe peu de données concernant cette problématique dans la population générale.
Un des objectifs des CEIP est de mettre en place des outils pharmaco-épidémiologiques permettant le recueil de données sur l'abus
et la dépendance dans ce contexte d'automédication, en particulier. Une étude pilote transversale, d'une durée de deux mois, a été
réalisée par le CEIP de Toulouse. Un questionnaire anonyme a été proposé aux patients dans les officines de la région Midi-Pyrénées.
Les patients demandeurs spontanés de spécialités contenant des substances psychoactives ont été comparés aux patients demandeurs
de médicaments anti-acides (groupe contrôle). Sur les 228 pharmacies sollicitées, le taux de participation a été de 32,5%. Sur les 817
questionnaires proposés 778 ont été distribués et le taux de participation des patients a été de 65%. Les patients avaient le choix entre
remplir le questionnaire à la pharmacie (53,3%) ou en dehors (46,7%). L'âge moyen des patients étaient de 45,8 ± 15.1 ans et la
majorité étaient des femmes (64,8%). Dans le groupe contrôle les patients étaient significativement plus âgés.
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•
Concernant les médicaments en automédication contenant de la codéine :
Le pourcentage de patients présentant un mésusage et/ou un usage détourné était de 15% (8/53). Pour 6 / 8 mésusages, l'utilisation des
produits était à d'autres fins que celles recommandées. Les raisons évoquées de ces mésusages étaient la réduction du stress, le fait de
se sentir bien, ou encore la toxicomanie. Quatre patients (4/53 soit 7%) présentaient des critères d'abus et 7% (4/53) présentaient les
critères de la dépendance (DSM-IV).
•
Concernant les médicaments en automédication contenant du dextrométhorphane:
Le pourcentage de patients présentant un mésusage et/ou un usage détourné était de 12% (2/17), aucun patient n'a présenté des
critères d'abus et 1 patient (1/17 soit 6%) présentait les critères de la dépendance.
•
Concernant les médicaments en automédication contenant de la pseudoéphedrine:
Le pourcentage de patients présentant un mésusage et/ou un usage détourné était de 16% (5/32), un patient a présenté des critères
d'abus (1/32 soit 3%) et aucun patient présentait les critères de la dépendance.
•
Concernant les médicaments en automédication contenant des antihistaminiques H1:
Seulement un patient présentait un mésusage et/ou un usage détourné (1/60 soit 2%).
Cette étude pharmaco-épidémiologique pilote a permis de valider cette méthode de recueil de l'information. Une étude à plus large
échelle permettrait d'étudier l'ampleur du problème concernant le mésusage, l'abus et la dépendance dans le contexte de
l'automédication.
Ref : Orriols L, et al. Evaluation of abuse and dependence on drugs used for self-medication: a pharmacoepidemiological pilot
study based on community pharmacies in France. Drug Saf 2009;32:859-73
H Peyrière, C Eiden
MONITORAGE
Suivi thérapeutique pharmacologique de la norclozapine: une aide à l'interprétation des taux
sanguins de clozapine et à l'adaptation posologique
La clozapine (LEPONEX®) est un antipsychotique de recours indiqué dans les schizophrénies réfractaires. En raison d'un blocage
modéré des récepteurs dopaminergiques (à l'exception des récepteurs D4), la clozapine est un des rares antipsychotiques indiqué chez
le parkinsonien. La clozapine présente une toxicité hématologique dose-indépendante de type idiosyncrasique, raison pour laquelle la
surveillance du patient traité obéit à un protocole strict permettant de dépister toute atteinte hématologique précocement.
Parallèlement, la clozapine présente des effets indésirables dose-dépendants notamment neurologiques et cardiovasculaires. La
clozapine est métabolisée de façon intense par les cytochromes P450 mais parmi les métabolites seule la norclozapine possède une
activité antipsychotique toutefois moindre que la molécule mère. Le métabolisme hépatique peut être influencé par des prises
médicamenteuses ou la consommation d'autres substances pouvant conduire à une sous exposition (tabac, oméprazole, phénytoïne,
rifampicine) ou à une majoration des taux plasmatiques (caféine, fluvoxamine, macrolides, antifongiques azolés, inhibiteurs des
protéases). Le dosage de la clozapinémie (cible habituelle entre 200 et 600 µg/l mais certains patients peuvent nécessiter des taux
dépassant 1000 µg/l) permet d'adapter la posologie en cas d'échec thérapeutique ou d'apparition d'effets indésirables dose-dépendants.
L'interprétation d'un taux fluctuant ou bien anormalement élevé ou bas par rapport à la posologie prescrite peut être difficile à
interpréter isolément. En cas d'échec thérapeutique, la valeur de la norclozapine (normalement environ 60% de la clozapinémie) est
alors une aide pour différencier un patient mauvais observant (taux bas de clozapine et de norclozapine) d'un patient observant
métaboliseur rapide (clozapine basse mais norclozapine élevée). Sur cette base, les modalités de l'intervention du prescripteur seront
facilitées: rétablir une compliance ou augmenter une posologie. De la même façon, un patient présentant des signes de surdosage
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pourra présenter à la fois une clozapinémie et une norclozapinémie élevées ou bien une clozapinémie élevée associée à une
norclozapinémie basse. Dans le premier cas il s'agira simplement de réduire la posologie de LEPONEX®, dans le second cas les
raisons d'un métabolisme déficient seront à déterminer après réduction de la posologie. La recherche de la prise d'un inducteur ou
d'un inhibiteur des cytochromes permettra également de prévenir des fluctuations thérapeutiques, notamment en informant le patient
des risques de déstabilisation de son traitement antipsychotique en cas de modification de sa consommation tabagique ou de caféine
par exemple ou de toutes modifications de ses prises médicamenteuses.
Afin, il est à noter que le dosage de la norclozapine n'est pas systématique lors d'une demande de dosage de la clozapinémie et le coût
de l'analyse est en principe supérieur.
O. Mathieu
ANTENNE MEDICALE DE LUTTE
CONTRE LE DOPAGE
Certaines substances médicamenteuses, comme les corticoïdes, ne sont interdites qu’en compétition.
Aussi les sportifs ou leurs médecins, quand ils souffrent d’une pathologie infectieuse par exemple,
s’assurent-ils parfois seulement qu’ils n’utilisent pas un médicament interdit hors compétition.
Le problème est le suivant : un médicament à base de corticoïdes par exemple, utilisé du lundi au
vendredi, donc hors compétition, pourra encore être détecté dans les urines du sportif le dimanche suivant, tandis qu’il participe à
une compétition.
Quelles sont les solutions à ce problème ?
L’ordonnance médicale : En théorie, l’ordonnance médicale présente la posologie et la durée du traitement. La comparaison du
taux de corticoïdes retrouvé dans les urines avec le taux attendu en fonction de la courbe type d’excrétion de la substance dans le
temps, permet en principe de vérifier la bonne foi du sportif.
Cette solution n’est cependant pas suffisante :
• Les autorités réglementaires ne tiennent pas nécessairement compte de la production de cette ordonnance ; ils
s'attachent au contraire au principe d'un délai d'au moins une semaine entre l'arrêt de la prise médicamenteuse et la reprise de
la compétition, pour une question de santé.
•
Les taux de métabolites urinaires de corticoïdes peuvent excéder ceux attendus d’après la courbe : la preuve que le sportif
présente un métabolisme particulier, par la réalisation d’une courbe d’excrétion individuelle, ne sera pas nécessairement
suggérée, ni même retenue par les autorités réglementaires.
•
La réalisation d'une demande d'autorisation d'usage thérapeutique d'urgence auprès de l'Agence Française de Lutte
contre le Dopage peut apporter une solution si elle est demandée dans un délai suffisamment anticipé vis à vis de la
compétition.
L’abstention sportive : Le sportif peut choisir de s’abstenir de participer à une compétition dans les jours qui suivent l’arrêt du
traitement, et d’attendre 7 jours ou plus. C'est la recommandation des autorités réglementaires, fondée sur la notion d'une
insuffisance surrénalienne relative après un traitement à base de glucocorticoïdes.
Le guidage pharmacologique: De nombreux sportifs et leur encadrement médical, recherchent l’information sur le délai
d’élimination urinaire du médicament, afin de raccourcir le délai d’attente avant la reprise de la compétition au strict nécessaire.
Cette information, qui relève d’un calcul approximatif à partir du temps de demi-vie d’élimination du médicament, n’offre pas
toutes les garanties de sûreté, du fait des variations métaboliques individuelles : certains éliminent plus lentement que d’autres.
Par ailleurs, cette démarche favorise le recours ultérieur à l’auto-médication. Une fois renseigné sur le délai à respecter pour l’arrêt
d’un médicament, le sportif peut être tenté de renouveler l’expérience, sans recourir à un conseil médical.
En conclusion
La solution la plus sûre actuellement consiste à respecter un délai de convalescence d'au moins 5 jours et à produire une
ordonnance pour le traitement antérieur le jour de reprise de la compétition.
Pour rappel, les substances concernées par l'interdiction exclusivement en compétition sont: S6-Les stimulants, S7Les narcotiques, S8-Les cannabinoïdes, S9-Les Glucocorticoïdes.
P1-L'alcool et P2-Les béta-bloquants sont interdits en compétition, dans certains sports (cf liste des interdictions).
Dr Claire Condemine-Piron
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