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Cas clinique
Manifestations cutanées
au cours des nouveaux traitements
de l’hépatite C
Skin manifestations
in patients treated for hepatitis C
V. Descamps*, T. Asselah** (* Service de dermatologie, hôpital Bichat-Claude-Bernard, Paris ;
Toxidermie • Hépatite chronique C • Interféron alpha •
Ribavirine • Antiprotéase •
Télaprévir • Bocéprévir
Dermatological adverse drug
reaction • Chronic hepatitis C
• Interferon alfa • Ribavirin
• Antiprotease • Telaprevir •
Boceprevir
** Service d’hépatologie, hôpital Beaujon, Clichy)
L
es traitements de l’hépatite C connaissent un grand changement en 2012
avec la mise à disposition des antiprotéases qui font entrer la prise en charge
des patients atteints d’hépatite chronique C dans une ère nouvelle. Au traitement classique – associant interféron pégylé et ribavirine, pour une durée de 24 à
72 semaines et dont l’efficacité est dépendante du génotype viral – se sont récemment ajoutées les antiprotéases (bocéprévir et télaprévir) et les antipolymérases
en cours d’évaluation. Ces traitements sont particulièrement importants pour les
génotypes 1 qui étaient peu répondeurs au traitement classique.
Le dermatologue est particulièrement concerné par la prise en charge des patients
traités pour une hépatite chronique C. Aux manifestations cutanées classiques associées à l’hépatite chronique C (prurit, érythème acral, psoriasis, lichen plan, vascularite,
cryoglobulinémie mixte, porphyrie cutanée tardive) s'ajoutent les effets indésirables
propres à ces différents traitements et l’induction ou la révélation possible de maladies
inflammatoires sous traitement par interféron alpha (psoriasis, lichen plan, sarcoïdose,
dermatite atopique) [1-4].
Nous rapportons quatre observations de patients traités avec succès par ces nouvelles
thérapeutiques et illustrant des manifestations classiques au cours de ces traitements.
Observations
Cas 1
Un patient âgé de 52 ans était traité depuis 4 mois par l’association bocéprévir, interféron pégylé et ribavirine. Il avait reçu un premier traitement, 18 mois auparavant,
par interféron pégylé et ribavirine seuls, sans efficacité. Sous ce nouveau traitement
sont apparues progressivement des lésions nummulaires prurigineuses disséminées,
accompagnées d’une grande sécheresse cutanée et muqueuse. Un prélèvement mycologique réalisé en ville était négatif.
L’aspect clinique évoquait un eczéma nummulaire, malgré l’absence d’antécédent
atopique, mais pouvait faire discuter un psoriasis remanié (figures 1-3). Il n’y avait
pas d’autre atteinte, en particulier phanérienne, en facteur du psoriasis. Une biopsie
cutanée confirmait le diagnostic d’eczéma. Un traitement par dermocorticoïdes associés aux émollients permettait d’améliorer incomplètement les lésions cutanées et
le prurit. L’arrêt de l’antiprotéase (comme prévu dans le cadre de son traitement)
ne modifiait pas l’évolution des lésions cutanées qui persistaient, inchangées, sous
l’association d’interféron et de ribavirine.
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Légendes
Figure 1. Lésions nummulaires eczématiformes du bras droit.
Figure 2. Lésions nummulaires au dos.
Figure 3. Lésions nummulaires du bras
gauche.
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Ce tableau clinique était caractéristique des éruptions eczématiformes, parfois nummulaires ou disséminées, observées sous traitement par interféron seul et encore plus
fréquentes au cours des associations interféron-ribavirine et interféron-ribavirineantiprotéase. Il est souvent noté des plaques eczématiformes aux sites d’injection de
l’interféron (figure 4).
Cas 2
Un patient âgé de 47 ans était traité pour une hépatite chronique C par l’association
bocéprévir, interféron pégylé et ribavirine depuis 4 mois.
Légendes
Il avait présenté, dès le début du traitement, des lésions érythémateuses eczématiformes aux sites d’injection d’interféron pégylé et une photosensibilité en rapport avec
la prise de ribavirine. Depuis, il réalisait une photoprotection par application régulière
de crème antisolaire.
Figure 4. Érythème aux points d’injection de
l’interféron pégylé.
Depuis deux semaines était apparue une éruption différente œdémateuse diffuse, très
prurigineuse, prédominant au niveau du tronc et du visage, sans facteur déclenchant
particulier (figure 5).
Figure 6. Placards érythémateux et purpuriques des jambes.
L’état général était conservé. Le patient ne présentait pas de fièvre. Les aires ganglionnaires étaient libres, à l’exception de ganglions banals axillaires.
Au niveau des jambes, les lésions prenaient un aspect purpurique, favorisé par une
thrombopénie (figure 6).
Figure 8. Plaque érythématosquameuse
psoriasiforme de la jambe.
Figure 5. Rash maculopapuleux œdemateux
du tronc.
Figure 7. Hypertrichose ciliaire.
Le bilan biologique ne montrait pas d’hyperéosinophilie et ne révélait aucune atteinte
viscérale, n’apportant aucun argument en faveur d’un DRESS : absence d’hyperéosinophilie, absence d’atteinte viscérale.
Une biopsie réalisée sur les placards érythémato-œdémateux ne mettait pas en
évidence de signe spécifique, la peau paraissant normale, sans infiltrat inflammatoire,
contrastant avec l’aspect inflammatoire clinique.
Un traitement par dermocorticoïdes forts associés à des émollients et à des antihistaminiques a permis un contrôle relatif de l’éruption, qui a persisté mais dans une
limite supportable.
Cas 3
Un patient de 46 ans était traité pour une hépatite chronique C par interféron alpha,
ribavirine et télaprévir.
Il consultait pour des lésions érythématosquameuses apparues sous traitement. L’aspect clinique évoquait un psoriasis avec des lésions disséminées prédominant au niveau
des coudes, genoux, jambes et points d’injection d’interféron. Il notait en parallèle une
modification des cheveux dont la couleur avait changé et des cils, devenus plus épais
et de grande taille (figure 7). Les modifications phanériennes sont classiques sous
interféron alpha. L’interféron est souvent responsable d’un effluvium télogène mais
peut induire aussi des modifications réversibles des cheveux et des cils.
L’aspect clinique était typique d’un psoriasis induit par l’interféron (figure 8). Sous
interféron, les traitements locaux contrôlaient incomplètement le psoriasis.
Finalement, le psoriasis régressait spontanément peu de jours après l’arrêt du traitement par interféron.
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Cas 4
Une patiente âgée de 61 ans était traitée pour une hépatite chronique C par interféron
alpha, ribavirine et télaprévir.
Trois semaines après le début du traitement, survenait une éruption prurigineuse
érythématopapuleuse œdémateuse diffuse, avec aspect purpurique au niveau des
jambes et œdème du visage (figures 9-11), qui s’aggravait progressivement, malgré
des dermocorticoïdes, des émollients et des antihistaminiques.
À l’examen clinique, les aires ganglionnaires étaient libres, les muqueuses étaient
indemnes.
Elle était hospitalisée du fait de la survenue, en parallèle, d’une anémie nécessitant une
transfusion de culots globulaires et de l’apparition d’une fièvre élevée. Les examens
biologiques ne mettaient pas en évidence d’éosinophilie ni d’atteinte viscérale.
Le traitement par télaprévir était interrompu, permettant une régression de l’éruption.
Discussion
Les manifestations cutanées associées à l’interféron et à la ribavirine sont bien
connues. Il est intéressant de noter que l’association de la ribavirine et de l’interféron
a augmenté la fréquence des manifestations prenant la forme de sécheresse cutanée,
prurit et éruptions eczématiformes déjà connues sous interféron seul. Le passage à
l’interféron pégylé a encore augmenté la fréquence de ces manifestations. La ribavirine
a ajouté des effets indésirables spécifiques, en particulier la photosensibilité.
Depuis la récente mise à disposition des antiprotéases, et particulèrement du télaprévir, les manifestations cutanées ont augmenté de façon spectaculaire au cours de
ces traitements : le prurit et les éruptions cutanées représentent en effet les effets
secondaires les plus fréquents.
Légendes
Figure 9. Éruption maculopapuleuse
du tronc.
Figure 10. Éruption cutanée sur les jambes
avec renforcement périphérique donnant
un aspect circiné.
Figure 11. Érythème et œdème du visage.
Sur l’étude cumulée de l’ensemble des patients traités par télaprévir au cours des
études de phases 2 et 3 (près de 2 000 patients) les toxidermies étaient observées chez
55 % des patients traités par télaprévir contre 33 % des patients sous placebo (5-9). La
très grande majorité (90 %) de ces toxidermies étaient peu sévères mais invalidantes.
Elles apparaissent généralement en début de traitement (50 % dans les 4 premières
semaines) mais peuvent apparaître à tout moment. Le début médian est en effet de
25 jours. Elles sont d’évolution prolongée, leur durée médiane étant de 44 jours.
Les éruptions eczématiformes prurigineuses fréquentes d’apparition parfois rapide
ne représentent qu’une simple augmentation de la fréquence des éruptions déjà
connues avec l’association interféron–ribavirine. Elles sont distinctes des éruptions plus
sévères et peut-être plus spécifiques des antiprotéases, en particulier du télaprévir.
Ces dernières surviennent plus tardivement, souvent 3 à 4 semaines après le début
du traitement. Elles se présentent sous la forme de lésions érythématopapuleuses
œdémateuses extrêmement prurigineuses, avec parfois un œdème du visage et une
fièvre élevée. Une toxidermie à type de DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and
Systemic Symptoms) a été rapportée (10). L’observation présentée (cas 4) aurait pu
cliniquement faire discuter ce diagnostic. Toutefois, dans la majorité des cas, il n’y
a pas les critères diagnostiques pour un DRESS : absence de lymphocytes atypiques,
absence d’éosinophilie, absence d’atteinte viscérale.
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Dans le cadre d’une revue rétrospective effectuée par des experts dermatologues, il a
été constaté, au cours d’essais de phase III portant sur 1 257 patients, que sur 221 cas
d’éruptions cutanées de sévérité de grade 3, 208 (94 %) étaient associés au télaprévir.
Sur les cas classés en syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) [3 cas dont 1 certain,
1 probable, 1 possible] dont 1 survenant 11 semaines après l’arrêt du télaprévir et
11 cas de DRESS (dont 1 certain, 2 probables, 8 possibles), seulement 1 cas a été
retenu par les experts comme possible SSJ et 3 cas confirmés de DRESS. La majorité
des arrêts de traitements pour effets indésirables (rash sévères principalement) ont
eu lieu après 8 semaines :Annoncez
cela illustre la survenue plus tardive
de ces rashs sévères.
Annoncez
MISE AU POINT
Références bibliographiques
1. Berger L, Descamps V, Marck Y et al. Alpha
interferon-induced eczema in atopic patients
infected by hepatitis C virus: 4 case reports. Ann
Dermatol Venereol 2000;127:51-5.
2. Descamps V, Landry J, Francès C, Marinho E,
Ratziu V, Chosidow O. Facial cosmetic filler injections as possible target for systemic sarcoidosis in
patients treated with interferon for chronic hepatitis C: two cases. Dermatology 2008;217:81-4.
Les éruptions associées au bocéprévir sont moins fréquentes (11-12). Dans l’étude pivot 3. Wendling J, Descamps V, Grossin M et al.
interferon alfa and
consacrée au bocéprévir chez les patients traités antérieurement, les rashs cutanés Sarcoidosis during combined
ces with chronic hepatitis
ninon2 patients
ribavirin
therapy
n
a
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étaient observés chez 14 et 17e% dans
les
groupes
traités
par
bocéprévir
contre
5
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C. Arch Dermatol
2002;138:546-7.
elles
Decutanée
Un deuxet ribavirine,
dans le groupe traité par interféron
la sécheresse
chez 21 et
rofessionn
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4.
Marcellin
P,
Descamps
V, Martinot-Peignoux M
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r dysgueusie (43 et
dégune
insert dermatologique majeur était
22 % contre 8 %. L’effet indésirable
gratuites with
et
al.
Cryoglobulinemia
vasculitis associated
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r infection.
45 % contre 11 %).
poCuvirus
with hepatitis
Gastroenterology
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1993;104:272-7.
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t
les éP, Bourlière M, Lübbe J et al. DermatoLe mécanisme de ces toxidermies reste mal compris. Parallèlement à l’intensification 5. Cacoub
des traitements de l’hépatite chronique C avec le recours à la ribavirine, l’utilisation logical side effects of hepatitis C and its treatment:
Contactez Valérie Glatin Contactez Valérie Glatin Contactez Valérie Glatin Contactez Valérie Glatin de l’interféron pégylé, et maintenant
l’emploi des antiprotéases,
nous observons une Patientau 01 46 67 62 77 management in the era of direct-acting
antiau 01 46 67 62 77 au 01 46 67 62 77 au 01 46 67 62 77 Hepatol 2011 Aug 30.[Epub aheadou faites parvenir of print]
augmentation de la fréquence
et de la sévérité des éruptions ou faites parvenir eczématiformes, peut- virals. Jou faites parvenir ou faites parvenir votre annonce par mail votre annonce par mail votre annonce par mail votre annonce par mail être liées à l’action de l’interféron.
De façon intéressante, la
protéase des protéines 6. McHutchison
JG, Manns MP, Muir
AJ et al.;
à [email protected]
à [email protected]
à [email protected]
Study Team. Telaprevir forà [email protected]
previously
non structurales NS3/NS4A
ciblée par le télaprévir – qui libère
normalement NS3 et PROVE3
NS4 nécessaires à la réplication virale – joue aussi un rôle dans l’échappement du treated chronic HCV infection. N Engl J Med
système immunitaire, antagonisant l’effet de l’interféron alpha. Le télaprévir pourrait 2010;362:1292-303.
7. Zeuzem S, Andreone P, Pol S et al.; REALIZE
ainsi agir aussi en potentialisant les effets de l’interféron alpha.
Study Team. Telaprevir for retreatment of HCV
infection. N Engl J Med 2011;364:2417-28.
Les dermatologues doivent connaître ces nouvelles manifestationsbandeaux
associées
auxen pied
à placer
8. Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G et
antiprotéases utilisées dans la prise en charge de l’hépatite chronique dans
C delagénotype 1.
petite colonne al.; ADVANCE Study Team. Telaprevir for previously
Un plan de minimalisation des risques a été mis en place pour la gestion de ces effets untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl
indésirables. Les patients doivent être prévenus au début du traitement de la fréquence
J Med 2011;364:2405-16.
de ces effets indésirables et de la nécessité de recourir à une photoprotection afin de 9. Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH et al.; ILLUprévenir la photosensibilité due à la ribavirine et à des émollients pour lutter contre MINATE Study Team. Response-guided telaprevir
combination treatment for hepatitis C virus infecla sécheresse cutanée et le prurit. La sévérité de l’éruption est jugée sur son étendue
tion. N Engl J Med 2011;365:1014-24.
(grade 1 < 30 %, grade 2 : 30-50 %, grade 3 > 50 %). LaSelon
présence
de signes
de gravitéde rédaction
demande
de la secrétaire
Montaudié H, Passeron T, Cardot-Leccia N,
(lésions bulleuses ou ulcération muqueuse, purpura sur
infiltré,
lésions
atypiques)
classeà faire10.
le choix
du /des
bandeau(x)
paraître
Sebbag N, Lacour JP. Drug rash with eosinophilia
l’éruption en grade 3. Sur le plan thérapeutique, la majorité des éruptions cutanées
de type eczématiformes de grades 1 et 2 peuvent être contrôlées par émollients, and systemic symptoms due to telaprevir. Dermatology 2010;221:303-5.
dermocorticoïdes et antihistaminiques. Les éruptions sévères (> 50 % de la surface
11. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E et al.;
corporelle), le plus souvent plus tardives, justifient d’une interruption immédiate du
HCV RESPOND-2 Investigators. Boceprevir for
traitement et nécessitent un suivi dermatologique. Il faudra éliminer une toxidermie previously treated chronic HCV genotype 1 infecbandeau
à placer en pied
grave “classique” (DRESS, SSJ ou NET, ou PEAG). En cas
de persistance
de l’éruption tion. N Engl J Med 2011;364:1207-17
sous les
colonnes
malgré l’abandon de l’antiprotéase, l’arrêt de la ribavirine
estdeux
conseillé.
II
12. Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR et al.;
SPRINT-2 Investigators. Boceprevir for untreated
Conflit d’intérêts. Communications au cours de réunions organisées par le laboratoire chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med
2011;364:1195-206.
Janssen.
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La Lettre du Rhumatologue •
Supplément 1 au n° 344 - septembre 2008
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