Quoi de neuf pour la cognition dans le
trouble dépressif majeur :
Derniers résultats cliniques
Avec le soutien institutionnel de Lundbeck
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Quoi de neuf pour la cognition dans le trouble dépressif majeur : Derniers résultats cliniques
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Target Audience
Cette activité éducative est destinée à un public international composé de professionnels de santé non américains, notamment
des psychiatres et médecins généralistes intervenant dans la prise en charge de patients atteints de troubles dépressifs majeurs.
Goal
Cette activité a pour objectif d’accroître la sensibilisation et de discuter des résultats d’études récentes sur les antidépresseurs dans
les troubles cognitifs et le trouble dépressif majeur.
Learning Objectives
Au terme de cette activité, les participants seront en mesure de :
1. Discuter des implications cliniques du dysfonctionnement cognitif dans le trouble dépressif majeur et son impact sur l’évolution de l’état de santé du patient
2. Connaître les derniers résultats des études évaluant la fonction cognitive chez les patients souffrant de troubles dépressifs majeurs traités par antidépresseurs
Informations sur la rédactrice en chef et déclarations publiques
Leanne Fairley, diplômée en journalisme, Directrice scientifique, WebMD Global, LLC
Leanne Fairley, diplômée en journalisme, a déclaré n’entretenir aucune relation financière pertinente.
Informations sur les auteurs/facultés et déclarations publiques
Intervenant :
Guy M. Goodwin, Académie des sciences médicales du Royaume-Uni, W.A. Handley Professeur de psychiatrie, service de
psychiatrie, Université d’Oxford, Oxford, Royaume Uni
Guy M. Goodwin, Académie des sciences médicales du Royaume-Uni, a déclaré les conflits d’intérêt suivant :
Est intervenu en qualité de conseiller ou consultant auprès de : AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim
Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Cephalon, Inc.; GlaxoSmithKline; Janssen-Cilag; Eli Lilly and Company;
Lundbeck, Inc.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.; P1vital; Roche; SERVIER; Sunovion Pharmaceuticals
Inc.; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.; Teva Neuroscience, Inc.
A reçu des subventions de recherches cliniques de : Servier
Détient des parts, des stock options ou des obligations de : P1vital
Est intervenu en qualité d’expert judiciaire auprès de : Eli Lilly and Company
Le Prof. Goodwin n’a pas l’intention de discuter des utilisations non autorisées de médicaments, dispositifs mécaniques, produits
biologiques ou techniques diagnostiques approuvés par l’Agence européenne des médicaments.
Le Prof. Goodwin n’a pas l’intention de discuter de médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou techniques
diagnostiques en phase d’expérimentation n’ayant pas encore été approuvés par l’Agence européenne des médicaments.
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Participant :
Le Dr. Roger S. McIntyre, Collège royal des médecins et chirurgiens du Canada, a déclaré les conflits d’intérêt suivant :
Est intervenu en qualité de conseiller ou consultant auprès de : AstraZeneca Pharmaceuticals LP ; Bristol-Myers Squibb Company ;
Eli Lilly and Company ; GlaxoSmithKline ; Janssen-Ortho Inc. ; Lundbeck, Inc. ; Merck & Co., Inc. ; Organon Pharmaceuticals USA Inc.
; Pfizer Inc ; Shire
Est intervenu en qualité de conférencier ou membre d’un bureau de conférenciers auprès de : AstraZeneca Pharmaceuticals LP ; Eli
Lilly and Company ; Janssen-Ortho Inc. ; Lundbeck, Inc. ; Merck & Co., Inc. ; Pfizer Inc.
A reçu des subventions pour la recherche clinique allouées par : AstraZeneca Pharmaceuticals LP ; Eli Lilly and Company ; JanssenOrtho Inc. ; Lundbeck, Inc. ; Pfizer Inc ; Shire
Le Prof. McIntyre n’a pas l’intention de discuter des utilisations non autorisées de médicaments, dispositifs mécaniques, produits
biologiques ou techniques diagnostiques approuvés par l’Agence européenne des médicaments.
Prof McIntyre a l’intention de discuter de médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques ou techniques diagnostiques
en phase d’expérimentation n’ayant pas encore été approuvés par l’Agence européenne des médicaments.
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Quoi de neuf pour la cognition dans le trouble dépressif majeur : Derniers résultats cliniques
Guy M. Goodwin, FMedSci: Je m’appelle Guy Goodwin. Je suis professeur de psychiatrie à l’Université d’Oxford. J’ai le plaisir de
vous accueillir à cette présentation intitulée « Quoi de neuf pour la cognition dans le trouble dépressif majeur : Derniers résultats
cliniques. » J’ai grand plaisir à être accompagné de Roger McIntyre, professeur de psychiatrie et de pharmacologie à l’Université de
Toronto, et Président de l’unité de Psychopharmacologie au réseau universitaire de santé.
Dans ce programme, nous allons discuter des implications cliniques du dysfonctionnement cognitif dans le trouble dépressif
majeur (TDM) de même que des constatations récentes concernant la cognition dans le TDM et les effets des antidépresseurs sur
la cognition.
Roger, pouvez-vous commencer par nous parler des implications du dysfonctionnement cognitif dans le TDM et son impact sur
l’évolution de la santé des patients ?
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Roger S. McIntyre, MD, FRCPC: Tout d’abord, nous devons commencer par réexaminer les critères. Parmi les critères de
diagnostic pour un épisode dépressif, on note entre autres, les troubles de la cognition, et particulièrement, la concentration. Si
nous considérons l’écosystème clinique dans lequel nous nous retrouvons tous les jours en tant que cliniciens, nous savons que
les patients se plaignent souvent de problèmes cognitifs. Ils ne se plaignent pas uniquement de problèmes relatifs à la mémoire
et à la concentration, mais également relatifs à leur capacité organisationnelle de même qu’à leur vitesse de traitement des
informations.[1] Tous les domaines sont donc affectés.
Nous voyons également, non seulement régulièrement en tant que cliniciens mais également dans la recherche, que les difficultés
cognitives sont habituelles et persistantes. Elles persistent même après la résolution d’autres domaines de la dépression tels que
l’humeur triste. Prises ensemble, elles se rencontrent souvent.
Dans le cas des nombreux individus souffrant de dépression que nous rencontrons, ce sont les problèmes de cognition à
proprement parlé dont ils se plaignent et qu’ils manifestent, qui sont des facteurs médiateurs dans leurs problèmes fonctionnels.
Cela comprend des problèmes dans l’environnement professionnel, familial et social. Personnellement, je pense que ce facteur
déterminant de l’évolution fonctionnelle souligne la pertinence de la cognition liée à la dépression.[1]
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Dr Goodwin: Dans quelle mesure pensez-vous que ce problème soit habituel dans l’ensemble du spectre des troubles de
l’humeur ?
Dr McIntyre: Il n’est peut-être pas étonnant que les plaintes relatives à la cognition soient bien plus habituelles chez les personnes
présentant un syndrome dépressif avec entre 60% et 90% des patients estimés signalant et/ou manifestant une dysfonction
cognitive au cours d’un syndrome dépressif.[1-3]
Nous savons également que lorsque la dépression a été résolue et que le patient est dans ce que nous appelons une phase de
rémission, si nous l’interrogeons précisément et que nous mesurons la présence ou l’absence de difficultés cognitives, nous
trouvons que jusqu`à 50% des patients continuent de manifester des problèmes cognitifs.[2] Pratiquement tous les cliniciens
ont des patients qui donnent l’impression d’être en rémission et qui pourtant disent à leur médecin, infirmière ou tout autre
professionnel de santé qu’ils ne se sentent pas encore complètement rétablis. Ils disent « je ne me sens pas bien. Je n’ai pas encore
retrouvé mon niveau de fonctionnement habituel ». En interrogeant les patients sur leur fonctionnement au jour le jour, on peut
se rendre compte qu’ils ne sont pas encore revenus à leur niveau initial.
On doit se poser la question suivante : Si la sévérité de la dépression dans son ensemble a été résolue, pourquoi cette personne ne
se sent-elle pas bien également d’un point de vue fonctionnel ? Subjectivement, du point de vue des résultats rapportés par les
patients, pourquoi ne se sentent-ils pas encore totalement rétablis ? Nous avons des raisons de croire maintenant que, dans une
certaine mesure et pour un certain nombre de ces personnes, il s’agit d’une persistance de ces problèmes cognitifs.
Dr Goodwin: Oui, d’après ce vous en dites, ceci n’est pas actuellement très reconnu. La conscience du problème parmi les
cliniciens n’est peut-être pas ce qu’elle devrait être.
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Dr McIntyre: Je crois que c’est vrai, et qu’il s’agit en partie d’une conséquence de l’expression « troubles de l’humeur ». Les
troubles de l’humeur mettent l’emphase sur la perturbation de l’humeur. Nous avons appris que, comme d’autres troubles du
cerveau tels que la schizophrénie, la maladie bipolaire, les troubles déficit de l’attention/hyperactivité et la maladie d’Alzheimer, le
trouble cognitif est une dimension au cœur du TDM.
Dans une certaine mesure, l’impulsion pour mieux comprendre le rôle de la cognition dans le TDM provient de l’observation
clinique que les résultats fonctionnels des patients ne sont pas conformes à ce qu’ils devraient être (c.-à-d. ils ne semblent pas être
corrélés à l’amélioration de l’humeur des patients). Il doit exister d’autres dimensions à cette dépression qui ont un rôle médiateur
dans le résultat fonctionnel. Dans mon cas, cela nous a réellement alertés au besoin d’accorder notre attention à cette dimension.
Dr Goodwin: Depuis quelques temps déjà, je m’intéresse évidemment au traitement et en particulier à l’utilisation des
antidépresseurs. Il est frappant de constater à quel point la question du traitement de la cognition par les antidépresseurs est très
peu mentionnée dans la littérature. Lorsque ce problème a été traité, il l’a souvent été pour des patients plus âgés, pour lesquels le
problème de la dysfonction cognitive peut s’être déjà déclaré en raison de leur âge, vulnérabilité, fragilité, etc.
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J’ai passé en revue ceci et il me semble que la question devient : Avons-nous des preuves que les antidépresseurs ont un impact
quelconque sur la cognition ? Bien entendu, afin de déterminer ceci, nous devons mener des études avec des volontaires sains.
Ces études sont menées depuis maintenant quelques années, et considèrent tout particulièrement les aspects émotionnels de la
cognition.[4-8] Un nombre relativement limité d’études ont été entreprises sur les aspects plus froids de la cognition, notamment la
mémoire ou la fonction exécutive.
Il existe un exemple d’une étude dans laquelle le citalopram chez des volontaires sains a facilité le rappel différé d’éléments au
cours d’un simple problème de mémoire. Pour moi, cela semble indiquer la possibilité, qui jusqu’à maintenant n’était qu’une
possibilité, que les antidépresseurs pourraient avoir réellement des effets directs sur le fonctionnement. Je pense que nous
devrions avancer et réfléchir à ceci davantage, particulièrement parce que le citalopram est peut-être un exemple des inhibiteurs
les plus sélectifs parmi les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) que nous utilisons actuellement. Du moins,
c’est ainsi qu’il a démarré et il remonte à une époque pendant laquelle nous voulions des médicaments sélectifs. Nous pensions
que le simple effet était la solution. Nous aurions ainsi la sélectivité, la spécificité et d’excellents médicaments. Nous avons
maintenant de nombreux ISRS. Ce sont des médicaments très utiles et les plus largement utilisés pour traiter la dépression.[9]
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Maintenant il semble bien qu’il y ait un déplacement vers l’idée d’antidépresseurs plus complexes. Ceux-ci sont parfois appelés
multimodaux, où l’on tire parti de l’effet primordial de l’ISRS et également d’effets supplémentaires par le biais d’autres récepteurs
et mécanismes. Parmi ceux-ci, j’ai récemment vu la vilazodone, qui peut être classée comme antidépresseur multimodal parce
qu’elle a des effets en tant qu’ISRS de même qu’en tant qu’agoniste partiel de récepteur 5-HT1A. Il me semble qu’il s’agisse de
l’un des premiers exemples de médicaments multimodaux. Ensuite il y a la vortioxétine, qui est également approuvée par la US
Food and Drug Administration et qui a été considérée dans des essais cliniques conventionnels pour son efficacité. D’ailleurs, les
données ont été résumées dans des études plus importantes.[10,11] Nous sommes relativement certains de ses effets
antidépresseurs. Roger, je sais que vous avez pris la tête d’enquêtes sur ce médicament pour la cognition. Pouvez-vous nous en
parler davantage ?
Dr McIntyre: Oui. Comme vous l’avez indiqué, il nous faut d’abord un traitement qui peut aider les patients qui souffrent de la
dépression. La vortioxétine a démontré cela, comme vous l’avez indiqué.[10,11] Nous voyons la dépression comme un syndrome
multidimensionnel dont la composante émotionnelle est très importante, comme vous l’avez dit. Comme le sont d’autres
composants tels que la cognition, comme nous le soulignons aujourd’hui.
Nous avons des résultats post-hoc à partir d’une étude menée chez des personnes âgées, au cours de laquelle, selon un critère
d’évaluation secondaire, la vortioxétine était capable d’améliorer une mesure composite de la performance cognitive versus
placebo. Cet effet a été déterminé comme étant essentiellement un effet direct. Nous avons noté des différences entre la
vortioxétine et le traitement de référence dans cette étude, la duloxétine. Méthodologiquement, l’essentiel était de passer alors
à l’étude de la cognition en tant que critère d’évaluation principal .
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Nous avons mené une étude chez des personnes plus jeunes, âgées de 18 à 65 ans, souffrant de TDM récurrent selon les critères
du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux quatrième édition (DSM-IV). Ces personnes présentaient au
minimum un niveau de sévérité moyenne de dépression. Nous avons défini cela sous la forme d’une note de 26 ou plus sur
l’Échelle de dépression de Montgomery et Asberg (MADRS). Nous avons inclus des personnes qui avaient vécu des épisodes dépressifs sévères et récurrents de façon habituelle. Nous avons posé la question : La vortioxétine pourrait-elle mieux bénéficier aux
patients que le placebo lors d’une mesure composite de la fonction cognitive ?
Les 2 types de mesures que nous avons utilisés sont connus sous le nom de test de substitution chiffre-symbole (DSST) et test
d’apprentissage auditivo-verbal de Rey-Taylor (RAVLT). En gros, ils explorent les 4 domaines soi-disant froids, notamment : la
fonction exécutive, l’attention, la vitesse de traitement des informations et l’apprentissage et la mémoire.
Chez ces personnes plus jeunes souffrant de dépression récurrente, nous avons noté qu’après 8 semaines de traitement, pour ce
qui est du résultat thérapeutique principal, la vortioxétine était supérieure au placebo en terme d’amélioration globale de la
fonction cognitive, tel que démontré par ce que l’on appelle le score Z.
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Il s’agissait d’un résultat très important car c’était la première fois que dans une population plus jeune, contrôlée par placebo,
suffisamment échantillonnée, bien caractérisée, nous étions en mesure de montrer cet effet. Il s’agissait de la première fois que la
cognition était montrée comme pouvant s’améliorer chez des personnes souffrant de TDM.
Dr Goodwin: Quelles conclusions avez-vous pu tirer de la primauté de l’effet ? Il s’agissait de votre critère d’évaluation principal,
mais cela ne démontrait pas pour autant que c’était le premier facteur à changer au cours du traitement de la dépression, bien
que cela aurait pu l’être.
Dr McIntyre: C’est exact.
Dr Goodwin: Quelle analyse pourrait illustrer ceci ?
Dr McIntyre: Je crois qu’intuitivement, si la dépression des patients s’améliore, alors leur cognition le devrait également. Les
choses devraient progresser dans la même direction, et c’est vrai. Nous voulions découvrir à quel point l’amélioration de la
cognition était un effet direct des médicaments par opposition à un effet indirect via l’amélioration de la dépression.
Grâce à une analyse causale, nous avons établi qu’environ la moitié à deux tiers de l’effet était direct, non lié à l’amélioration de la
sévérité des symptômes de la dépression. En outre, nous avons considéré des sous-groupes. Encore une fois, il s’agit de personnes
souffrant de dépression, certaines d’entre elles finissent par aller mieux tandis que d’autres non. Nous voulions découvrir
comment s’améliorait la cognition chez celles qui « se sentaient mieux » du point de vue du score MADRS par rapport à celles qui
ne voyaient pas d’amélioration. Nous avons découvert que la cognition s’améliorait dans les deux groupes, indépendamment de
l’amélioration ou non de la sévérité de la dépression selon le score MADRS.
Nous pensons que ces 2 approches, l’analyse causale et l’analyse de sous-groupe, confirment notre conclusion qu’effectivement, il
s’agissait d’un effet directe du traitement sur la cognition.
Dr Goodwin: Cette découverte va affecter notre manière de penser sur le fonctionnement des antidépresseurs. Envisagez-vous
un important champ d’application permettant d’exploiter ceci dans l’avenir ? Comment voyez-vous cela dans l’avenir ?
Dr McIntyre: Je crois que cela fait partie d’une direction stratégique plus vaste que nous attendions depuis longtemps. Nous
devons réduire le fardeau de la dépression pour les individus de même que pour la population. Nous sommes tous conscients
de ce fait. Nous nous trouvons dans ce qu’on appelle « l’économie de la connaissance humaine ». Nous devons préserver et
améliorer la capacité cognitive de notre population. Lorsque nous regardons en détail ce syndrome que l’on nomme dépression,
nous apprenons que la cognition est le moteur de troubles fonctionnels chez de nombreuses personnes. Nous sommes en mesure
d’inverser cela, nous pouvons éviter cela dès le départ, et cela a des répercussions pour le fardeau de la maladie.
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Cela a également des répercussions sur les résultats signalés par le patient. Vous pouvez émettre l’hypothèse que les patients
seront plus attirés ou plus tentés de respecter le plan de traitement si celui-ci est bénéfique dans des domaines de l’expérience
qui ont beaucoup de pertinence pour eux. Nous savons tous que la cognition a de la pertinence pour eux. Je pense que c’est la
première étape. C’est le point de départ dans une campagne plus vaste que nous devons lancer et qui n’est pas limitée
uniquement au domaine de la médecine. Nous devons étendre cela à des modifications du mode de vie, éventuellement des
modifications au régime alimentaire, à une variété d’approches neurostimulantes, et ainsi de suite. Tout ce que nous pouvons faire
pour traiter et éviter cette dimension a des implications pour les résultats fonctionnels.
Dr Goodwin: C’est une étude novatrice. Pour terminer, nous avons parlé de l’efficacité, qu’en est-il de la sécurité et de la tolérance
de cette approche ?
Dr McIntyre: Nous avons découvert que dans l’ensemble, le taux d’interruption pour cause d’événements indésirables avec 2
doses différentes de vortioxétine, 10 et 20 mg, était semblable à celui du placebo. C’est très rassurant. Les événements indésirables
ressentis étaient de nature gastro-intestinale, tels que des nausées, ce qui n’est pas inhabituel dans le cas d’un agent avec une
activité sérotonine. Pour certaines personnes, il y avait également des effets secondaires au niveau du système nerveux central
tels que des maux de tête. Il est à noter que nous n’avons pas observé de dysfonctionnement sexuel supérieur au placebo. Nous
n’avons également pas noté de modifications des paramètres métaboliques ni de changement indicatif d’une quelconque
cardiotoxicité. Le médicament était généralement très bien toléré.
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Dr Goodwin: On dirait que c’est une étude impressionnante. Quelles sont ses limites à votre avis, et comment se compare-t-elle
aux études précédentes qui ont tenté de répondre aux mêmes types de problèmes ?
Dr McIntyre: La principale différence avec les études précédentes est qu’il s’agit de la première étude à considérer des personnes
déprimées plus jeunes et à viser principalement la cognition. Nous n’avions pas de traitement de référence, c’est-à-dire un autre
antidépresseur à des fins de comparaison, dans cette étude. De plus, nous ne disposons pas de données à long terme. Il s’agissait
d’une étude relativement courte, au maximum 8 semaines de traitement. Nous ne disposons pas de données à 24 semaines ou
à 52 semaines. Ce sont des questions importantes en termes de persistance, de gains supplémentaires pouvant être obtenus ou
dans quelle mesure le bénéfice reste stable pour ces patients. Elle ne représente qu’un point de départ dans la conversation au
sujet de la cognition.
Dr Goodwin: Bien entendu, l’étude a envisagé une monothérapie. Avez-vous des réflexions sur l’association de ce traitement à
d’autres types de thérapies cumulatives qui peuvent traiter la cognition ? Celles-ci pourraient inclure des stimulants et même une
approche psychologique.
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Dr McIntyre: C’est une très bonne question. Nous commençons à voir l’apparition de certaines études sur des psychostimulants
classiques, comme le méthylphénidate ou la lisdexamfétamine, au cours desquelles les auteurs ont noté que l’ajout de ces
psychostimulants à un antidépresseur conventionnel a entraîné une amélioration de la cognition chez certaines personnes. Les
chercheurs ont également observé des molécules très intéressantes du point de vue du mécanisme qui visent les systèmes
immunitaire et inflammatoire, le système métabolique et la bioénergétique dans le cerveau. Dans certains cas, ces traitements
peuvent également viser le stress oxydatif par exemple.
Qu’en est-il de la psychothérapie manuelle telle que la thérapie cognitive ou les approches basées sur la pleine conscience ? Je
crois que cette question n’a pas encore de réponse. La neurostimulation (c.-à-d. les électrochocs [ECT]) est également très
intéressante. Il est bien connu que l’ECT puisse être associé à des problèmes cognitifs persistants en tant qu’événement
indésirable. Toutefois nous perdons de vue le fait que l’ECT améliore généralement la fonction cognitive chez de nombreuses
personnes qui suivent ce traitement. Je pense en fait que la stimulation magnétique transcrânienne à répétition est encore très
possible comme option de traitement viable pour la cognition et la dépression.
Il s’agit d’approches mécanistes disparates et nous ne sommes pas restreints à la pharmacothérapie. Je crois que nous pouvons
élargir cela aux approches comportementales et aux approches neurostimulatrices.
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Dr Goodwin: En résumé pour notre public clinique, la pertinence de cette étude à la pratique présente plusieurs aspects. En
premier, il s’agit d’augmenter la sensibilisation à la dysfonction cognitive dans les TDM, un problème qui est répandu mais qui
n’est peut-être pas bien reconnu. Le second aspect est la déstigmatisation potentielle, soulignant encore davantage qu’il s’agit
d’un problème du cerveau plutôt que d’un problème de l’esprit. Cela signifie que c’est une maladie et non pas une faiblesse, et je
pense que nous avons à en apprendre davantage dans ce domaine. Enfin, nous devons penser en termes de traitement ciblé si
la situation devient plus complexe, par des médicaments ou autres modalités. Tout ceci présente un potentiel dans l’avenir.
N’est-ce pas ?
Dr McIntyre: Tout à fait. Vous avez très bien résumé ceci.
Dr Goodwin: Merci beaucoup, professeur McIntyre. Nous avons eu beaucoup de plaisir à vous recevoir aujourd’hui. Merci
beaucoup à vous tous qui avez participé à cette activité.
Cette transcription a été modifiée par souci de style et de clarté.
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