Dossier Nouveaux syndromes microdélétionnels Alexandra Afenjar1,2,3, Lydie Burglen1 1 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Service de génétique, Hôpital Armand Trousseau, Groupement hospitalier universitaire Est, 26 avenue du Docteur Arnold-Netter, 75571 Paris Cedex 12 2 Service de neuropédiatrie, Hôpital Armand Trousseau, Groupement hospitalier universitaire Est, 26 avenue du Docteur Arnold-Netter, 75571 Paris Cedex 12 3 Centre de référence anomalies du développement embryonnaire, Hôpital Armand Trousseau, Groupement hospitalier universitaire Est, 26 avenue du Docteur Arnold-Netter, 75571 Paris Cedex 12 <[email protected]> Résumé Ces dernières années de nouvelles techniques permettant l’étude des chromosomes ont vu le jour. La fluorescence in situ hybridization ciblée sur les régions télomériques, en particulier, a permis de mieux étudier ces régions terminales des chromosomes. Ainsi des microdélétions terminales des chromosomes inconnues auparavant ont été identifiées et de nouveaux syndromes cliniques microdélétionnels ont pu être caractérisés. La description plus précise du phénotype clinique, de l’éventuelle dysmorphie des problématiques médicales et éducatives associés à ces nouveaux syndromes devraient permettre d’améliorer la reconnaissance, la surveillance et la prise en charge des patients. Mots clés : télomères, syndrome microdélétionnels L Tirés à part : A. Afenjar 224 mt pédiatrie, vol. 11, n° 4, juillet-août 2008 une cardiopathie (une sténose aortique supravalvulaire le plus souvent), une dysmorphie faciale et un phénotype comportemental caractéristique. Plus récemment, les régions terminales des chromosomes appelées télomères ont été mieux étudiées. Elles sont riches en gènes et contiennent des séquences d’ADN répétitives plus vulnérables, sièges plus fréquents de réarrangements et de délétions. Ces régions étant mal visualisées en cytogénétique, leurs remaniements ont longtemps été méconnus. L’avènement de nouvelles technologies telles que la FISH (fluorescence in situ hybridization) a permis d’identifier des microdélétions terminales des chromosomes inconnues auparavant et ainsi de caractériser de nouveaux doi: 10.1684/mtp.2008.0171 mtp a mise au point des techniques moléculaires d’étude des chromosomes a permis il y a une trentaine d’années de mettre en évidence des microdélétions à l’origine de syndromes déjà bien connus phénotypiquement. Ainsi, on a pu démontrer que le syndrome de Di George décrit en 1965 comme l’association d’une hypoplasie thymique, d’une hypocalcémie par agénésie des parathyroïdes, d’une dysmorphie faciale et d’une cardiopathie de type conotroncal était lié à une microdélétion 22q11. De même, une microdélétion 7q11.2 a été identifiée dans le syndrome de Williams-Beuren décrit en 1961 et associant un retard psychomoteur avec des difficultés d’apprentissage contrastant avec un langage correct, Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. syndromes cliniques microdélétionnels. Les études réalisées dans des populations de patients avec retard mental et caryotype normal ont montré que ces réarrangements télomériques étaient une cause non rare des retards mentaux inexpliqués chez l’enfant (de 5 à 8 % selon les études) [1-3]. L’étude des télomères est un examen demandé de plus en plus fréquemment lorsque les autres explorations (en particulier le caryotype) n’ont pas permis d’établir un diagnostic chez des patients avec retard mental ± syndrome malformatif et ± dysmorphie. La description clinique précise de ces nouveaux syndromes microdélétionnels devrait permettre une étude en FISH plus ciblée en fonction de la symptomatologie ainsi qu’une meilleure connaissance et donc une prise en charge plus adaptée de ces pathologies. Nous décrirons ici 3 syndromes : les délétions 22q13, 9q34 et 1p36. Délétion 22q13 Le syndrome de délétion 22q13 résulte de la perte de matériel génétique au niveau de la partie terminale du bras long d’un des deux chromosomes 22. La délétion 22qter a tout d’abord été identifiée par la cytogénétique conventionnelle (caryotype standard et haute résolution) [4-6]. La FISH a ensuite permis de diagnostiquer de nouveaux patients porteurs de microdélétion non visible en cytogénétique [7]. La sonde spécifique 22q13 étant utilisée comme sonde témoin de la sonde du syndrome vélocardio-facial, certains diagnostics ont été faits de façon fortuite lors de recherche de délétion 22q11 [8, 9]. La taille de la délétion est très variable, de 70 kb à prés de 10 Mb et intéresse la bande terminale 22q13.3 [10]. Elle n’est visible sur le caryotype haute résolution que dans moins d’un tiers des cas [11]. Elle est le plus souvent isolée et de novo. Plus rarement, la délétion 22q13 est liée à des translocations déséquilibrées, soit de novo, soit résultant du déséquilibre de translocation héritée (10 % des cas) [12]. La délétion peut aussi être associée à un anneau du chromosome 22. Celui-ci est habituellement en mosaïque. Enfin, au moins 2 patients sont rapportés dans la littérature avec un syndrome de délétion 22q13 lié à une délétion interstitielle épargnant le télomère [5, 13]. Récemment, le gène ProSAP2 ou SHANK3 a été identifié dans la région minimale critique du syndrome de délétion 22qter [14]. SHANK3 code pour une protéine de structure impliquée dans les synapses excitatrices. Il est préférentiellement exprimé dans le cortex cérébral et le cervelet [14]. La description d’un patient avec une translocation 12;22 interrompant SHANK3 et présentant un phénotype similaire aux patients avec délétion 22qter a conduit à impliquer l’haplo-insuffisance de ce gène dans la genèse du phénotype neuropsychologique. Cette hypo- thèse a ensuite été renforcée par l’identification de mutations de SHANK3 chez des patients avec retard mental et retard de langage sévère [15]. L’incidence de ce syndrome est inconnue à ce jour. Il est également réparti dans les deux sexes. Une large étude de Phelan et al. de 2001, sur 37 nouveaux patients et 24 de la littérature, a permis de préciser le phénotype clinique. Il existe dans presque tous les cas une hypotonie, un retard de développement psychomoteur et un retard mental. L’hypotonie est précoce et peut disparaître complètement avec l’âge. Le retard de développement psychomoteur peut être discret la première année avec une acquisition légèrement décalée de la tenue de tête et de la station assise. Inversement, il peut être plus sévère avec absence de tenue assise à 1 an. La marche acquise entre 15 mois et 3 ans est souvent ataxique. Le retard mental est modéré à profond [12]. Les troubles du langage parfois sévères peuvent être le signe initial le plus évident (96 % des cas). Des traits autistiques sont fréquemment associés et peuvent être au premier plan. La croissance staturo-pondérale est normale ou, parfois, accélérée. La dysmorphie est très discrète voire absente chez les patients avec délétion cryptique infracytogénétique. Sont décrits une dolichocéphalie (39 à 57 %), un ptôsis (13 à 57 %), un épicanthus (38 à 41 %), une racine du nez épaisse et un nez proéminent, un petit menton pointu (11 à 62 %), des oreilles larges et/ou dysplasiques (47 à 65 %), des mains et des pieds larges (25 à 68 %) et enfin une syndactylie 2-3 des orteils (28 à 38 %) [10]. Une épilepsie est également rapportée dans près d’un tiers des cas [8, 10-12]. D’autres symptômes plus occasionnels sont décrits : malformations rénales, cardiaques, surdité, tolérance accrue à la douleur, hypoplasie unguéale des pieds [12]. Lorsqu’il s’agit d’une translocation déséquilibrée, la présence d’une trisomie partielle d’un autre chromosome associée à la monosomie 22q13 peut modifier le phénotype. Mais la sévérité du phénotype clinique reste variable même lorsque la délétion est isolée. Cette variabilité semble peu corrélée à la taille de la délétion [16]. L’hypotonie, le retard psychomoteur et le retard mental sont des symptômes communs à de nombreux syndromes, et la dysmorphie est discrète voire absente et peu spécifique. L’atteinte sévère du langage, l’éventuelle avance staturale et les traits autistiques sont plus caractéristiques et doivent conduire à évoquer ce syndrome. De plus, certains auteurs préconisent la recherche d’une microdélétion 22qter chez les patients autistes [8]. Lorsque le caryotype haute résolution est normal, la délétion est recherchée par FISH avec la sonde SHANK3. Si cette recherche s’avère négative et qu’il existe une forte suspicion clinique, un séquençage du gène SHANK3 pourrait mt pédiatrie, vol. 11, n° 4, juillet-août 2008 225 Nouveaux syndromes microdélétionnels se discuter mais n’est actuellement pas disponible en diagnostic de routine. Ces patients nécessitent une prise en charge en psychomotricité et en kinésithérapie motrice afin de renforcer le tonus musculaire. En l’absence de langage, la mise en place de techniques de communication non verbale peut être d’une grande aide. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Délétion 9q34 226 Le syndrome de délétion 9q34 est lié à la perte de matériel génétique au niveau de la partie terminale du bras long d’un des deux chromosomes 9. Les deux premiers cas décrits ont été découverts de façon fortuite lors de recherche systématique de réarrangement télomérique chez des patients avec retard mental. La plupart des patients rapportés ont une délétion non visible sur le caryotype et seulement quelques cas visibles en cytogénétique conventionnelle sont décrits. La taille de la délétion est variable (700 kb à 2 Mb) [14] et les plus petites délétions sont interstitielles et épargnent la partie toute terminale du chromosome. La délétion est le plus souvent pure et de novo, rarement dérivée de translocation. Comme pour le syndrome de délétion 22qter, la description d’un patient présentant un phénotype compatible et une translocation X;9 a fait suspecter un mécanisme d’haploinsuffisance et permis d’identifier le gène responsable du phénotype. Le gène interrompu par cette translocation est le gène Eu-HMTase1 (euchromatic histone methyl transferase) [18]. La responsabilité de ce gène dans le phénotype des patients porteurs d’une délétion 9q34 a été confirmée par l’identification de mutations chez des patients avec un phénotype compatible mais sans délétion [19]. Aucune différence significative n’a été mise en évidence entre le phénotype des patients avec délétion et celui de ceux porteurs d’une mutation du gène EuHMTase1. L’incidence de ce syndrome est inconnue à ce jour. Il est également réparti dans les deux sexes. Le phénotype est reconnaissable, associant dysmorphie faciale caractéristique, retard mental ± malformations viscérales [17, 20]. Le retard mental, l’hypotonie et le retard moteur sont constants selon Stewart et al. dans une revue de la littérature portant sur 19 patients. Ils sont variables de modéré à sévère. La marche est acquise entre l’âge de 18 mois et de 5 ans et un des patients ne marche pas à 11 ans. Le retard de langage est très fréquent mais variable : certains patients n’ont aucun langage, d’autres sont capables d’associer des mots voire d’acquérir un niveau de langage suffisant pour suivre une scolarité en milieu normal avec aide. Rarement, des troubles du comportement de type agressivité, polyphagie, troubles autistiques ou troubles du sommeil sont observés. Une épilepsie habituellement peu sévère et pharmacosensible est observée chez 35 % des patients [20]. La présence d’une cardiopathie de type conotroncale est fréquente (50 %). Des infections récurrentes des voies aériennes supérieures et ORL sont décrites chez près de la moitié des patients. La dysmorphie faciale est caractéristique. Elle comprend : – un faciès grossier (50 %) plat avec hypoplasie de l’étage moyen (65 %), – un épicanthus (30 %) et un hypertélorisme (42 %), – un synophris (70 %), – un nez court avec des narines antéversées et une racine large (75 à 85 %), – une lèvre supérieure fine (12/14), – une bouche en carpe avec lèvre inférieure éversée (75 %), – une macroglossie avec protrusion de la langue (55 %), – un micrognathisme (75 %). La morphologie crânienne se caractérise par une brachycéphalie (50 à 80 %). Il existe fréquemment une microcéphalie vraie, anté- ou postnatale (PC ≤ 3DS) (65 à 85 %) ou un périmètre crânien dans les limites inférieures de la normale. La croissance staturo-pondérale est le plus souvent normale mais l’installation d’un surpoids peut être observée (26 %) [20]. Diverses malformations occasionnelles ont également été rapportées (rein, os, cerveau, tube digestif, organes génitaux externes [hypospade, cryptorchidie]). Chez ces patients un bilan malformatif doit être réalisé afin de prendre en charge d’éventuelles malformations viscérales. L’hypotonie et le retard psychomoteur nécessitent une prise en charge en kinésithérapie motrice et psychomotricité précoce. En raison du retard mental, une aide doit être apportée pour la scolarisation de ces enfants. Une orientation dans des structures d’éducation spéciale est souvent nécessaire. Une prise en charge orthophonique est nécessaire avec parfois la nécessité de mise en place de technique de communication non verbale. Délétion 1p36 Le syndrome de délétion 1p36 représente un des plus fréquents syndromes microdélétionnels télomériques, avec une prévalence estimée de 1/5 000 [21]. La perte de matériel génétique au niveau de la partie terminale du bras court d’un des deux chromosomes 6 est responsable d’un syndrome reconnaissable appelé monosomie 1p36. La délétion souvent non visible sur le caryotype est de taille variable allant de 1,5 à 10,5 Mb. Elle est le plus souvent pure et terminale mais peut également être mt pédiatrie, vol. 11, n° 4, juillet-août 2008 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. interstitielle (7 %) ou résulter d’une translocation déséquilibrée (15 %) [21]. Dans ce dernier cas, le phénotype peut être influencé par la trisomie partielle d’un autre chromosome associé à la monosomie 1p36. Différents points de cassure ont été décrits, ne permettant pas d’identifier une zone minimale critique. Aucun gène n’a pu être mis en cause à ce jour et la monosomie 1p36 est donc considérée comme un syndrome de gènes contigus. Il n’y a pas de corrélation génotype-phénotype bien établie. Le syndrome, dominé par le phénotype neurologique, associe un retard psychomoteur, un retard mental, une hypotonie, une épilepsie, des troubles du comportement, une microcéphalie, une dysmorphie et un retard de croissance. La dysmorphie reconnaissable est l’élément permettant d’évoquer le diagnostic, associant une brachycéphalie, un front proéminent, des yeux enfoncés, des sourcils horizontaux, des fentes palpébrales courtes, des coins des lèvres tombants, un nez plat, des oreilles dysplasiques et un menton pointu. La fontanelle est large et se ferme avec retard. Une brachydactylie, une camptodactylie et des pieds petits peuvent également être observés. Un épicanthus, un palais ogival ou une fente labiopalatine sont présents dans moins de 50 % des cas [22] (figures 1 et 2). Le retard psychomoteur est souvent sévère, le retard mental de modéré à profond et l’hypotonie marquée durant la première année de vie. La marche est acquise chez la plupart des malades mais reste instable avec une mauvaise coordination. Le développement du langage apparaît significativement altéré, soit absent, soit très pauvre [22]. L’épilepsie, présente dans près de 60 % des cas, débute pour la plupart des patients (70 %) dans les 6 premiers mois de vie, rarement durant la période néonatale avec des extrêmes de 1 mois à 7 ans [23]. L’EEG est souvent précocement anormal. Différents types de crise peuvent se voir : spasmes infantiles, crises généralisées toniques, tonicocloniques ou cloniques. L’évolution de l’épilepsie est généralement favorable mais selon les séries 10 à 50 % de pharmacorésistance est rapporté. L’IRM cérébrale ne montre pas d’anomalies particulières. Quelques patients avec un phénotype neurologique moins sévère sont décrits. Ils n’ont pas d’épilepsie, un retard mental léger et des capacités de communication verbales satisfaisantes. Il existe également chez ces patients avec monosomie 1p36 un phénotype comportemental particulier avec anxiété, agressivité, accès de colère et de violence avec projection d’objets et automutilation (morsure des poignets) [23]. Des difficultés alimentaires sont fréquentes dans la petite enfance, associées à un retard de croissance de début pré- ou post-natal. Certains patients développent par la suite une hyperphagie avec obésité responsable d’un phénotype « Willi-Prader like » [24]. Figure 1. Fille de 7 ans porteuse d’une délétion 1p36. Des cardiopathies sont rapportées chez près de 50 % des patients (canal artériel persistant, CIA, tétralogie de Fallot, dysplasies valvulaires) [22]. Heilstedt et al. rapportent 7 observations de cardiomyopathie dilatée durant la première année de vie dans une étude portant sur 30 patients (23 %) [21]. Sur le plan endocrinien, une hypothyroïdie et une puberté précoce sont possibles. On peut également observer une surdité et des anomalies visuelles. Il faut donc suspecter ce diagnostic devant une dysmorphie évocatrice chez des patients avec retard psychomoteur, épilepsie, troubles du comportement et difficultés d’alimentation précoces. Un phénotype « Prader-Willi » (retard psychomoteur, hypotonie et difficultés d’alimenta- mt pédiatrie, vol. 11, n° 4, juillet-août 2008 227 Nouveaux syndromes microdélétionnels Conclusion Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Les nouvelles technologies ont permis d’identifier des microdélétions des télomères. La description plus précise du phénotype clinique et de l’éventuelle dysmorphie associés à ces nouveaux syndromes microdélétionnels télomériques permet de les évoquer et ainsi d’en faire la recherche par une FISH ciblée de la région suspectée, évitant ainsi parfois une étude complète de tous les télomères plus coûteuse. Des études de cohortes de patients ont commencé à mieux préciser les problématiques médicales et éducatives rencontrées et devraient ainsi améliorer la surveillance et la prise en charge des patients. Références 1. De Vries BBA, White SM, Knight SJL, et al. 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Un retard dans la mise en route du traitement et/ou un traitement inadapté en cas de spasmes infantiles semble favoriser la survenue d’épilepsie réfractaire. Il faut également prendre en charge les troubles du comportement parfois invalidants. 228 11. Prasad C, Prasad AN, Chodirker BN, et al. Genetic evaluation of pervasive developmental disorders : the terminal 22q13 deletion syndrome may represent a recognizable phenotype. Clin Genet 2000 ; 57 : 103-9. 12. Havens JM, Visootsak J, Phelan MC, Graham Jr. JM. 22q13 deletion syndrome : an update and review for the primary pediatrician. Clin Pediatr (Phila) 2004 ; 43(1) : 43-53. 13. Fujita Y, Mochizuki D, Mori Y, et al. Girl with accelerated growth, hearing loss, inner ear anomalies, delayed myelination of the brain, and del (22)(q13.1q13.2). Am J Med Genet 2000 ; 92(3) : 195-9. 14. Bonaglia MC, Giorda R, Borgatti R, et al. Disruption of the ProSAP2 gene in a t(12 ; 22)(q24.1 ;q13.3) is associated with the 22q13.3 deletion syndrome. 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