Les récepteurs
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I/Communication intercellulaire et signalisation: Principes généraux Un organisme est constitué de près de : 10 milles milliards de cellules (10^13) ECHANGE DE SIGNAUX EN PERMANENCE Tissus (ex : épithélial, musculaires…) Organes (ex : pancréas, cœur…) Par communication intercellulaire, on désigne l'ensemble des interactions qui existent entre les cellules et par extension entre les cellules, la matrice extracellulaire (MEC) et le fluide aqueux environnant. Pour qu'une communication entre la cellule et son environnement soit possible, il faut que les cellules disposent des moyens nécessaires à l'émission (hormones, ions..) mais aussi à la réception de messages (récepteurs spécialisés en fonction de leur ligands). Les signaux perçus sont intégrés grâce aux récepteurs pour aboutir à un effet biologique (ex :régulation de la glycémie) c’est l’intégration du signal biologique 1) Communications entre deux cellules proches a) Via les gap Jonction ou jonction communicante Expérience 1 : pas d’effet sur la cellule expérience 2: production de l’enzyme HSV tk par la cellule Expérience 1+ expérience 2 : apoptose de la cellule transfectée MAIS aussi de l’ensemble du tissu grâce aux gap jonctions qui transmettent le signal apopotique d’une cellule à l’autre b)Via les molécules d’adhésion intercellulaire : CAM ET SAM (voir cours de Mme chambon) -CAM : nom général de plusieurs familles de glycoprotéines des membranes plasmiques responsables des adhésion intercellulaires -SAM : nom général de plusieurs familles de glycoprotéines de la membrane plasmique responsables de l’adhérence des cellules aux molécules de la matrice extracellulaire. 2) Communication entre 2 cellules éloignées Par quels moyens? Grace à des signaux chimiques réparties : -en classe hydrosoluble (ou hydrophile) : Ces molécules circulent librement dans le sang (composé majoritairement d’eau). Elles ne peuvent pas franchir la surface cellulaire (lipidique) et doivent se fixer sur des récepteurs membranaires. -en classe liposoluble (ou hydrophobe) : Ces molécules ne circulent pas librement dans le sang mais grâce à des transporteurs. Elles peuvent franchir la surface cellulaire et se fixer sur des récepteurs cytoplasmiques ou nucléaires. -en classe gazeuse (ex : NO) : Ces molécules franchissent les membranes et interagissent avec les enzymes du cytoplasme De quelles façons? -Par endocrinie : dans la circulation sanguine -Par paracrinie : dans le milieu extracellulaire (ex : facteurs de croissance) -Par autocrinie : agit sur la cellule émettrice (ex: facteurs de croissance) -Par voie synaptique : II/ Les récepteurs nucléaires : 1) La structure générale : 2) Mécanisme d’action: Diffusion du ligand à travers la MP Fixation du ligand sur le récepteurs nucléaire dans le cytoplasme Transconformation du récepteur Dimérisation du récepteur Fixation à l’ADN 3) Effets du récepteur nucléaire sur l’ADN : Les récepteurs liés à l’ADN sur des sites particuliers interagissent soit directement soit indirectement avec le complexe d’initiation de la transduction qui se situe devant une séquence génétique. Les cofacteurs peuvent -activer la transcription de la séquence par acétylation des histones -inhiber la transcription de la séquence par désacétylation des histones 4) Intérêt de l’étude des récepteurs nucléaires : -quelques rares exemples de pathologies par mutation inactivatrice des récepteurs nucléaires (comme les récepteurs à l’androgène) - Plusieurs exemples dans les pathologie cancéreuses. Dans les cancers hormonodépendants, l’hormone peut être responsable d’une activation excessive de son RN ce qui conduit à terme à une prolifération excessive des cellules. III/ Les récepteurs membranaires. • • • • 1 : généralités. 2 : principaux récepteurs membranaires. 3 : mécanismes – définitions. 4 : exemple de récepteur à activité tyrosine kinase : le récepteur à l’EGF : EGFR. 1 . Généralités. Ligand hydrosoluble. Ligand liposoluble. • Ces ligands ne peuvent pas franchir la bicouche lipidique membranaire fixation à un récepteur membranaire. • Ces ligands peuvent franchir la bicouche lipidique membranaire fixation à un récepteur cytosolique ou nucléaire. 2 . Principaux récepteurs membranaires. 3 . Mécanismes – définitions. Transduction. Cascade de signalisation. Action cytosolique : régulation des voies métaboliques. Action nucléaire : régulation de l’expression des gènes. • • • • 1er messager : ligand ( = hormone ). 2nd messager : ca++ , AMPc , DAG, IP3 … Effecteur 1er : protéine G … Effecteur 2ndr : cascade enzymatique de phosphorylation et déphosphorylation : voie des MAP kinases … • transduction : Transformation d’un message d’origine extracellulaire en message intracellulaire + réponse appropriée de la cellule. • Cascade de signalisation : ensemble des mécanismes intracellulaires permettant à un message d’être reçu, interprété et utilisé par la cellule. 4 . 1) activation du récepteur en amont : a) fixation du ligand. b) dimérisation du récepteur c) autophosphorylation des domaines tyrosines kinases en intracellulaire. 4. 2) en aval : Cascade de signalisation via 4 voies principales : a) PI3K : croissance cellulaire + blocage apoptose. b) SRC : protéine qui comporte 4 domaines SH1 SH4. c) PLC gamma : libère les 2nd messagers DAG et IP3 qui activeront des protéines kinases dont la PKC. d) MAP Kinases : activation d’un facteur de transcription AP1. Différents types de transport - Passifs : Diffusion (mol. hydrophobes), canaux (hydrophyles)… - Actifs : Contre le gradient de concentration, nécessitent ATP (ex : pompes Na+/K+) Détaillés dans d’autres matières… - Vésiculaires : Endocytose, exocytose, pinocytose, phagocytose, apocrinie. Régions particulières de la membrane plasmique, avec rôle important du cytosquelette. Def : Permet l’entrée de substances dans la cellule; où elles seront entourées de membrane. Deux types de revêtement : - Clathrine - Cavéoline Dépendant de la Dynamine Dynamine : protéine G utilisant du GTP. Concentration sélective : 1000X plus concentré que MEC grâce aux récepteurs. Rq : Il existe aussi des vésicules d’endocytoses sans revêtement apparent, dépendant ou non de la dynamine. Devenir des vésicules selon leur manteau : Vésicules à Clathrine : Déshabillage grâce aux HSP70, Fusion avec Endosomes, puis Lysosomes (après recyclage des récepteurs). Vésicules à Cavéoline : Ne se déshabillent pas, fusion avec Cavéosomes. (ex : endocytose des jonctions serrées) Def : Forme d’endocytose non spécifique. Les molécules à interner sont directement piégées dans le Glycocalyx (il n’y a pas de récepteurs). Le matériel ingéré est donc moins concentré que dans une vésicule d’endocytose classique. Vésicules de toutes petites tailles. (Rq : Le cytosquelette n’intervient pas) Phénomène continuel à la surface de toutes les cellules. Def : Processus d’englobement puis d’ingestion de particules inertes ou vivantes. (ex : bactéries, cellules en apoptose, acide urique…) Effectuée uniquement par des cellules particulières (macrophages, certains polynucléaires…) Présence de récepteurs spécifiques qui permettent la déformation de la membrane=voiles hyaloplasmiques pour entourer la particule. Le phagosome ainsi formé (taille très variable selon particule ingérée) rejoint ensuite le compartiment lysosomal. Exocytose Def : Expulsion dans le milieu extra-cellulaire de matériel qui était contenu dans une vésicule. Approche de la vésicule Fusion des membranes Libération du contenu vésiculaire dans la MEC Le gain de membrane permet ainsi de compenser la perte due à l’endocytose. Apocrinie Def : libération de vésicules dans le MEC. Fragmentation de la membrane plasmique. Ex : cellules des glandes mammaires et sudoripares En intracellulaire le matériel (riche en lipides) s’accumule dans le cytosol sous la membrane plasmique. Intracellulaire : Non entourée Extracellulaire : Entourée -> Inverse des autres types Il y a donc ici perte de membrane plasmique.
