Communication intercellulaire
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Communication intercellulaire 1- Introduction à la communication a- Définitions Rappel ! Qu'est-ce que la matière vivante ? La matière vivante est un ensemble de cellules qui est l'unité la plus petite du vivant, elle est défini comme un espace clos (=compartiment), ce qui impose des échanges en permanence entre la cellule et sont environnement pour : - survivre - être informer de ce qui ce passe dans les autres cellules. La cellule ne vit pas dans un environnement stable, et elle ne vie pas seule. Même les organismes unicellulaires échangent avec d'autres cellules. Cette communication intercellulaire est indispensable a la vie. Membrane hémiperméable. Il y a nécessité de communication. Communiquer, échanger, changer d'état La communication c'est pas seulement l'émission d'un signal il faut que le signal soit émis par une cellule A, reconnus, et qu'il change l'état de la cellule B. → Toute communication doit être associée à un changement d'état (communication = dynamique de la différence : gap jonction) Les communications entre cellules vont avoir pour objet de rompre l'isolement de la cellule, mettre en relation les cellules par des évènements et conduire ainsi a des changements d'état. Information = dynamique qui produit une différence. C'est un gain, c'est une prise en compte d'information. Une cellule ne peut pas vivre seule, il y a des échanges (délai de microsecondes), des messages entre cellules qui vont l'informer des changements de l'environnement, mais aussi des cellules voisines et éloignées, cette cellule reçoit et émet des messages. Il n'y a pas d'intentionnalité, de projet, la cellule est simplement un acteur qui émet les signaux qu'elle sait produire (hormone...). Communications à distances nécessitent des signaux. Les cellules communiquent en émettant des substances chimiques, des cellules vont être capables de réceptionner ces substances grâce à des récepteurs. Emetteur, message, récepteurs Les 3 acteurs majeurs de la communication sont : émetteur/message/ récepteur Il faut deux partenaires : l'émetteur (neurone par exemple) est capable de synthétiser et de faire passer le message dans le milieu extra cellulaire, ce sont des signaux (molécules libérées) qui vont acquérir la valeur de message grâce à la cellule réceptrice qui interprète ce signal. Le reconnaissance de ce signal par ce récepteur entraine un changement d'état de la cellule. Et une cellule réceptrice qui va décoder le message, récepteur qui va reconnaitre le signal. Ces signaux passent d'une cellule a l'autre par le milieu extra cellulaire. De l'influence du milieu Le signal n'est pas émis dans un milieu neutre, il peut être modifié ou dégradé lors de son passage à l'extra cellulaire, la molécule peut être changée, catalysée devenir active ou inactive. Le milieu extra cellulaire est un milieu actif, c'est un élément critique de la communication. Il y a une pression permanente exercée par le milieu sur les cellules. Il y a peu de perte dʼinformations. Le rétro contrôle : un retour nécessaire Il ne peut pas y avoir de véritable communication sans retour de la cellule réceptrice vers l'émetteur. La cellule A va émettre un signal reconnu par B qui va changer son état, et notifier à la cellule A qu'elle a bien reçu son message (→ Retour nécessaire) Ex : régulation de la glycémie, le retour à la normale de la glycémie qui entraine la baisse de sécrétion d'insuline. Un processus discontinu Communiquer et exclure. Il faut que la communication soit stable (permanence). L'émission de signaux et la réception ne sont pas constants. C'est la façon dont l'émission des signaux va être organisée dans le temps qui est important. → La communication est un phénomène discontinu. Le rapport signal bruit sur un récepteur entraine le contraste (zone silencieuse autour) et discrimination. Si le bruit est trop important on ne distingue pas le signal (bruit de fond) ce qui crée de la discrimination. b- Principes généraux de la communication cellulaire Communiquer et exclure Phénomène d'exclusion : L'exclusion permet une meilleur qualité de l'information. On ne peut pas faire communiquer tout le monde en même temps. Effet de rapport signal/bruit. Exemples : - Hormones du pancréas, l'insuline est capable d'agir sur toutes les cellules. - Dans le système nerveux central, tous les neurones ne reçoivent pas en même temps la même information. Les cellules réceptrices possèdent des récepteurs différents. Il y a pleiotropie, c'est à dire un signal peut être reconnu par des récepteurs différents, ceci permet la synchronisation des fonctions. Permanence et discontinuité La permanence et la discontinuité jouent un rôle très important au sein du système nerveux central (potentiel d'action pendant 1sec n'est pas le même message que du potentiel d'action pendant 5sec). La langue des cellules nerveuses est le résultat de variations de potentiels d'actions, plus il y a de potentiels d'actions, plus il y a de neurotransmetteurs libérés. Mais suivant les variations, je n'aurai pas tout le temps les mêmes variations de potentiels et donc pas tout le temps la même quantité de neurotransmetteurs. Signal et bruit, contraste, discrimination Le récepteur s'il ne connait pas l'hormone ou le neurotransmetteur, il restera silencieux, ce qui favorise l'aspect de contraste, dont la discrimination. L'effet de contraste est important. (rapport signal bruit.) 2- Codage et émission du signal ! a- Synthèse, transport, stockage Les cellules émettrices synthétisent, stockent et émettent. La Cellule est un compartiment clos il y a donc discontinuité entre la cellule A et B avec comme barrage la membrane plasmique. Toutes les cellules sont formées de membranes lipidiques (membrane plasmique), il y a des liaisons hydrophiles, et des liaisons hydrophobes. Les molécules hydrophiles ne peuvent pas traverser cette membrane qui est hydrophobe, il y a donc des phénomènes pour pouvoir permettre le passage de ces molécules hydrophiles. Les molécules signales sont soit hydrophiles, soit lipophiles. Exception: il a des cellules qui sont en continuité (jonctions communicantes) cellules qui émettent des prolongements (micropores) ou jonctions gap, et qui permettent le transfert de petites molécules ou ions. → la cellule n'est pas un espace totalement clos ici. Les ligands hydrophiles - Par empaquetage et exocytose de ces molécules dans le milieu extra cellulaire puis sur les cellules réceptrices, il y a des récepteurs capables de transformer le signal en message. - Grâce aux jonctions communicantes qui sont associées à des jonctions de pores membranaires, faites a partir de conexines qui forment un canal ouvert ou fermé, elles ne laissent passer que des toutes petits molécules, et des ions. Une cellule peut exciter très rapidement des milliers de cellules qui ainsi travaillent en même temps. Les ligand lipophiles : Ces ligands sortiront et rentreront facilement dans les cellules car elles peuvent traverser la membrane plasmique hydrophobe mais il faudra des navettes (hydrophiles) pour transporter la molécules dans le milieu extra cellulaires car elle ne sont pas solubles dans ce milieu (Milieu EC = hydrophile (sang)). b- Libération de ces molécules signales Exocytose C'est un processus vésiculaire nécessaire pour faire sortir de la cellule les molécules hydrophiles. La vésicule ne franchit pas directement la membrane. Seuls les ligands hydrophiles, stockés dans des vésicules de sécrétion, sont libérés par exocytose. Ce phénomène est contrôlé et dépend notamment de la concentration calcique. Le cas des molécules hydrophiles de type peptidique : Les molécules (protéine) sont synthétisées au niveau de l'AG, puis sont mises dans un compartiment aqueux. Elles sont ensuite empaquetées dans des vésicules avec des étiquettes (V-SNAREs). L'adressage des protéines est rendu possible grâce à la présence de signaux trans membranaires, les V-SNAREs, qui sont des marqueurs indiquant la destination des vésicules de sécrétion. On a la formation de vésicules, qui vont se détacher de l'AG et en fonction de cet étiquetage, elle vont dans tel ou tel lieu de la cellule (mitochondries, membrane plasmique … ). Les cibles spécifiques des V-SNAREs sont les T-SNAREs, situés sur la membrane. Les molécules s'arriment là où elles peuvent être reconnues. Mécanisme de l'exocytose : Les V-SNAREs des vésicules, s'encrent dans les T-SNAREs de la membrane plasmique ou de membranes intracellulaires (et pas ailleurs). Ce complexe (V-SNAREs + T-SNAREs) recrute des cofacteurs : - Des SNAPs : consolident la liaison du complexe - Le NSF : ATPase nécessaire pour amorcer le processus de fusion des membranes (elles sont capables d'hydrolyser de l'ATP et de libérer de l'énergie localement). → Ces deux molécules sont des molécules d'attachement. Ces deux molécules modifient la conformation du complexe V-SNAREs T-SNAREs et l'interaction du complexe devient alors très étroite, ce qui favorise le rapprochement de la vésicule, près de la membrane sans fusion grace a la synaptotagmine. Cʼest un mécanisme dʼexocytose controlé. La synaptotagmine vésiculaire ne participe pas à l'adressage mais participera au processus d'exocytose lors de la fusion (molécule calcique dépendante. La concentration cellulaire en calcium est faible) La synaptotagmine, empêche la fusion totale, en effet lors de l'exocytose on ne perce pas totalement la membrane. Il faut un signal calcique, il va y avoir une brutale modification de la concentration intra cellulaire grâce à des canaux calciques qui s'ouvrent pour laisser rentrer le calcium, la concentration en calcium va être augmentée par 100. Le calcium se fixe sur les synaptotagmine (protéine calcique dépendante) ce qui entraine une modification de sa conformation et permettre la fusion de cet ensemble. Puis, il y a une dissociation des phospholipides, le contenu des vésicules est libéré dans le milieu extra cellulaire. Processus dʼexocytose controlé : calcium dépendant (émission dʼun signal discontinu). Et une exocytose constitutive qui ne possède pas ces systèmes de controle, on a une libération de facon permanente. Endocytose Après la libération du contenu de la vésicule, la membrane vésiculaire est totalement incorporée a la membrane plasmique, les synaptotagmines ont une disposition transmembranaire. La synaptotagmine recrute des molécules de clathrine, et se lient à elles, ce qui entraine une déformation de la membrane car les clathrines forment des angles les unes avec les autres et imposent progressivement une plicature a la membrane et la re-formation d'une pré-vésicule grâce à la dynéine, il y a fission de la membrane. Les clathrines se détachent des synaptotagmines et ainsi, la vésicule néoformée, migre vers l'intérieure de la cellule, et les synaptotagmines sont de nouveau disponibles. ! Shedding (effeuillage) Ce macrophage est capable de synthétiser des protéines qui ne sont pas empaquetées dans des vésicules mais sous forme de protéines trans membranaires (ex : TNF), ces molécules sont sous forme de précurseur (molécule amphiphile) avec leur pôle hydrophile vers l'extérieur. On a un clivage par une protéase (enzyme), qui est capable de séparer le pôle hydrophile du pôle hydrophobe de cette molécule. Le fragment issu du clivage est une molécule informative comme par exemple le TNF alpha. => C'est un processus d'effeuillage, on a avec des phénomènes des molécules sécrétées à partir de molécules trans membranaires, on a des molécules signales libérées dans le milieu extra-cellulaire. c- Inactivation ! - Dégradation et recapture Après avoir agi sur leurs cibles, les peptides et les amines vont être dégradés enzymatiquement, ce qui aboutit à leur inactivation. Les mécanismes dʼinactivation permettent ainsi de limiter le temps dʼaction de la molécule signal. On en distingue principalement deux : la dégradation enzymatique et la recapture. Exemple de la terminaison nerveuse : avec la libération de dopamine, molécule hydrosoluble stockée dans des vésicules, il y a des neurones qui ont des récepteurs pour cette dopamine. (fusion membranaire, libération de dopamine dans lʼespace EC, une partie va etre recapturée par la cellule émettrice : système de cotransport inactivation du signal) La liaison de toute ces molécules signales avec leur récepteur se fait par affinité. Les molécules sont recaptées par la cellule qui les a émises, pour etre restockées et réutilisées. Quand la concentration en dopamine chute : récupération La majorité des molécules de dopamine sont récupérées. Dans les conditions normales, la récupération. Dans le cas de prise de cocaïne : La cocaïne bloque la recapture de la dopamine dans le neurone pré synaptique. De ce fait, la dopamine libre demeure dans la fente synaptique bcp plus longtemps. Des enzymes : monoaminoexydases vont dégrader cette dopamine directement dans la fente synaptique. Pour des peptides on va avoir des peptidases qui vont dégrader le peptides en segments +/- courts. Un peptide de 15 aa peut etre découpés en fragments plus courts qui peuvent avoir une autre activité. - Shedding Des enzymes (protéases) dans le milieu extra-cellulaire qui vont dégrader le récepteur, elles peuvent aussi se fixer sur des récepteurs couplés au TNF. d- Transfert du signal On peut agir localement ou a distance - Agir localement Système autocrine : c'est un mode de transfert à proximité, la cellule peut agir avec des cellules similaires et sur elle même, ceci permet une synchronisation et un auto contrôle d'émission de signaux, il permet de coordonner l'action de groupes de certains types cellulaires. Les cellules émettrices et les cellules cibles sont du même type. Les cellules émettent un signal qui peut se fixer sur leurs propres récepteurs. Système paracrine : mode de transfert à proximité, la cellule émettrice émet des signaux vers des cellules différentes voisines. - Agir au loin Deux types de cellules sont spécialisées dans la transmission de signaux vers des parties de l'organisme très éloignées les unes des autres: les cellules endocrines et les neurones. Mode endocrine (système Hz) : une hormone du pancréas, va être libérée dans l'environnement puis va passer dans le sang, dans des vaisseaux qui vont permettre à ces molécules d'agir à distance sur une cellule (sauf sur les cellules nerveuses). Mode synaptique (système câblé) : dans un neurone un signal électrique (potentiel d'action) entraine la libération d'un neurotransmetteur (signal chimique). Ces messages peuvent être modifiés entre la cellule émettrice et la cellule réceptrice. Pour atteindre un neurone ou un muscle, il faut passer par la fente synaptique. Communication proche mais a distance du fait de la longueur du cable. 3- Réception et décodage a- La liaison ligand – récepteur Comment la molécule signal, en quelle quantité, selon quelle vitesse, elle va activer le récepteur. On peut le mesurer : La liaison ligand – récepteur : courbe de saturation : Expérience : On met des concentrations croissantes d'une hormone. On prend des cellules que lʼon a cassées, et que lʼon incubent. On va étudier la quantité de ligands radioactifs qui vont se fixer sur les récepteurs en fonction de la concentration des ligands dans le milieu (37°). On laisse passer le temps, pour arriver à lʼéquilibre car quand deux molécules font interaction, la quantité de molécules qui se fixent, est la résultante dʼune association fixation – dissociation. Il y a en permanence ce phénomène. Si on regarde un même temps sous différentes concentrations, on a la quantité de ligands radioactifs fixés sur les membranes. On a plusieurs quantité de ligands fixés (B1 2 3 4 5) pour une quantité de ligands libres (F1 2 3 4 5). On arrive tout doucement à une saturation c'est à dire quʼon a beau augmenter la concentration de F (quantité de ligands libres), les B (quantité) de ligands fixés ont atteint un maximum. La quantité de récepteurs, dépend donc de la concentration. On caractérise les récepteurs par la capacité du ligand à se fixer sur la protéine récepteur membranaire. On définit une affinité ligand / récepteur qui se caractérisera par une concentration de ligands capables dʼoccuper 50% des récepteurs : Kd. Cette liaison dépend de la concentration, de la température etc … et comme il a un nombre limité de récepteurs, on peut définir, les liaisons maximales (bending max) Bmax (saturation), qui représente le nombre de molécules qui peuvent se fixer sur un récepteur. Plus un récepteur sera sensible, le plus affin, plus le Kd aura une concentration faible ce qui veut dire que pour une concentration très faible, on peut occuper un maximum de site. Plus lʼaffinité est forte, plus le Kd est faible. La liaison dʼun ligand sur son récepteur = résultante dʼune association/dissociation. A chaque concentration liaison B = Bmax* F / F+KD La valeur de Kd représente la concentration de ligands pour laquelle on aura la moitié des récepteurs occupés par les ligands (B=Bmax/2) Les agonistes sont capables dʼactiver un récepteur et les antagonistes vont aussi se fixer au récepteur mais nʼauront aucune activité intrinsèque (bloque lʼaction des récepteurs). Les bons médicaments ont une haute spécificité. Si on ajoute un excès de ligands, jʼaurais tous les récepteurs occupés, et on aura beau rajouter des ligands, il ne se passera plus rien : on est a saturation (Bmax). La qualité de la liaison va dépendre aussi bien de la vitesse dʼassociation que de la vitesse de dissociation. Si la vitesse dʼassociation = la vitesse de dissociation, il nʼy a pas de fixation. La liaison ligand – récepteur : courbe de saturation : Mécanisme : Lorsque je mets dans le milieu extracellulaire une toute petite concentration, il y a en permanence des processus dʼassociation. Un seul récepteur est activé (par forcement le mm mais un seul à la fois) attention : liaison dʼaffinité et pas covalente. Si on envoie une concentration plus importante, il y a le mm processus dʼassociation – dissociation, mais il y a deux récepteurs occupés (ici la moitié – Kd). Ainsi de suite, jusquʼà ce quʼil y ait tous les récepteurs occupés. Si on ajoute un excès de ligands, jʼaurais tous les récepteurs occupés, et on aura beau rajouter des ligands, il ne se passera plus rien : on est a saturation (Bmax). On va définir un récepteur parmi deux paramètres : - Le nombre maximum de récepteurs sensibles à un ligand représente, lʼaffinité du récepteur pour son ligand - => Plus la valeur du Kd sera faible, moins jʼaurais de ligands libérés pour agir sur les récepteurs (peu varier de 10^-4 à 10^-10 molaire). Si on prend des médicaments, ils seront dʼautant plus actifs, quʼils auront dʼaffinité pour le récepteur : recherche dʼune conformation moléculaire qui permet dʼavoir une très grande affinité pour les molécules, et ainsi, avoir un Kd très faible. b- Les différents types de récepteurs Soit la cellule réceptrice envoie des messages à la cellule émettrice pour quʼelle augmente ou diminue son activité, soit la cellule se contrôle elle-même. 1)Les récepteurs membranaires (pour les molécules hydrophiles) - Les récepteurs canaux : protéines transmembranaires qui sont capables de reconnaitre une molécule et de former un canal ionique à lʼétat fermé ou ouvert. Récepteur nicotinique à lʼacéthylcholine Structure du canal Au niveau de la jonction neuromusculaire. Le récepteur nicotinique est un récepteur – canal pentamérique dont le ligand est lʼACH. Il est composé de 5 sous unités : 2 alpha, 1 beta, 1 delta et 1 gamma. Ce sont des protéines transmembranaires délimitant une sorte de pore. Ces sous -unités sont porteuses de sites de fixation de l'acéthylcholine. Ils ne laissent passer que les cations. Quand le récepteur nicotinique est au repos, le canal est fermé, ou en tout cas, il présente une conformation physique qui empêche les ions de traverser entre le milieu extracellulaire jusquʻau milieu intracellulaire. Activation du canal Les canaux sʼouvrent, filtres chargés négativement vont sélectionner des cations particulier. En fonction du gradian de concentration échanges dʼions (bcp de sodium va rentrer, plus de sodium va rentrer que va sortir) et à lʼétat du canal on aura une réponse. Cʼest la même protéine récepteur qui reconnait le ligand (ici, neurotransmetteur), et qui effectue la réponse cellulaire qui va être un flux dʼions entrant. Inactivation du canal Le récepteur sʼinactive spontanément. Dépolarisation due à lʼentrée de cations de manière sélective à lʼintérieure de la cellule. La réponse cellulaire est due au gradiant électrochimique mais aussi à lʼétat du canal (filtre sélectif du cation ici). (Ici flux important plus important que le sortant) Récepteurs AMPA et NMDA du glutamate Il y a deux types de récepteurs canaux, sensibles au glutamate AMPA et NMDA selon qu'il y a un ou deux récepteurs activés on aura pas la même réponse. - AMPA : Sélectivité aux ions Ca2+ / Na+ avec deux sous types cellulaires : un qui laisse passer Na+ avec des petites réponses de dépolarisation (rentre dans la cellule) et le deuxième laisse passer Na+ et Ca2+, la réponse cellulaire est plus importante. Lʼaction du glutamate sur ces récepteurs entraîne toujours un courant entrant, une dépolarisation. Ce récepteur sʼinactive très rapidement, auto fermeture très rapide. - NMDA : Laisse passer les Ca2+. Activation du récepteur au glutamate : Il y a un courant entrant avec une longe réponse, et donc une inactivation longue. Ce récepteur est voltage-dépendant : à côté du site de reconnaissance du glutamate, il existe aussi des liaisons Mg2+ (ion existant dans le milieu extra-cellulaire) (bouchon dans le récepteur canal), il dépend de lʼétat de polarisation de la membrane→ site de modulation allostérique. A lʼétat de repos, à -70mV, Mg2+ bloque le canal cathodique même sʼil y a du glutamate. Il faut que le bouchon de Mg2+sʼen aille : il faut une dépolarisation de la membrane, ou alors ce récepteur NMDA peut être phosphorylé par une kinase, une protéine kinase C. Suite à la fixation de radicaux phosphate, le magnésium se dissocie. À - 30 mV : (dépolarisation de la membrane, il y a moins de charges (-) dans le milieu intracellulaire). Le Glutamate arrive par le milieu extracellulaire, puis il se fixe sur son site de fixation ce qui provoque un changement conformationnelle de la molécule, on a alors l'ouverture du canal. À -30 mV, le magnésium est parti spontanément. La liaison du magnésium sur son site de fixation sur le récepteur NMDA est dite voltage-dépendante. => À -30 mV, les ions calcium rentrent massivement. On a une très grande dépolarisation de la membrane, qui va durer puisque le récepteur NMDA est inactivé lentement. Si on utilise AMPA et NMDA en même temps : Le système peut fonctionner tout le temps. Le glutamate se fixe sur les deux récepteurs, AMPA marche (on est à -70mV), et donc les ions Ca2+ et Na+ entrent dans la cellule. Ceci provoque une dépolarisation de la membrane qui peut lʼamener jusquʼà -30 mV par exemple. Ceci entraine que le Mg2+ qui est fixé sur NMDA se dissocie, ainsi, NMDA est activé : le Ca2+ (sans Mg2+) rentre par NMDA et la deuxième réponse est plus importante et dure plus longtemps. Lorsque les 2 récepteurs sont utilisés en même temps on a alors une dépolarisation totale, ce qui fait que le glutamate est considéré comme le plus puissant excitateur de lʼactivité des neurones. - Les récepteurs couplés aux protéines G Structure Récepteur complexe : Protéine à 7 domaines trans-membranaires. (Dans les récepteurs olfactifs, on a des récepteurs spécifiques à + de 1000 molécules chimiques couplés à des protéines G, différents les uns des autres). Ce sont des protéines de transduction. Il y a aussi plusieurs types de protéines G, qui se différencient au moins par la sous-unité alpha (sous-unité qui rend compte de lʼactivation/ inhibition dʼun effecteur). Ex: Protéines Gs -> sous-unités alpha s qui activent lʻeffecteur. Protéines Gi -> sous-unités i qui inhibe lʻeffecteur. Activation À lʼétat de repos, protéines G et récepteur (peut y en avoir des dizaines) sont séparés physiquement. Un nucléotide est fixé sur la protéine G : GDP. Pour activer le récepteur, fixation dʼune molécule sur lui, ce qui modifie la protéine réceptrice : celle-ci est activée. De son activation, il va y avoir une liaison avec la protéine G qui devient à son tour active : il y a une dissociation du GDP fixé à la sous unité alpha (état repos) en GTP pris dans le milieu intracellulaire (milieux intracellulaires très riches en molécules de GTP) (un même récepteur peut activer plusieurs protéines G). Dissociation de la protéine G en sous-unité alpha, qui va se lier sous sa forme -GTP, qui va activer un effecteur lʼadénylate cyclase, et laisser de côté des sous-unités et (peuvent aussi activer des effecteurs, mais majoritairement ce sont les sous-unités a qui activent les effecteurs). Une protéine-récepteur a indirectement activée un effecteur, via un transducteur : les protéines G. Alpha-GTP a des propriétés GTPasiques, capable dʼhydrolyser le GTP. Hydrolyse du GTP, qui revient à son état initial. Modulé par la présence de facteurs pouvant accélérer le phénomène : facteur (molécule) RGS. - Sʼil y a peu de RGS, il y a ré association de sous unités entre elle et donc désactivation de tout le phénomène. (ca revient lentement) - Sʼil y a bcp de RGS, dissociation très rapide, et revient vite à son état initial. Il y aura plus dʼeffecteurs mis en jeu en présence de beaucoup de RGS. ! Amplification du message : Systèmes dʼamplification possible : 1 seul récepteur peut activer plusieurs protéines G qui vont activer plusieurs effecteurs. On aura plus ou moins de réponses. Si on a bcp de RGS, pour une seule molécule de récepteur, il va y avoir un grand nombre de réponses cellulaires observés, dʼeffecteurs. - Les récepteurs à activité enzymatique (pas de canal) Il ne peut pas se lier a une protéine G, mais quand il est activé à un ligand il va avoir une activité enzymatique. Récepteur tyrosine kinase : Il y a différents types de récepteurs qui ont des propriétés différentes mais dans tous les cas on a une partie avec un segment extracellulaire, un segment membranaire et un segment intracellulaire. Activité enzymatique portée par le segment intramembranaire. Récepteur PDGF par exemple, la liaison du ligand avec son récepteur entre une dimérisation (deux monomères de récepteur se rassemblent) cela révèle des propriétés de kinases de ces enzymes (résidus tyrosine) ils vont sʼautophosphorylés au niveau de tyrosine. Ce qui va activer des phosphorylation de substrats aussi phosphorylés grace à lʼATP qui vont etre actifs. Transformation de récepteurs et activité à lʼintérieure de la cellule après la liaison avec le récepteur. La liaison ligand récepteur peut entrainer des activations changements dʼétat via différents type de réponses. 2)Les récepteurs nucléaires Ils concernent les ligands lipophiles, ceux qui peuvent traverser la membrane sans récepteur, elles agissent directement sur les protéines à lʼintérieur de la cellule. Ils vont agir sur des récepteurs non pas dans la membrane mais dʼune molécule. Il va y avoir une protéine complexe avec un site de liaison du ligand et puis un site qui va permettre la translocation vers le noyau, des sites de régulation (cortisol par ex) qui vont faire que en absence de cortisol ce système ne peut pas agir et ne peut pas etre transloqué. Quand le cortisol arrive, (ligand lipophile) il va entrainer une modification de la conformation du récepteur qui va faire que les protéines dʼinhibition sont enlevées de ce site, ce qui va dévoiler le site de translocation nucléaire (avant masqué), ce récepteur est transloqué dans le noyau et peut se fixer sur lʼADN, pour entrainer des modifications de transcription. c- Les différents messagers intracellulaires Lʼactivation dʼun récepteur membranaire entraîne lʼactivation de récepteurs. Nécessité de différents messagers. Ligand (hormone, neurotransmetteur…) = 1er messager. On étudie maintenant le 2ième messager, qui apparaît dans la cellule comme nouvelle molécule signal. 1) L'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) Les seconds messagers : lʼAMPc L'AMPc est une molécule fabriquée comme 2nd messager à partir dʼun système de récepteurs couplés à des protéines G couplées à une enzyme membranaire lʼadénylate cyclase. Formation et activation Lʼadénylate cyclase peut former de lʼAMPc à partir dʼATP. Si GS alpha (protéine G ac sous unité alpha) + GTP stimule lʼAd.C, il y a augmentation intracellulaire de lʼAMPc via les deux sites catalytiques de lʼAd.c et de lʼATP. Une PKA (protéine kinase A) douée de capacités de phosphorylation (10aine d'isoformes, tout comme il y a une 10aine d'isoformes dʼadénylate cyclase) a des sous-unités régulatrices, et des sous-unités activatrices. Les sous-unités régulatrices fixent lʼAMPc sur la PKA. 4 molécules dʼAMPc se fixent sur les sous-unités régulatrices de la PKA, ce qui provoque la dissociation des deux sous-unités catalytiques (activatrices). Les Sous unités activatrices du PKA sont des kinases qui phosphorylent différents substrats (enzymes) (via leur fixation entre eux avec de lʼATP), qui continuent à activer la chaine métabolique dans le milieu intracellulaire (cytosol) soit délocalisée dans le noyau pour devenir facteur de transcription. Inactivation Dans un premier temps la protéine Gs- a des propriétés GTPasiques. Elle est liée à son GTP et va lʼhydrolyser (GTP devient GDP)(facteurs de régulation de la vitesse dʼhydrolyse : RGS) => dissociation de Gs-alpha et de lʼadénylate cyclase, qui redevient inactive. Comme Ad.C est inactive, il nʼy a plus de production dʼAMPc. (La Phosphodiestérase (PDE) dégrade l'AMPc en excès en AMP. ) Les AMPc fixé sur le PKA se dissocient ce qui entraine la dissociation des sous unités de PKA et des substrats car PKA désactivé comme plus dʼAMPc : Ré-association des sousunités catalytiques aux sous-unités régulatrices de PKA : PKA inactive. (la quantité dʼAMPc fixée au PKA dépend de la concentration en AMPc, affinité : bcp dʻAMPc libre, AMPc fixée reste associée à la PKA, comme ici, peut dʼAMPc libre, ca se dissocie !) Les phosphatases ont la propriété de déphosphoryler les protéines (substrats) phosphorylées auparavant par les sous-unités activatrices de la PKA. ! ! 2) L'inositol tri-phosphates (IP3) La membrane est un réacteur. La protéine Gq, fixe du GTP, devient active, et se fixe a PLC pour l'activer l'acide phosphatidique : glycérol + acide gras La PLC modifie la membrane elle même. Elle découpe le phospholipide en une partie hydrophile et une partie lipophile. Elle coupe le PIP2, et libère IP3. La partie hydrophobe ne peut pas sortir de la membrane, les acides gras restent dans la membrane, l'IP3 va diffuser. Il y a très peu de calcium sous forme libre dans la cellule. L'IP3 va permettre d'augmenter la concentration en calcium cellulaire Cette concentration peut être augmenté a partir du REL. Sur la membrane du réticulum, il y a des récepteurs à IP3. Elle va se fixer sur son récepteur, et entrainer un petit flux d'ions calcium du réservoir vers le milieu cytosolique. Cette augmentation dans le cytoplasme, entraine l'activation du canal de la ryanodine, ce qui entraine une très grande sortie de calcium dans le milieu cytosolique. Cette augmentation de calcium va entrainer des réponses. Désactivation: Il faut renvoyer le calcium dans le réservoir ou le faire sortir de la cellule. On a des systèmes Ca ATPase du réticulum ou de la membrane qui sont des systèmes du transport du calcium. Quand il y a beaucoup de calcium, repompage dans le réticulum, ou sortie de calcium vers l'extérieur (transport actif car contre le gradient). Progressivement on revient a l'état initial. A partir des constituants de la membrane, on est capable d'émettre dans la cellule des seconds messagers. IP3, permet en grande partie l'augmentation du calcium dans la cellule. Dans la cellule la concentration en calcium est faible, environ 10-7 molaire. Si il y a trop de calcium, formation de cristaux, il y a donc un système de pompage du calcium. 3)Le diacylglycérol Il reste dans la membrane; il agit avec des enzymes qui sont dans le cytosol. J'ai des effecteurs cellulaires comme la PKC (protéines Ca dépendantes). Le calcium se fixe sur la PKC, sous cette forme la PKC va s'accrocher sur la membrane, mais elle n'est pas encore active, on a une sous unité catalytique masquée par un inhibiteur. (faux substrat masqué par une protéine). Une sous-unité régulatrice de la PKC va se lier au DG membranaire, provoquant ainsi la dissociation du pseudo substrat et la libération du site catalytique de la PKC. Le site catalytique de la PKC (intracellulaire) possède une activité sérine/thréonine kinase et va induire la phosphorylation de substrats protéiques. Inactivation: La sous unité Gq, qui est une GTPase, hydrolyse le GTP et se dissocie de la phospholipase C, cette dernière est inactivée. Le DG est phosphorylé en acide phosphatidique par une DG kinase. Le DG lié à l'une des sous-unités régulatrices de la PKC se dissocie. La sous-unité, en changeant de conformation, induit la ré-association du pseudo substrat et l'inactivation du site catalytique. Le calcium cytosolique est repompé dans le REL. Le calcium lié se dissocie de la sous-unité régulatrice, ce qui entraine la dissociation de la PKC de la membrane. Les protéines sont déphosphorylées par une phosphatase. 4)Le calcium Le calcium est contenu dans des réservoirs à lʼintérieur de la cellule. Canaux calciques voltages dépendants, membranaires, qui permettent la fusion du ligand. Modification de la concentration calcique! ! Activation par le calcium. Dans le cytosol la concentration est faible, sinon il pourrait se lier avec les phosphates non solubles qui seraient toxiques pour la cellule. Il y a donc des systèmes de pompages pour maintenir ce milieu cytosolique a faible concentration, et il y a aussi des systèmes de recapture. Le calcium peut agir directement, des enzymes ont besoin de passer par du calcium pour être actives. Par exemple, la calmoduline est une molécule qui est capable de fixer du calcium (que si la concentration de calcium augmente dans la cellule) et cela va lui permettre d'activer des protéines. Elle va fixer une protéine intracellulaire et la rendre active (calcium calmoduline dépendante) Activées par enchâssement de la protéine dans la calmoduline qui va rendre la protéine active. (complexe Ca calmoduline) Inactivation : Le calcium est repompé par le système réticulaire ce qui entraine une baisse de la concentration, le Ca va se dissocier, la protéine calmoduline va retrouver se conformation normale et va libérer la protéine qui n'est plus active. (du millimolaire à des nanomolaires). 4- Le rétro contrôle En permanence les systèmes s'auto-régulent sinon on serait dans le pathologique, au sein d'un système il peut se produire des processus d'inactivation . Il peut y avoir une régulation au niveau de l'émetteur mais aussi au niveau du récepteur. Un système quand il fonctionne trop vite, il va s'auto inhiber. On a des phénomènes de mémoire, un système qui a fonctionné n'est plus tout à fait comme avant (sensibilisation). Par exemple dans la réaction immunitaire. Le fonctionnement du système de communication entraine une modification des acteurs (amplification ou diminution) de par son propre fonctionnent la communication entraine une plasticité. Processus d'adaptation. a- La tolérance Diminution de la réponse pour la mise en jeu du même système. - Au niveau cellulaire: les récepteurs et les effecteurs Désensibilisation rapide des récepteurs Désensibilisation homologue (= provoquée par le ligand lui même) du récepteur adrénergique : activation par le ligand lui meme, qui va faire que le récepteur va lui meme sʼauto-inactiver. Récepteur a l'adrénaline couplé a une protéine G. ligand = adrénaline. Elle se fixe sur le récepteur, liaison avec la PG qui se dissocie, activation de l'adénylate cyclase, qui forme de l'AMPc. L'AMPc active une protéine kinase, mais il peut aussi activer d'autres kinases donc Beta ark, cette kinase est capable de venir phosphoryler le récepteur Beta adrénergique. Sous cet état phosphorylé il va être capable de fixer une protéine intracellulaire: la béta arrestine qui va rendre inactif le récepteur béta adrénergique. Dans ce cas c'est bien l'activation du récepteur adrénergique lui même qui a entrainé une cascade qui conduit à son inactivation. Récepteur béta ne peut plus activer la protéine G. => désensibilisation homologue par excès de stimulation du récepteur adrénergique lui même. Désensibilisation hétérologue du récepteur adrénergique (hétéro = mis en jeu d'un autre récepteur qui peut entrainer la désensibilisation de l'autre récepteur). Le récepteur mauve est capable d'activer une adénylate cyclase (et formation de lʼAMP cyclique), par le biais d'une protéine G grâce à la sous unité Gs alpha. L'adénylate cyclase activée va activer une PKA. Réguler par plusieurs canaux. Ce sont des processus rapide (de lʼordre de qq minutes). On va avoir une diminution du nombre de récepteur efficaces (lʼaffinité reste la meme cependant). Désensibilisation lente des récepteurs par internalisation : Récepteurs activés, stimulation peut entrainer une internalisation des récepteurs, il peut y avoir une endocytose d'une fraction des récepteurs, c'est un système beaucoup plus lent. Les récepteurs vont pénétrer dans la cellule sous forme de vésicule, dans le système cytoplasmique. Ils ne vont plus pouvoir fonctionner. => Adaptation à tout excès de stimulation Down régulation, il y a une diminution du nombre de récepteurs membranaires. Il y a un site de récupération des endosmoses où les récepteurs vont être libérés et ces récepteurs vont être renvoyés a la membrane. Ce manque de récepteurs membranaires peut durer plusieurs heures =Hyposensibilisation - Niveau intégré: activation d'une boucle d'opposition Le fonctionnement de A peut se réguler par ses propres effets , intégration d'une boucle d'opposition. L'inhibition récurrente de la cellule de Renshaw La contraction musculaire Le neurone émet des axones. Les neurones sont reliées a des neurones du cortex. Le faisceau pyramidal des neurones du cortex moteur aboutit jusqu'au muscle, cela permet la libération d'un neurotransmetteur qui entraine la contraction du muscle. Unité motrice = Un motoneurone innerve plusieurs fibres musculaires (mais une fibre est innervé par un seul motoneurone). Le motoneurone libère de l'acéthylcholine. Tous les prolongements du motoneurone ne vont pas vers les fibres musculaires, en effet il a un prolongements, une collatérale, qui va aller controler un petit neurone,qui est une cellule inhibitrice (chaque motoneurone possède sa cellule de Renshaw). Plus le système va fonctionner, plus il y aura d'inhibition sur son motoneurone. => C'est un système qui s'auto régule La contraction musculaire marche avec plusieurs sous unités motrices. muscle = milliers de fibres motrices. Ici on a deux fibres motrices: unité A et B. Je met en jeu la cellule de renshaw en même temps. Entraine l'activation du neurone inhibiteur qui va inhiber le fonctionnement du motoneurone. Pendant ce temps la, le motoneurone B fonctionne. Mais, en fonctionnant, l'unité B va entrainer l'activation de sa propre cellule de renshaw, et l'unité B va s'arréter. Pendant ce temps la, le neurone A est redevenu sensible. Cela permet aux fibres de ne pas toujours êtres contractée, quand une est inhibée l'autre fonctionne. Je zoom, le motoneurone libère l'acéthylcholine, qui va sur la fibre musculaire, entrainant sa contraction. La collatérale libère le même neurotransmetteur. La cellule de renshaw libère un acide aminé, la glycine qui peut hyperpolariser le neurone. Le bouchon de magnésium empêche l'action du glutamate. En même temps que la libération de l'acéthylcholine par le motoneurone, qui entraine la contraction, j'ai libération de l'acéthylcholine au niveau de la collatérale, qui entraine l'activation de la cellule de Renshaw, qui libère de la glycine, et qui rend le motoneurone hyperpolarisé et donc insensible au glutamate. Quand cette réponse aura disparue, on pourra recommencer. Si je n'ai plus d'inhibition, le neurone va se repolariser doucement. *Avec seulement deux neurones (un inhibiteur et un excitateur) on peut faire un système décideur qui sʼautorégule. Cʼest une communication discontinue. L'organisation de la contraction cellulaire est due a la mise en jeu de moto neurones activés par des messages venant du système pyramidal au moto neurone situé dans la partie ventrale du ?? Une fois activé le moto neurone libère de l'acétylcholine qui entraine une contraction d'unité motrices mais l'acétylcholine active aussi la cellule de Renshaw La cellule de Renshaw une fois activée, peut inhiber l'action du motoneurone, avec un neurotransmetteur inhibiteur qui est la glycine en hyper-polarisant la membrane du neurone. => l'acéthylcholine est libéré de la collatérale vers le cellule de Renshaw qui va inhiber le moto neurone. Rétro inhibition de lʼaxe corticotrope Les hormones surrénaliennes sont organisées suivant un axe qui va libérer des hormones. Au niveau de l'hypothalamus les neurones libèrent des CRF. Les cellules de l'antéhypophyse, activées par les CRF libèrent de l'ACTH qui va atteindre les cellules surrénaliennes (par la circulation sanguine) et entrainer la libération du cortisol, qui va entrainer une réponse cellulaire. Cette réponse cellulaire entraine un rétro contrôle négatif sur l'adénohypophyse et l'hypothalamus. Plus il y a de cortisol, plus il y a inhibition de CRF et de l'ACTH au niveau de l'hypophyse. Quand il y a pas assez de cortisol (frein inhibiteur), les inhibitions sont levées. Le facteur régulant est le taux en cortisol. C'est un système auto-régulé Le CRF favorise lʼACTH qui est libérée dans la circulation et va avoir sur la surrénale, qui va libérer du cortisol. Le taux de cortisol va agir en rétro-inhibition de CRF et dʼACTH. Le système sʼautorégule de lui meme. b- La sensibilisation (= rétro-contrôle positif) Potentialisation a long terme Mémoire spatiale On dispose dans un bac des repères spatiaux, la souris la première fois va mettre du temps à arriver au plot, il va se balader dans tous le bac avant d'y arriver. Au bout d'un moment la souris va directement sur le plot, c'est la mémoire spatiale. Si on stimule de façon intensive pendant quelques secondes, et que je reprend une stimulation lente, j'aurais une réponse augmenté (par rapport à la stimulation lente de départ). =>Le même stimulus entraine une réponse exagérée (ce sont les bases cellulaires de la mémoire). LTP : long term potential Les systèmes de communications changent Aspect moléculaire Dans l'hypocampe, réseaux neuronaux: CA3 et CA1. Il y a des axones émis par CA3 qui vont vers CA1. Il y a une communication nerveuse entre CA3 et CA1. Je stimule lentement les neurones de CA3: petite réponse de dépolarisation Je stimule violemment, les neurones de CA3 j'ai une plus grande dépolarisation. Je recommence une stimulation lente, et j'observe que les neurones CA1 ne sont plus dans le même état que lors de la première stimulation lente., il y a une réponse exagéré. Le même stimulus n'entraine pas la même réponse. => Le signal est le même mais le réponse change. La synapse, est une synapse a glutamate. On a un neurone de la zone CA3 qui libère du glutamate qui agit sur deux récepteurs canaux: AMPA et NMDA, Je fais une stimulation électrique, je vais avoir une dépolarisation du neurone CA3,le neurotransmetteur agit sur les récepteurs mais il va y avoir une réponse seulement au niveau du récepteur AMPA, donc entrée et sortie du sodium, petite dépolarisation dans la zone CA1, mais si il y a une stimulation intense, la membrane va entrainer le départ du bouchon de mg, donc le récepteur NMDA s'ouvre, et la réponse est plus importante, et va durer plus longtemps grâce aux récepteurs NMDA. Cela va induire une sensibilisation de ce neurone post synaptique. Activation de kinases qui vont phosphoryler le récepteur AMPA qui va faire rentrer plus d'ions sodium (plus sensible) le gaz NO peut augmenter la quantité de glutamate libéré par le potentiel d'action ce qui explique la réponse amplifiée. Ces inductions sont durables. Le fonctionnement de la synapse entraine une mémoire au niveau du système de communication cellulaire. Ce sont les bases de la mémoire. 5- Exemples de communications a- Interaction entre systèmes de communication Lʼhypophyse située entre le cerveau et la périphérie. Des neurones hypothalamiques libèrent des substances qui vont agir sur le système antéhypophysaire. Elle libère plusieurs types dʼhormones : ici la prolactine (hormone de la contraction), qui est libérée dans le sang et permet lʼéjection de lait. Elle dépend de lʼétat hormonal de la femme mais aussi de substances sécrétées par lʼhypothalamus ou dʼorganes périphériques. Facteurs controlant lʼactivité lactotrope : capable de sécrétée la prolactine (hormone hydrophile, soluble, libérée sous forme vésiculaire, sa synthèse et sa régulation sont controlées (récepteurs membranaires et facteurs cytosoliques). - La TRH controle la fonction tyroide mais aussi la prolactine, libérée par lʼhypothalamus. Elle est couplée à une protéine G qui va activé une PLC (phosphorylation et augmentation de calcium avec lʼIP3). Le calcium facilite la libération de la prolactine. Cʼest un premier modulateur. - Le VIP est un neurotransmetteur qui va activer lʼadénylate cyclase, formation dʼAMPc qui va activer la synthèse et la libération de prolactine. Rétrocontrole positif. - La dopamine, libérée au niveau de lʼhypophyse (neutransmetteur), qui va entrainer une protéine G de type inhibitrice qui va entrainer une inhibition de la quantité de lʼadénylate cyclase. On a donc un controle négatif. - Les oestrogènes sont synthétisés par lʼovaire et lʼutérus (pas de récepteur membranaires), qui vont favoriser la synthèse et la libération de prolagène. On a une modulation de la production de prolactine grace à plusieurs systèmes de régulation (inhibiteurs et activateurs). b- Mise en place et expression controlée dʼun système de communication Lʼutérus et la gestation. Lʼendomètre délimite la cavité utérine (tissu sécréteur dans lequel va sʼimplanter lʼoeuf). Entouré de la cavité utérine et du myomètre. A la fin de la grossesse on a besoin du myomètre de facon très efficace : pour que le travail soit efficace, il faut que toutes les cellules de lʼutérus se contractent en meme temps. Cette synchronisation se fait grace à un système de communication grace a des jonctions communicantes entre les cellules du myomètre. Lʼocytocine est une hormone peptidique qui est sécrétée par lʼhypophyse, elle va permettre la contraction du myomètre. Dans des conditions normales, elle est sécrétée par les cellules de lʼanté mais ne se contracte pas. Lʼutérus peut lui meme sécrété de lʼocytocine, elle entraine la sécrétion à condition quʼil y ait des récepteurs. Si on regarde pendant la grossesse il nʼy a pas de récepteurs, mais pas de production dʼocytocine localement non plus. La régulation : Pendant qq heures il faut que le système marche très bien. Pendant les premiers stades de la grossesse, il nʼy a ni ocy ni récepteurs mais on a une augmentation dʼoestrogènes et de progestérone. Si on regarde qq jours avant lʼaccouchement, on va trouver de lʼARNm codant pour lʼocytocine (mais pas de contraction car pas de récepteurs). 2 jours avant lʼaccouchement, des qutés très importantes dʼARNm vont se mettre en place grace à la cellule de lʼendomètre (pas de contraction car pas de récepteurs). Il va se produire des évènements hormonaux importants : chute de la progestérone dans les h qui précèdent lʼaccouchement, ce qui entraine une synthèse spontanée et importante de récepteurs de lʼocytocine dans les cellules musculaires. Les deux partenaires sont en place, il faut que la contraction musculaire soit synchrone. Vont apparaitre une synthèse de jonctions communicantes, donc de protéines qui sont capables dʼétablir ces jonctions, des pores. Ca fait entrainer une modification de la concentration de calcium qui augmente, et lʼensemble des cellules va permettre dʼexpulser le foetus grace a la contraction, a ce moment la on a une chute dʼoestrogène (le placenta est expulsé), on va arreter la production dʼocytocine. 6- Pathologies de la communication Il peut y avoir des troubles de la cellules émettrices, des difficultés de la molécule signale dʼatteindre le récepteur, qui peut etre modifié, donc non acceptables, des troubles de mutations de gènes qui ne fonctionnent plus. a- Dysfonctionnement de lʼémission Anomalie de la fixation. Il peut y avoir des maladie dites auto-immunes qui font que lʼorganisme va faire des Ac. Si on fait des Ac contre une des ss unités protéiniques du récepteur cholinergique, il ne pourra plus fixer dʼacétylcholine et la libération sera inefficace. Cette pathologie va entrainer une myasténie, pathologie de la contraction musculaire. Poisons dans la nature. Jonction neuromusculaire et le muscle. Il peut y avoir des toxines, qui vont etre capables de se fixer au récepteur cholinergique de facon irréversible. Qd lʼacéthylcholine est libérée elle ne peut plus agir car le poison occupe le récepteur sans effets. La bungarotoxine est libérée par les serpents vénimeux, dans le venin de serpents qui va bloquer le récepteur cholinergique ce qui va paralyser la proie. Des grenouilles, leur peau va libérer lʼépibatidine qui va bloquer la jonction neuromusculaire. Quand le prédateur va arriver au niveau de la peau, ce poison va diffuser chez le prédateur et le paralyser. Les cura sont des poisons dʼorigine végétales pour paralyser leur adversaires utilisés par les indiens. Elles bloquent le récepteur et paralysent. Très utilisés thérapeutiquement, elles permettent les anesthésies. b- Dysfonctionnement de la réception Anomalie dʼun récepteur couplé à une protéine G : Ex du récepteur de la TSH Pour que le récepteur soit activé, il faut un ligand, ici la TSH. Du a certaines mutations, le récepteur peut etre actif meme en lʼabsence de ligand : activation constitutive, ce qui va former une accumulation dʼAMPc. Cela va entrainer la facilitation cellulaire et on aura une hypertrophie de la thyroide (sécrétion des hormones thyroidiennes). (goitre, goitre diffus, nodules nocifs) Anomalie dʼun récepteur à activité enzymatique : Ex du récepteur tyrosine/kinase A cause dʼune mutation, le récepteur peut sʼauto-phos et va agir de facon spontanée : action constitutive. Récepteur activé de facon basique => mastocytose (dermathologique). Anomalie dʼun récepteur intracellulaire : ex du récepeteur des glucocorticoides Mutations affectants un récepteur cytosolique. Il peut y avoir des modifications de ce récepteur qui fait quʼil ne sera plus transloqué et plus activé. Le CRF (facteur nerveux), sécrété par lʼhypothalamus va agir sur lʼhypophyse (ACTH) qui va activer la synthèse du cortisol mais aussi dʼandrogènes et dʼaldostérone (absorption du sodium au niveau reinal) par la surrénale. Le cortisol rétroinhibition sur lʼhypo/anté. Quand il y a une mutation, le cortisol sera moins efficace, donc son inhibition aussi. On aura un excès de cortisol, dʼandrogènes, et dʼaldostérone. Le récepteur cortisol fonctionne mal, mais on a un excès, donc il est équilibré, mais on aura des excès non compensés pour les 2 deux autres hormones => troubles menstruels, hirsutisme, acnée (pour androgènes), hypertension liée à lʼhypermatrémie (pour aldostérone). Anomalie de lʼinactivation : Inactivation produite par des protéases, ce qui va entrainer lʼincapacité de la protéase à inactiver ce récepteur couplé à son ligand. La protéine nʼest plus capable dʼetre hydrolysée => hyperactivation. c- Dysfonctionnement de la transduction Anomalie des protéines G : ex de la protéine Gs des c somatotropes, qui libèrent les hormones de croissance, et cette sécrétion peut etre liée au fait que la protéine Gs peut avoir perdue son activité GTPasique, elle reste collée à lʼAdénylate cyclase et lʼactive en permanence, production dʼAMPc dans la cellule. Multiplication cellulaire et hypersécrétion de GH => adénome, acromégalie. Régulation par des poisons : Le choléra : protéine G et toxines : exemple de la toxine cholérique. La cellule intestinale qui est chargée de faire de la rentention dʼeau et de sels. ???? 40 min. La toxine ch va entrainer une ADP ribolisation fixation sur la ss unité, qui fait que la protéine G est activée et on aura une perte de lʼactivité GTPasique, et la protéine G va hyperfonctionner => excès dʼAMPc => transport dʼions et dʼeau à travers la c intestinale excessif => diarrhées (traitement : pastilles de sel). Exemple de la toxine pertussique : On va avoir une ??? 43 min. Cette protéine G va etre inactivée, on aura pas dʼinhibition de lʼadén cyclase. Le ligand ne va plus pouvoir activé, quand lʼad cyclase sera activée elle ne sera autant réfréner par la protéine Gi quʼelle devrait lʼetre => excès dʼAMPc au niveau de la trachée et des poumons, ce qui empecher leur activité bactéricide => syndrome de la toue et dʼinfection comme dans la coqueluche. Anomalie des effecteurs : ex de la protéine kinase C Elle peut phos soit des protéines du cytosol ou de la mp. Certaines protéines phosphorylables ne vont plus pouvoir lʼetre. Perte de lʼefficacité. La PKC conserve son activité mais a perdu la capacité de phosph certaines protéines. 7- Pharmacologie et thérapeutique a- Stratégies thérapeutiques Utilisation thérapeutique dʼun agoniste : le LH-RH Le fonctionnement de nos glandes sexuelles est sous controle de lʼhypothalamus et de lʼhypophyse. LH-RH => FSH/LH. Cette sécrétion de LH-RH est pulsative, il y a un cycle qui fait 90 min chez la femme et cette organisation est indispensable au bon fonctionnement de FSH et LH par lʼhypophyse. Testicules sécrètent les androgènes. Une pathologie possible cʼest que le LH-RH peut etre bien synthétisé mais pas par un bon pulse. Si on fait un excès de LH RH on entraine tout lʼarret et on a une stérilité (en modifiant la sécrétion de LH RH). On peut avoir un déficit ou une augmentation en LH RH. On va mettre des pompes a LH RH qui va faire que la sécrétion de LH RH sera phasique (toutes les 90 min). On va donc restaurer la sécrétion efficace de LH RH qui agira sur les androgènes et la spmatogénèse. Cancer de la prostate hormono dépendant. On va assécher la voie des androgènes en donnant du LH RH mais de manière continue, on aura un taux constant de LH RH, on assèche et la tumeur va régresser. On utilise des antagonistes des androgènes car ils sont aussi produits par la surrénale. Utilisation thérapeutique des bloqueurs canaux : Si on est anxieux on nous donne des béta bloquant. Une des fonctions du glutamate cʼest de modifier la transmission de la douleur. On peut donner des antagonistes de ce récepteur la kétamine, qui va bloquer le récepteur activé et empeche le glutamate de rentrer => inhibition de la transmission de la douleur. Thérapie génique : Déficit immunitaire combiné sévère (DICS -X ) Il peut y avoir des LB, LT et des mutations ou il y a absence des cellules souches qui donnent des LT, NK. Les cellules souches donnent les cellules du SI, grace a des jeux de cytokines et une ss unité gamma, qui permet la maturation des cellules souches aux cellules matures. Déficit de la ss unité gamma. On va restaurer la capacité de ce récepteur. On va prélever au niveau de la moelle des cellules de la moelle, on va les mettre en culture, et 24 h après, on les incube avec des rétrovirus qui ont lʼARN de la protéine réceptrice qui nous manque. Ces cellules vont intégrées la séquence codant pour le gène gamma C aux cellules de lʼenfant qui vont acquérir la sensibilité aux cytokines (passage des c souches aux matures). On les injecte à lʼindividu et donc lʼenfant peut restaurer ses capacités à faire ses cellules I. Des molécules endogènes aux médicaments : Ils miment ou antagonisent les communications cellulaires.
