p - ffcd

Cancer du pancréas
Traitements adjuvants et facteurs
prédictifs de réponse
Cours intensifs de cancérologie digestive FFCD-PRODIGE
Dr Jean-Baptiste BACHET
Conflits d’intérêt
• Subvention de recherche : Amgen, Celgène
• Honoraires : Amgen, Bayer, Celgène, Lilly,
Merck, Sanofi
• Conseiller : Amgen, Merck, Roche
Plan
1/ Radiochimiothérapie adjuvante
2/ Chimiothérapie adjuvante
3/ Biomarqueurs prédictifs ?
Radiochimiothérapie
adjuvante
Place de la radiochimiothérapie ?
• ESPAC 1
289 patients
Neoptolemos et al, N Engl J Med 2004
RCT : 20 Gy + 5FU
randomisation 2 x 2 => 4 bras
p=0,05
CT : FUFOL Mayo
(RCT, RCT+CT, CT, surveillance)
p=0,009
Radiothérapie si résection R1 ?
• Bénéfice en cas de résection R1 ?
Méta-analyse : HR=0,75 (0,64-0,90)
Stocken et al, Br J Cancer 2005
• Mais : taux de résection R1 de 17% à 82%
dans les 5 études randomisées incluses
Qu’est ce qu’une résection R1 ?
Encrage des marges
de résection
• PHRC National
• 150 patients avec DPC
Distance
de la
marge
Toutes
Marges
Marge
veineuse
Marge
artérielle
Marge
postérieure
0 mm
30%
22%
12%
10%
1 mm
66%
50%
34%
36%
1,5 mm
68%
51%
37%
38%
Marge Biliaire
ou
pancréatique
7%
Delpero JR et al, HPB 2013
Valeur pronostique de la résection R1
• Médiane de suivi : 24,1 mois
• 8 patients avec récidive locale unique malgré résection R0
Marge de 0 mm
Taux de SSP à 2
ans
SSP médiane
Résection R0
42,0%
19,5 mois
Résection R1
26,5%
10,5 mois
p=0,02
Valeur pronostique des marges artérielle et veineuse
mais pas de la marge postérieure
Delpero JR et al, HPB 2013
Chimiothérapie adjuvante
CONKO-001
• Phase III randomisée : surveillance vs gemcitabine 6 mois
368 patients
Résultats finaux avec médiane de suivi de 136 mois
Survie sans maladie
Survie globale
13,4 vs 6,7 mois
22,8 vs 20,2 mois
HR=0,55 ; IC 95% : 0,44-0,69 ; p<0,001
HR=0,76 ; IC 95% : 0,61-0,95 ; p=0,01
Oettle H et al, JAMA 2007 ; Oettle H et al, JAMA 2013
ESPAC-3
Patients avec adénocarcinome réséqué à “visée curative”
Inclus n=1088
Randomisation
5FU/ FA
n=551
Gemcitabine
n=537
Suivi trimestriel jusqu’au décès
Résultats ESPAC-3
5FU alternative à la gemcitabine
Neoptolemos JP et al, JAMA 2010
JASPAC 01
Etude de phase III randomisée multicentrique
Chirurgie à visée curative
Randomisation
Stratification :
• Centre
• Résection (R0/R1)
• Stade N (N0/N1)
GEM
S-1
1000 mg/m2 d1, 8, 15
repeated every 4 wks
for 6 courses
80, 100, 120 mg*/day, d1-28
repeated every 6 wks
for 4 courses
*According to body surface area (m2),
BSA < 1.25, 1.25  BSA < 1.5, BSA  1.5
Fukutomi A et al, ASCO 2013
Survie globale
SG à 2 ans (IC 95%) SG médiane
100
S-1
GEM
90
Overall Survival (%)
80
70% (63-76)
Non atteinte
53% (46-60)
25,9 mois
HR 0,54 (IC 99,8% : 0,35-0,83)
70
60
50
40
30
S-1
87 events
GEM 132 events
20
P<0,0001 for non-inferiority
P<0,0001 for superiority
10
0
0
No. at risk
S-1 187
GEM 191
1
2
3
4
5
172
152
130
101
86
60
39
26
9
6
years
Fukutomi A et al, ASCO 2013
Survie sans progression
SSP à 2 ans (IC 95%) SSP médiane
Overall Survival (%)
100
90
S-1
49% (42-56)
23,2 mois
80
GEM
29% (23-35)
11,2 mois
HR 0,57 (IC 95% : 0,45-0,72)
70
60
50
40
30
S-1
117 events
GEM 156 events
20
10
P<0,0001 for superiority
0
0
No. at risk
S-1 187
GEM 191
1
2
3
4
5
126
90
91
55
56
34
31
15
8
4
years
Fukutomi A et al, ASCO 2013
JASPAC 01
• Bénéfice du S1 dans tous les sous-groupes
• Toxicité moindre dans le bras S1
• Qualité de vie meilleure dans le bras S1
S1 nouveau standard en adjuvant au Japon
Fukutomi A et al, ASCO 2013
Biomarqueurs prédictifs ?
Gemcitabine
dCDA
• Prodrogue hydrophile
• Transporteurs
nucléosidiques
transmembranaires
(hENT1 et hCNT3)
• Phosphorylée par la dCK en son mononucléotide puis
convertie en métabolites actifs
• Bloque la synthèse d’ADN via inhibition de RRM1
(dFDCDP) et incorporation à l’ADN (dFdCTP)
Méta-analyse
ARNm en qPCR
Wei CH et al, Pancreas 2013
hENT1 – ESPAC-1 et -3
• Analyse rétrospective de la valeur prédictive de
l’expression d’hENT1
• Hypothèse statistique HR=0,62 (puissance 80%)
137 décès et 175 patients par groupe
• 434 patients inclus
– 202 patients bras gemcitabine ESPAC-3
– 201 patients bras 5FU ESPAC-3
– 31 patients bras observation ESPAC-1 et -3
Greenhalf W et al, J Natl Cancer Inst 2014
Survie globale en fonction de l’expression
d’hENT1 par bras de traitement
Greenhalf W et al, J Natl Cancer Inst 2014
Survie globale en fonction de l’expression
d’hENT1 quelque soit le bras de traitement
5FU ou gemcitabine en adjuvant selon hENT1 ?
Greenhalf W et al, J Natl Cancer Inst 2014
hENT1 – Quel anticorps?
• Deux anticorps anti-hENT1 utilisés :
- Anticorps souris(clone 10D7G2) : non commercialisé ;
- Anticorps lapin (clone SP120): disponible à des fins de recherche ;
Farrel et al, Gastroenterology 2009
Maréchal R et al, Gastroenterology 2012
Poplin E et al, J Clin Oncol 2013
Greenhalf W et al, J Nat Cancer Inst 2014
Ormanns et al, Eur J Cancer 2014
Sinn et al, ASCO 2014
Valeur prédictive d’hENT1?
Auteur, Année
Anticorps Stade N patients
Bras Gem
Taux
hENT1
high
Survie globale
(high vs low)
HR (IC 95%)
Farrel, 2009
10D7G2
Adj
91
37%α
0,40* (0,22-0,75) ; p=0,03
Maréchal, 2012
10D7G2
Adj
243
39%α
0,34* (0,22-0,53) ; p<0,001
Greenhalf, 2014
10D7G2
Adj
176
56%β
0,55* (0,37-0,81) ; p=0,003
Sinn, 2014
SP120
Adj
88
32%
1,03 (0,63-1,68) ; p=0,92
Poplin, 2013
SP120
M+
177
50%
1,14 (0,81-1,59) ; p=0,45
Ormanns, 2014
SP120
M+
130
30%
1,16 (0,69-1,96) ; p=0,56
*analyse multivariée ; α: score de 0 à 2+ ; β: score de 0 à 3+
Farrel, Gastroenterology 2009 ; Maréchal, Gastroenterology 2012 ; Greenhalf, J Natl Cancer Inst
2014 ; Sinn, ASCO 2014 ; Poplin, J Clin Oncol 2013 ; Ormanns, Eur J Cancer 2014
Comparaison directe des
deux anticorps
• Mêmes tumeurs, mêmes TMAs (n=148)
Ac souris
10D7G2
• Taux de High: 38% avec souris (S)
43% avec lapin (L)
Ac lapin
SP120
• En considérant l’Ac souris comme le « standard »
Concordance :
- Vrai Positif
- Faux Positif
50%
55%
high S => high L (27/54)
high L => low S (33/60)
• Valeur prédictive :
Ac souris
Ac lapin
HR=0,49 ; IC 95% : 0,24-0,98 ; p=0,045
HR=1,61 ; IC 95% : 0,80-3,21 ; p=0,18
Svrcek M, Cros J, et al. Histopathology 2015
Comparaisons des deux anticorps
(série complète)
Centre 1
n= 86
Centre 2
n= 100
Centre 3
n= 151
Centre 4
n= 69
Centre 4
n= 65
Level of expression in IHC
Ac souris 10D7G2
Ac lapin SP120*
High
Low/Moderate
n=149
n=228
High
Low/Moderate
High
Low/Moderate
n=41
n=108
n=39
n=189
K=0,78
*IHC réalisée par Roche Diagnostic - Ventana
Cros J et al, JFHOD 2015
Valuer prédictive d’hENT1
(n=215)
Ac souris 10D7G2
Ac lapin SP120 (IHC Ventana)
Survie sans récidive
HR=0,44 ;
IC 95% : 0,31-0,62
HR=0,85 ;
IC 95% : 0,56-1,29
Survie globale
HR=0,45 ;
IC 95% : 0,31-0,67
HR=0,84 ;
IC 95% : 0,54-1,32
Cros J et al, JFHOD 2015
SPARC – valeur pronostique ?
• Proteine SPARC: « secreted protein acid and rich cysteine »
• Expression élevée dans les fibroblastes péri-tumoraux :
Biomarqueur pronostique indépendant
• Traitement adjuvant (?) : 45%
Infante JR et al, J Clin Oncol 2007
SPARC – valeur prédictive ?
• CONKO-001 n=160
Both arms
Adjuvant gemcitabine
Control arm
SPARC
expression
in Stroma
Biomarqueur pronostique?
SPARC
expression
in cytoplasm
of tumor
cells
Sinn M et al, Ann Oncol 2014
SPARC – or Predictive value?
• CONKO-001 n=160
Both arms
Adjuvant gemcitabine
Control arm
SPARC
expression
in Stroma
Biomarqueur prédictif?
SPARC
expression
in cytoplasm
of tumor
cells
Sinn M et al, Ann Oncol 2014
ADNtc en post-op
• Prélèvement à J1 de chimio adjuvante
• 31 patients inclus : 6 patients (19%) avec ADNtc+
Pietrasz D et al, JFHOD 2016
Pietrasz D et al, Bul Cancer 2016
ADNtc en post-op
• Prélèvement à J1 de chimio adjuvante
• 31 patients inclus : 6 patients (19%) avec ADNtc+
Survie sans récidive
Survie globale
Pietrasz D et al, JFHOD 2016
Pietrasz D et al, Bul Cancer 2016
Conclusion
Traitement adjuvant 2016
• Chimiothérapie adjuvante :
– Gemcitabine : standard
– 5FU : alternative
Indiquée qq soit le stade TN et la résection R0/R1
– Essai en cours +++
PRODIGE 24 : FOLFIRINOX vs Gemcitabine
APACT : Gemcitabine+nab-paclitaxel vs Gemcitabine
Traitement adjuvant 2016
• Radiochimiothérapie adjuvante :
– Peu ou pas de place (ESPAC-1)
– Intérêt en cas de résection R1 ?
– A discuter au cas par cas en RCP
• hENT1 : prometteur mais…
– Anticorps non disponible et quel score utilisé ?
– Pas de place en routine actuellement
• SPARC ?
Merci de votre attention
Série rétrospective Franco-belge
• Étude multicentrique : 5 centres experts
- critères d’inclusion : AP réséqué avec résection R0/R1
- critères d’exclusion : traitement néoadjuvant, autre
histologie, décès post-opératoires (<30 jours)
• 471 patients inclus :
- pas de traitement adjuvant n=142
- traitement adjuvant à bas de gemcitabine n=243
Maréchal R, Bachet JB, et al. Gastroenterology 2012
Population sans traitement adjuvant
Survie globale
RRM1
0
1+
2+
dCK
0
1+
2+
hENT1
0
1+
2+
Décès / n
99 / 142
HR
IC 95%
18/25
46/68
33/45
1
0,91
1,06
0.53-1.57
0.6-1.88
20/29
41/60
31/44
1
0,97
0,94
0.57-1.65
0.53-1.65
13/21
35/55
43/56
1
0,79
1,01
p
0,7905
0,9749
0,5143
0.42-1.49
0.54-1.89
Survie sans progression : 14,1 mois (IC 95%: 8,6-19,7)
Survie globale :
25,2 mois (IC 95%: 19,2-34,5)
mais 37% N0
sous-groupe gemcitabine adjuvante
hENT1
dCK
Overall Survival
1.00
1.00
Overall Survival
0.75
p<0.001
0.50
0.25
0.25
0.50
Survival(%)
0.75
p<0.0001
0
6
hENT1 low/moderate
dCK low
hENT1 high
dCK moderate/high
12
18
0.00
0.00
Survival(%)
Valeur prédictive
24
30
36
42
48
54
60
0
Months
133
89
105
78
74
69
49
59
33
50
12
18
24
30
36
42
48
54
60
7
48
5
38
3
34
3
26
2
20
Months
N at risk
hENT1 low/moderate 142
hENT1 high
92
6
20
34
13
29
10
27
6
22
3
18
N at risk
dCK low
71
dCK moderate/high 165
68
156
50
134
39
105
26
83
17
67
Analyse multivariée
(centre, grade tumoral, stade T et N, marge de résection)
HR=0,37 ; IC 95%=0,24–0,57
p<0,0001
vs
HR=0,55 ; IC 95%=0,35–0,88
p=0,012
Survie globale en fonction du bras de
traitement et de l’expression d’hENT1
HR=0,60 ; IC 95% : 0,43-0,83
Greenhalf W et al, J Natl Cancer Inst 2014