mythe ou re´alite

Médecine Nucléaire 31 (2007) 294–301
http://france.elsevier.com/direct/MEDNUC
Mise au point
Déficit cognitif léger : mythe ou réalité ?
Mild cognitive impairment (MCI): Myth or reality?
Lucette Lacomblez a,*, Marie-Odile Habert b
a
Fédération des maladies du système nerveux, AP–HP, hôpital de la Salpêtrière, Paris, service de pharmacologie,
université Pierre-et-Marie-Curie, Paris VI, France
b
Service de médecine nucléaire, AP–HP, hôpital de la Salpêtrière, Paris, France
Reçu le 3 avril 2007 ; accepté le 18 avril 2007
Disponible sur Internet le 8 juin 2007
Résumé
Le concept de déficit cognitif léger ou Mild cognitive impairment « MCI » proposé par Petersen et s’inscrivant dans un continuum cognitif (du
normal à la démence) s’est vite avéré hétérogène (hétérogénéité clinique étiologique et symptomatique, évolutive). De nouveaux critères ont été
élaborés, importants pour la recherche clinique et le diagnostic. L’identification des patients à risque de développer une maladie d’Alzheimer
apparaı̂t, à ce jour capital, et c’est l’objectif principal de nombreuses études actuelles qui s’appuient sur des critères cliniques mais aussi d’imagerie
(image par résonance magnétique nucléaire (IRM), tomographie par emission monophotonique (TEMP), tomographie par emission de positons
(TEP) [18F]-fluorodéoxyglucose (FDG)).
# 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Abstract
The concept of mild cognitive impairment, MCI, has been proposed by Petersen and described like a state between the cognitive changes of
normal aging and very early dementia. However, MCI appears to be a heterogeneous clinical syndrome in term of etiological factors, clinical
patterns or clinical course. New criteria of MCI are proposed for use in clinical research. Identification of patients at risk for Alzheimer disease,
AD, is an important goal. Ongoing clinical and neuroimaging (magnetic resonance imaging (MRI), single photon emission computed tomography
(SPECT),18F flouorodeoxyglucose-photo emission tomography (FDG-PET)) studies are focusing on the identification of those individuals with
mild cognitive impairment (MCI) who are most likely to convert to AD.
# 2007 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Mots clés : Alzheimer ; Scintigraphie cérébrale de perfusion ; TEMP ; Déficit cognitif léger ; MCI
Keywords: Alzheimer; Brain perfusion; SPECT; Mild cognitive impairment; MCI
La plainte mnésique du sujet âgé est fréquente et a
souvent tendance à être banalisée. Cette notion doit être
remise en question et ce avec la publication d’études
épidémiologiques montrant que la plainte mnésique représente un facteur de risque de survenue ultérieure d’une
maladie d’Alzheimer (MA). Ce diagnostic de maladie
d’Alzheimer se fait, dans les consultations mémoire, de plus
en plus précocement et un certain nombre de concepts ou
* Auteur correspondant.
Adresses e-mail : [email protected] (L. Lacomblez),
[email protected] (M.-O. Habert).
d’entités cliniques ont été proposés pour tenter de caractériser, parmi les sujets présentant une plainte ou une baisse des
performances aux tests mnésiques, ceux à risque de
développer une MA. On sait actuellement que la MA est
déjà bien évoluée avant qu’elle ne devienne symptomatique,
qu’elle n’atteigne le stade démence ou qu’elle ne soit
diagnostiquée.
C’est dans ce contexte, qu’a été défini le concept de Mild
Cognitive Impairment (« déficit cognitif léger »), MCI. Ce
concept de MCI a été décrit par l’équipe de Petersen et al. [1] et
recouvre un état clinique qui correspond aux sujets présentant
un déficit mnésique objectif, mais chez lesquels on ne peut pas
encore porter le diagnostic de MA.
0928-1258/$ – see front matter # 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.mednuc.2007.04.004
L. Lacomblez, M.-O. Habert / Médecine Nucléaire 31 (2007) 294–301
295
Fig. 1. Scintigraphie cérébrale de perfusion (99mTc-ECD). Fig. 1(A) 1999 : hypoperfusion temporale interne droite. Fig. 1(B) 2001 : hypoperfusion du cortex
pariétotemporal bilatéral prédominant à droite et hypoperfusion des structures temporales internes, prédominant à droite, compatibles avec une maladie d’Alzheimer.
Fig. 1. Brain perfusion SPECT (99mTc-ECD). Fig. 1(A) 1999: right mesial temporal hypoperfusion. Fig. 1(B) 2001: hypoperfusion in bilateral parietal and temporal
cortices, more prominent on the right side, and of mesial temporal structures, more prominent on the right side, consistent with Alzheimer’s disease.
296
L. Lacomblez, M.-O. Habert / Médecine Nucléaire 31 (2007) 294–301
Critères de MCI [2]
Plainte mnésique
Trouble mnésique objectif
Performances normales des autres fonctions cognitives
Activités de la vie quotidiennes intactes
Absence de démence
Sa définition repose sur les critères suivants :
plainte mnésique, confirmée par l’interrogatoire du patient et
de ses proches ;
fonctionnement cognitif globalement normal ;
préservation des activités de la vie quotidienne ;
déficit mnésique rapporté à l’âge et au niveau culturel et
absence de critères de démence.
Un critère additionnel, surtout utile pour la définition de ce
groupe à des fins thérapeutiques, est constitué par un score de
0,5 sur l’échelle clinique de démence (CDR).
La caractérisation du MCI s’inscrit pour ses auteurs dans la
perspective de ce qui a été appelé le continuum cognitif,
supposant un passage sans solution de continuité entre le
vieillissement normal et la MA, le MCI, constituant le
passage obligé entre ces deux états. L’intérêt de ce concept
est d’attirer l’attention sur l’existence de troubles cognitifs
pré-démentiels et de posséder une indéniable pertinence
clinique.
Mais ce concept de MCI pose un certain nombre de
problèmes.
Une des différences entre MCI et MA repose sur l’absence de
perturbations des activités de la vie quotidienne dans les
critères du MCI ; alors même que nombre de patients MCI
ont, en fait, des difficultés dans les activités complexes de vie
quotidienne (connaissance financière conceptuelle, transactions monétaires, tenue d’un compte bancaire.). Il est évident
qu’il n’existe pas de séparation tranchée entre MA et MCI,
mais l’importance du retentissement sur les activités de la vie
au quotidien est probablement un élément prédictif de
l’apparition de démence à plus ou moins brève échéance [3].
Les tests neuropsychologiques nécessaires pour poser le
diagnostic de MCI ne sont pas précisés, conduisant pour une
part à des résultats différents et à des études non
comparables, en particulier en ce qui concerne le nombre
de patients qui convertissent ou la caractérisation de la
pathologie démentielle. Dans les populations étudiées, ce
trouble mnésique se situe généralement en dessous de 1,5
déviations standard, par rapport aux sujets de même âge et de
même niveau culturel. Cette absence de critères quantitatifs
dans la définition du MCI induit des biais et une grande
variabilité dans la sélection des patients étudiés, l’intensité
du trouble mnésique étant variable en fonction des outils
d’évaluation utilisés.
Fig. 2. Scintigraphie cérébrale de perfusion (99mTc-ECD). Fig. 2(A) 1999 : cortex un peu aminci, sans anomalie localisée.
Fig. 2. Brain perfusion SPECT (99mTc-ECD). Fig. 2(A) 1999: slighty thinned cortex, without perfusion defect.
L. Lacomblez, M.-O. Habert / Médecine Nucléaire 31 (2007) 294–301
La critique principale tient en fait à la définition même du
concept. Le MCI apparaı̂t comme un syndrome aux contours
flous, regroupant des entités nosographiques variées qui
peuvent, indépendamment de leur étiologie, partager des
critères communs. Cette hétérogénéité a été très vite mise en
avant [4,5], et ce au décours d’études de cohortes, et a
constitué une des principales critiques de ce concept. Ce
concept est donc apparu à la fois hétérogène et très instable
sur le plan évolutif. Si une grande partie des sujets répondant
aux critères de MCI évoluent vers une démence d’Alzheimer,
d’autres cadres étiologiques sont possibles et aussi variés que
la démence vasculaire (DVa), la démence fronto-temporale
(DFT), la démence à corps de Lewy (DCL). . . Mais plus
297
encore, ce déficit cognitif léger défini par les critères de
Petersen peut correspondre à un état cognitif stable, voire
réversible [5].
La diversité des situations cliniques rencontrées a conduit à
une réécriture de ce concept associant actuellement à
l’évaluation clinique des catégories évolutives [6,7]. Trois
sous-types de MCI sont proposés, en fonction du déficit
cognitif note :
amnésie qui évoluerait préférentiellement vers la MA (MCI
mnésique) ;
altération de plusieurs fonctions cognitives qui peut évoluer
vers la MA, la démence vasculaire mais aussi être une
modalité de vieillissement normal ;
Fig. 2(B) 2000 : cortex aminci associé à une hypoperfusion temporale interne bilatérale.
Fig. 2(B) 2000: thinned cortex associated to a bilateral mesial temporal hypoperfusion.
298
L. Lacomblez, M.-O. Habert / Médecine Nucléaire 31 (2007) 294–301
Fig. 2(C) 2002 : hypoperfusion pariétotemporale bilatérale, compatible avec une maladie d’Alzheimer.
Fig. 2(C) 2002: bilateral parietal and temporal hypoperfusion, consistent with Alzheimer’s disease.
altération d’une fonction cognitive autre que la mémoire et
dont l’évolution pourrait être étiologiquement multiple
(DFT, DVa, DCL MA).
Type de MCI
Risque évolutif
MCI amnésique
MCI domaines multiples
MCI domaine unique non mnésique
MA
MA, DVa, vieillissement normal
DFT, DCL, DVa, APP, MP, MA
Cette hétérogénéité conduit à l’absence de critères précis
d’une pathologie démentielle, puisque englobant de fait des
entités étiologiques diverses et ne permet pas, avec ces simples
critères cliniques, de prédire une évolution spécifique pour un
patient donné. On peut raisonnablement s’interroger sur la
valeur même de ce concept. Représente-t-il un état transitionnel, tous les patients répondant à ces critères sont-ils en fait à un
stade de pré-démence ? Ou bien n’est-il qu’un facteur de
risque, tous les sujets n’évaluant pas vers une pathologie
démentielle ?
De nombreuses études ont essayé d’identifier les éléments
cliniques et/ou paracliniques prédictifs de conversion vers
une MA de ces patients MCI, le taux de conversion variant de 8
à 15 %, selon les études. Le profil neuropsychologique
(syndrome mnésique hippocampique), le génotypage APOE4,
les techniques d’imagerie fonctionnelle (tomoscintigraphie)
et morphologique (atrophie hippocampique en image par
résonance magnétique nucléaire (IRM) volumétrique), mais
aussi les marqueurs biologiques (taux de protéine bêtaamyloide (Abeta-42), protéine taux total et phosphorylée dans
le liquide céphalo-rachidien), permettraient de repérer les
patients les plus à risque de développer la maladie
d’Alzheimer.
Des travaux antérieurs ont révélé le profil fonctionnel observé
dans la maladie d’Alzheimer : il s’agit d’une hypoperfusion ou
d’un hypométabolisme diffus, souvent prédominant dans les
aires associatives postérieures, avec une relative préservation
des aires primaires, des ganglions de la base et du cervelet. Au
début de la maladie, l’atteinte est souvent asymétrique.
L’imagerie fonctionnelle étant une méthode sensible, la
tomographie par emission monophotonique (TEMP) apparaı̂t
être un outil potentiellement intéressant dans l’étude des patients
présentant un mild cognitive impairment.
En fait, l’analyse de la littérature de ces cinq dernières
années montre des résultats très consistants dans ce domaine,
malgré une grande diversité de traceurs (123IAMP, 99mTc-
L. Lacomblez, M.-O. Habert / Médecine Nucléaire 31 (2007) 294–301
299
Fig. 3. Scintigraphie cérébrale de perfusion (99mTc-ECD). Fig. 3(A) 2002 : discrète hypoperfusion du cortex pariétotemporal gauche et des structures temporales
amincies.
Fig. 3. Brain perfusion SPECT (99mTc-ECD). Fig. 3(A) 2002: discrete left parietal and temporal hypoperfusion, and thinned mesial temporal structures, suggesting an
early diffuse degenerative cortical pathology.
HMPAO, 99mTc-ECD, 18F-FDG), de techniques (TEMP,
tomographie par émission de positons (TEP) et de méthodes
d’analyse (régions d’intérêt ou voxel par voxel) [8–11]. La
plupart suggèrent que la présence d’un hypométabolisme ou
d’une hypoperfusion dans la région du cortex cingulaire
postérieur ou au niveau du cortex associatif pariétotemporal est
fortement prédicatrice d’une évolution rapide vers une MA. Un
autre point intéressant est que la combinaison des données
d’imagerie fonctionnelle à d’autres données (tests neuropsychologiques, IRM, examens biologiques) augmentait la valeur
diagnostique. Il s’agit donc d’informations complémentaires,
non redondantes. En revanche, il faut souligner que la simple
analyse visuelle individuelle de la perfusion n’est pas évidente à
ce stade préclinique, et nécessite probablement des outils de
quantification pour améliorer le diagnostic (cf. cas cliniques et
Figs. 1–3).
Si le concept de MCI apparaı̂t, à ce jour, pertinent et utile
dans le cadre d’études épidémiologiques et si les nouveaux
critères permettent de mieux détecter une altération cognitive
discrète, mettant l’accent sur la plainte et l’identification du
trouble cognitif, l’identification et le diagnostic d’une
pathologie neurologique et en particulier de la MA passent
par une évaluation plus exhaustive neuropsychologique et de
neuro-imagerie.
300
L. Lacomblez, M.-O. Habert / Médecine Nucléaire 31 (2007) 294–301
Fig. 3(B) 2006 : hypoperfusion sévère du cortex temporal gauche, plus modérée du cortex pariétal et du cortex préfrontal (surtout mésial). Les structures temporales
internes sont hypoperfusées, notamment à gauche.
Fig. 3(B) 2006: severe left temporal hypoperfusion, moderate parietal and prefrontal (prominently mesial) hypoperfusion. Mesial temporal structures are also
hypoperfused, particularly on the left side.
Annexe. Cas cliniques
Cas 1. Plainte mnésique, MCI, MA
M. R, 68 ans, consulte seul pour la première fois, en 1990,
pour une plainte mnésique. Il présente, comme principal
antécédent familial, une maladie d’Alzheimer chez sa mère.
L’examen neurologique et neuropsychologique est normal. Le
diagnostic de plainte « bénigne » est retenu. Il consulte de
nouveau en 1999, à l’initiative de sa femme, qui « veut que je
consulte ». En effet, il n’existe plus de plainte spontanée, sa
femme a noté, depuis au moins un an, une apathie avec
désintérêt et retrait social associée à des troubles mnésiques
portant sur des faits récents. L’examen cognitif ne retrouve
qu’un trouble mnésique isolé, de type hippocampique. Des
examens complémentaires sont pratiqués. L’IRM cérébrale
retrouve une atrophie corticale prédominant en temporal
interne. La scintigraphie cérébrale de perfusion (99mTcECD), réalisée en 1999 retrouve une hypoperfusion temporale
interne droite (Fig. 1(A)).
Le diagnostic de MCI est alors avancé.
Le tableau clinique va progressivement s’aggraver et
permettre de poser le diagnostic de maladie d’Alzheimer,
suspectée dès 1999. En 2001, l’anosognosie est au premier plan
associée aux troubles mnésiques, une désorientation temporospatiale et des troubles du comportement (patient grossier,
L. Lacomblez, M.-O. Habert / Médecine Nucléaire 31 (2007) 294–301
irritable, agressif, ne supportant aucune contrainte) et des
hallucinations. Sur le plan cognitif, on note une amnésie sévère,
une aphasie, apraxie et des troubles frontaux. Sur le plan des
activités de la vie quotidienne, ce patient est dépendant de sa
femme pour tous les gestes élémentaires (toilette, repas,
déplacement). La scintigraphie cérébrale, réalisée en 2001,
montre une hypoperfusion du cortex pariétotemporal bilatéral
prédominant à droite et une hypoperfusion des structures
temporales internes, prédominant à droite (Fig. 1(B)), compatibles avec le diagnostic de maladie d’Alzheimer.
Cas 2. Plainte, MCI, MA
Mme D, 77 ans, médecin pédiatre, consulte en 1999 pour
plainte mnésique évoluant depuis un an, associée à une anosmie,
sans modification comportementale ni retentissement sur les
activités de la vie quotidienne. À la première consultation, le
score au MMSE est à 29/30 et le bilan neuropsychologique ne
retrouve que des troubles attentionnels et des difficultés isolées
au rappel mnésique. Il n’existe pas de troubles de la
mémorisation. Une IRM réalisée à cette époque est normale.
La scintigraphie (99mTc-ECD), réalisée en 1999, ne montre
qu’un cortex un peu aminci, sans anomalie localisée (Fig. 2(A)).
Dans le suivi en 2000, la plainte mnésique persiste, mais reste
isolée, tant sur le plan comportemental que des activités de la vie
quotidienne (avec peut-être un peu de difficultés avec certaines
recettes de cuisine). Le nouveau bilan neuropsychologique est
cette fois-ci considéré comme normal. Une nouvelle IRM met en
évidence l’apparition d’une atrophie hippocampique bilatérale.
La scintigraphie réalisée, en 2000, retrouve un cortex aminci et
une hypoperfusion temporale interne bilatérale (Fig. 2(B)).
En 2002, la plainte n’est plus au premier plan et s’y associent
des troubles émotionnels, des modifications comportementales
à type d’apathie, désintérêt et retrait social et un retentissement
dans la vie quotidienne (difficultés à gérer son ménage, à
effectuer des tâches simples, à faire la cuisine, les menus, à
téléphoner ou à prendre les transports en commun). Sur le plan
cognitif, il est retrouvé des troubles mnésiques de type
hippocampique associés à des troubles attentionnels. La
scintigraphie réalisée, en 2002, montre l’apparition d’une
hypoperfusion pariétotemporale bilatérale, compatible avec le
diagnostic de maladie d’Alzheimer (Fig. 2(C)). En 2003, il est
noté une majoration des troubles comportementaux avec une
apathie de plus en plus importante, alternant avec des phases
d’activité (range en permanence ses affaires qu’elle ne retrouve
plus).
En 2005, cette patiente est dépendante pour tous les gestes
de la vie quotidienne de son mari. Les troubles cognitifs se sont
aggravés (mémoire, syndrome dysexécutif, apraxie, langage).
Elle présente, par ailleurs en fin d’année, des crises convulsives.
Cette patiente sera institutionnalisée six ans après le début
des troubles cliniques.
Cas 3. MCI, MA
M.W, 72 ans, consulte fin 2001 pour des troubles de la
mémoire des faits récents, des difficultés de concentration,
301
peut-être une apathie, sans retentissement sur les activités
quotidiennes. Le début des troubles remonte à deux ans. Le
bilan neurospychologique montre un trouble du rappel
partiellement amélioré par l’indiçage. Le MMSE est à 25/30.
La scintigraphie (99mTc-ECD), réalisée début 2002, montre une
discrète hypoperfusion du cortex pariétotemporal gauche et des
structures temporales amincies (Fig. 3(A)), pouvant suggérer
une pathologie corticale diffuse débutante.
Le patient ne reviendra qu’en 2004 (non accompagné), avec
la même plainte mnésique. Il dit être toujours autonome, gérer
son patrimoine seul et se déplacer dans toute la France. Le
diagnostic reste celui de syndrome amnésique isolé. En 2006, il
consulte avec sa femme qui signale des difficultés de gestion
(impôts). Le MMSE est à 21/30. Il présente des troubles
mnésiques et visuospatiaux, des troubles attentionnels, une
apathie et un désintérêt. Le diagnostic de maladie d’Alzheimer
est alors évoqué. La scintigraphie, réalisée en 2006, montre une
hypoperfusion sévère du cortex temporal gauche, plus modérée
du cortex pariétal et du cortex préfrontal (surtout mésial). Les
structures temporales internes sont hypoperfusées, notamment
à gauche (Fig. 3(B)). Cet aspect est compatible avec le
diagnostic de maladie d’Alzheimer.
Références
[1] Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Kokmen E, Tangalos EG.
Aging, memory, and mild cognitive impairment. Int Psychogeriatr
1997;9:65–9.
[2] Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG, Kokmen E.
Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch
Neurol 1999;56:303–8.
[3] Artero S, Petersen R, Touchon J. Revised criteria for mild cognitive
impairment: validation within a longitudinal population study. Dement
Geriatr Cogn Disord 2006;22(5–6):465–70.
[4] Fisk JD, Merry HR, Rockwood K. Variations in case definition affect
prevalence but not outcomes of mild cognitive impairment. Neurology
2003;61(9):1179–84.
[5] Ritchie K, Artero S, Touchon J. Classification criteria for mild cognitive
impairment: a population-based validation study. Neurology 2001;56(1):
37–42.
[6] Petersen RC. Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. J Intern
Med 2004;256:183–94.
[7] Gauthier S, Reisberg B, Zaudig M, Petersen RC, et al. International
Psychogeriatric Association Expert Conference on mild cognitive
impairment. mild cognitive impairment. Lancet 2006;367(9518):
1262–70.
[8] Okamura N, Arai H, Maruyama M, Higuchi M, Matsui T, Tanji H,
et al. Combined Analysis of CSF tau levels and [(123)I]Iodoamphetamine SPECT in mild cognitive impairment: implications for a novel
predictor of Alzheimer’s disease. Am J Psychiatry 2002;159(3):
474–6.
[9] Encinas M, De Juan R, Marcos A, Gil P, Barabash A, Fernandez C,
et al. Cabranes JA. Regional cerebral blood flow assessed with 99mTcECD SPET as a marker of progression of mild cognitive impairment
to Alzheimer’s disease. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003;30(11):
1473–80.
[10] Huang C, Wahlund LO, Svensson L, Winblad B, Julin P. Cingulate cortex
hypoperfusion predicts Alzheimer’s disease in mild cognitive impairment.
BMC Neurol 2002;2(1):9.
[11] Chetelat G, Desgranges B, de la Sayette V, Viader F, Eustache F, Baron JC.
Mild cognitive impairment: Can FDG-PET predict who is to rapidly
convert to Alzheimer’s disease? Neurology 2003;60(8):1374–7.