La place du testing dans le développement de médicaments innovants
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UNIVERSITE DE NANTES FACULTE DE PHARMACIE ANNEE 2012 N° 059 THESE Pour le DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE par Paul Marinucci ----------------------------------------Présentée et soutenue publiquement le 18 octobre 2012 La place du testing dans le développement de médicaments innovants : Le cas des thérapies ciblées dans le Cancer Bronchique Non à Petites Cellules, au travers de deux exemples, l’erlotinib et le gefitinib Président : M. Alain PINEAU, professeur de toxicologie, Université de Nantes. Membres du jury : M. Jean-Michel ROBERT, professeur de chimie organique et de chimie thérapeutique, Université de Nantes. M. Hugues-Olivier LEROUX, pharmacien. Sommaire Remerciements ................................................................................... Erreur ! Signet non défini. Table des Figures ..............................................................................................................................4 Liste des Abréviations .....................................................................................................................8 CBNPC : Cancer Bronchique Non à Petites Cellules ..............................................................8 Introduction .................................................................................................................................... 10 I- Le Cancer Bronchique Non à Petites Cellules.............................................................. 13 1. Epidémiologie .................................................................................................................................. 13 a. Histoire ........................................................................................................................................................... 13 b. Données essentielles en France métropolitaine ........................................................................... 13 c. Répartition géographique en France métropolitaine ................................................................. 19 d. Facteurs de risque ..................................................................................................................................... 21 2. Physiopathologie ............................................................................................................................ 22 a. Cellule et cycle cellulaire ......................................................................................................................... 22 b. Carcinogénèse ............................................................................................................................................. 26 c. Classification TNM ..................................................................................................................................... 30 d. Classification histologique du cancer bronchique........................................................................ 32 3. Traitements des stades précoces I, II et IIIa.......................................................................... 33 a. Chirurgie ........................................................................................................................................................ 33 b. Radiothérapie post-opératoire............................................................................................................. 33 c. Chimiothérapie post-opératoire .......................................................................................................... 33 4. Traitements des stades avancés IIIb et IV ............................................................................. 34 a. Chimiothérapie ........................................................................................................................................... 34 b. Emergence des thérapies ciblées ........................................................................................................ 35 c. Arbre décisionnel ....................................................................................................................................... 40 II- Le testing, nouvelle étape dans le traitement du CBNPC ........................................ 44 1. CBNPC et biomarqueurs génétiques ........................................................................................ 44 a. Mutations de l’EGFR.................................................................................................................................. 45 b. Mutations de KRAS .................................................................................................................................... 46 2 c. Translocation EML4-ALK........................................................................................................................ 46 2. Parties prenantes au sein du testing ....................................................................................... 48 3. Mise en place du testing en France........................................................................................... 50 a. Histoire ........................................................................................................................................................... 50 b. Structuration du dispositif ..................................................................................................................... 51 c. Limites ............................................................................................................................................................ 54 d. Anticiper l’arrivée de nouvelles thérapies ciblées ....................................................................... 56 .............................................................................................................................................................. 57 4. Mise en place à l’étranger ............................................................................................................ 61 a. Aux Etats-Unis ............................................................................................................................................. 61 b. En Europe ...................................................................................................................................................... 62 5. Impact économique ....................................................................................................................... 63 III- Stratégies de mise sur le marché des thérapies innovantes ............................. 65 1. Contexte stratégique ..................................................................................................................... 65 2. AstraZeneca ou la démarche rétrospective .......................................................................... 67 a. Les laboratoires AstraZeneca................................................................................................................ 67 b. Stratégies actuelles de développement ............................................................................................ 68 c. Plan de développement du gefitinib Iressa® .................................................................................. 69 .............................................................................................................................................................. 75 3. 4. Roche, une société hybride ......................................................................................................... 78 a. Les laboratoires Roche ............................................................................................................................ 78 b. Stratégies actuelles de développement ............................................................................................ 80 c. Plan de développement de l’erlotinib................................................................................................ 83 Discussion et réponse à la problématique ............................................................................ 90 CONCLUSION .................................................................................................................................... 93 Bibliographie .................................................................................................................................. 95 3 Table des Figures Tableaux : Tableau 1 – page 17 Incidence et mortalité estimées des cancers en France métropolitaine en 2011 Tableau 2 – page 18 Incidence estimée des cancers en France métropolitaine selon le sexe en 2011 Tableau 3 – page 28 Facteurs de croissance et récepteurs spécifiques Tableau 4 – page 34 Classification tumorale par stade Tableau 5 – page 39 Les principaux anticorps thérapeutiques Tableau 6 – page 40 Les principaux inhibiteurs de tyrosine kinase Tableau 7 – page 43 Performance Status selon l’OMS Tableau 8 – page 61 Molécules en développement dans les cancers du poumon Tableau 9 – page 63 Taux de mutations et de résultats non interprétables dans les cancers du poumon Tableau 10 – page 67 Rapport coût-efficacité par patient et par stratégie Cartes : Carte 1 – page 22 Incidence du cancer du poumon dans les régions française en 2005 Carte 2 – page 20 Mortalité observée par cancer du poumon dans les régions et départements français entre 2004 et 2008 4 Carte 3 – page 55 Les plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers en 2011 Graphiques : Graphique 1 – page 19 Incidence et mortalité par cancer en France en 2011 Graphique 2 - page20 Achats de tabac en France par adulte et par jour Graphique 3 - page 32 Evolution de la taille tumorale en fonction du temps Graphique 4 – page 50 Classification moléculaire des CBNPC Graphique 5 – page 68 Nombre d’alliances dans le domaine des biomarqueurs en fonction du temps Graphique 6 - page75 Etude INTACT2 Graphique 7 – page 76 Etude ISEL Graphique 8 – page 77 Etude IPASS Graphique 9 – page 78 Etude IPASS EGFR muté 5 Graphique 10 – page 87 Etude TRIBUTE Graphique 11 – page 88 Etude TALENT Graphique 12 – page 89 Etude BR21 Graphique 13 – page 90 Etude SATURN Graphique 14 – page 91 Etude EURTAC Schémas : Schéma 1 – page 26 Les différentes phases du cycle cellulaire Schéma 2 – page 28 La famille des récepteurs HER Schéma 3 – page 30 Processus de carcinogénèse cellulaire Schéma 4 – page 41 Voies de transduction de l’EGFR Schéma 5 – page 42 Evolution des thérapeutiques en oncologie pulmonaire Schéma 6 – page 44 CBNPC, 1ère ligne de traitement 6 Schéma 7 – page 45 CBNPC, 2ème ligne de traitement Schéma 8 – page 79 Plan de développement de l’Iressa Schéma 9 – page 82 Demandes d’homologations prévues pour les NEM Schéma 10 – page 85 Roche, une entreprise hybride Schéma 11 – page 92 Plan de développement du Tarceva 7 Liste des Abréviations AMM : Autorisation de Mise sur le Marché ASCO : American Society of Clinical Oncology ASMR : Amélioration de Service Médical Rendu ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament ATU : Autorisation Temporaire d’Utilisation AZ : Astra Zeneca BRICS : Brésil Russie Inde Chine Afrique du Sud CBNPC : Cancer Bronchique Non à Petites Cellules CBPC : Cancer Bronchique à Petites Cellules CEPS : Comité Economique des Produits de Santé CLCC : Centre de Lutte Contre le Cancer EMA : European Medicines Agency FDA : Food and Drug Administration GIP : Groupe d’Intérêt Public INCa : Institut National du Cancer LEEM : LEs Entreprises du Médicament 8 LNCC : Ligue National Contre le Cancer MIGAC : Missions d’Intérêt Général et à l’Aide à la Contractualisation NEM : Nouvelle Entité Moléculaire OMS : Organisation Mondiale de la Santé ONDAM : Objectif National des Dépenses d’Assurance Maladie PS : Performance Status TKI : Tyrosine Kinase Inhibitors 9 Introduction L’histoire de l’Industrie pharmaceutique moderne, telle que nous la connaissons désormais commence à la fin du XIXème siècle. Auparavant, les pharmaciens apothicaires préparaient leurs propres préparations pharmaceutiques à base de plantes ou de minéraux. Avec le développement de la chimie au cours du XXème siècle, les grands laboratoires pharmaceutiques ont commencé à se développer. On découvrit alors les principales classes médicamenteuses (antibiotiques, antidépresseurs, antalgiques, antihistaminiques, neuroleptiques ou encore anti-inflammatoires) qui ont réussi à traiter les pathologies les plus courantes, à transformer des maladies incurables en maladies chroniques, et ainsi à repousser l’espérance de vie dans des proportions impressionnantes (de 59,9ans en 1946 à 78,2ans en 2011, pour les hommes1). Nous avons donc gagné quasiment vingt ans de vie en un demisiècle. Néanmoins, dès la fin du XXème siècle, l’engouement pour la chimie médicale s’est peu à peu essoufflé. On ne trouvait plus d’innovation en multipliant les réactions chimiques et les « metoo » (ensemble de molécules d’une même classe pharmaceutique, de structure très proche et de même mécanisme d’action) n’apportaient plus vraiment de bénéfice aux patients. De plus, l’Industrie pharmaceutique a dû faire face à la perte des brevets des médicaments à la base du succès de cette dernière et le marché des génériques a fait un bond en avant. Enfin, les laboratoires se trouvaient dans des impasses thérapeutiques pour certaines pathologies touchant des millions de personnes (SIDA, Alzheimer, Parkinson, Cancer). L’ensemble de ces éléments est à l’origine de la remise en question des Industries pharmaceutiques, durant ces dix dernières années. Elles ne pouvaient plus mettre au point des médicaments avec un réel bénéfice patient, il fallait à tout prix de l’innovation pour venir en aide aux nombreux malades dans l’impasse mais également, comme pour toute industrie, pour assurer sa croissance. A force de collaborations avec des équipes académiques, l’acquisition de sociétés de biotechnologies, ou encore de fusion entre eux, les grands groupes ont su trouver l’innovation qui leur manquait. C’est dans ce contexte que les premières thérapies ciblées ont fait leur apparition. 10 Selon l’encyclopédie Larousse, une thérapie ciblée est « en cancérologie, un traitement dirigé spécifiquement contre une étape du développement de la cellule cancéreuse2 ». Ainsi, on ne traite plus l’individu dans son ensemble mais uniquement ses cellules cancéreuses. On limite alors les effets indésirables, on améliore la qualité de vie du patient tout en traitant sa pathologie. Avec cette découverte, les laboratoires pharmaceutiques se sont lancés dans le développement de ces nouveaux traitements innovants. En quelques années, plus de dix molécules ont été mises sur le marché et ont eu un impact considérable pour les patients. Par exemple, les premiers anticorps monoclonaux ou encore certaines petites molécules agissant sur cibles très spécifiques. Mais les laboratoires ne se sont pas arrêtés là. Ils sont allésau-delà de cette découverte. La question posée à l’époque était : pourquoi ne pas administrer ces traitements très spécifiques uniquement aux patients qui pourront y répondre ? C’est ainsi qu’est né la médecine personnalisée, l’un des domaines pharmaceutiques les plus porteurs de ce début de nouveau siècle. Comme le présente Alain Huriez, Président Directeur Général de TCLand Expression et membre actif du LEEM, « La médecine personnalisée peut se définir comme l'utilisation d'informations cliniques, génétiques ou génomiques d'un patient pour lui proposer le traitement et/ou le dosage médicamenteux le plus efficace et le plus adapté3 ». Ainsi, dans la médecine personnalisée, on ne saurait dissocier le médicament innovant de son test compagnon. Il est facile d’imaginer l’impact énorme de la médecine personnalisée sur le traitement des patients cancéreux. Avec son développement, on évite ainsi les traitements inefficaces et le bon patient est traité au bon moment avec la bonne molécule. Pendant que les laboratoires mettent au point ces thérapies ciblées, d’autres petites entreprises innovantes (« Startup ») se sont lancées dans la course au testing ou compagnon diagnostic. En effet, la mise en évidence des biomarqueurs tumoraux spécifiques a permis de différencier les différents types de tumeurs. Ainsi, grâce à l’identification des altérations génétiques des tumeurs, il est possible de prédire si le patient sera ou non résistant à tel ou tel traitement anticancéreux. 11 Ces techniques de diagnostic alliées aux thérapies ciblées ont permis de faire faire des bonds impressionnants dans le traitement de certains cancers. L’exemple historique est celui de l’imatinib, utilisé dans le traitement des leucémies myéloïdes chroniques avec des cellules tumorales porteuses de la mutation BRC-ACL. Grâce à la détection de cette mutation et à l’utilisation le cas échéant de la thérapie ciblée par l’imatinib, le traitement de cette leucémie fut révolutionné. Avant l’arrivée de cette molécule, seuls 20% des patients étaient encore en vie après 6 ans de pathologie. Désormais, plus de 88% des patients vivent encore six années après4. Ces thérapies ciblées font désormais partie intégrante de l’arsenal thérapeutique de la majorité des cancers. C’est le cas notamment dans le CBNPC ou Cancer Bronchique Non à Petites Cellules. Ce cancer est le plus fréquent des cancers du poumon et fait partie des cancers les plus mortels qui soit. Ces différents éléments présentés, de nombreuses questions peuvent être posées. Quelle est en effet la place de ces nouveaux médicaments dans la thérapeutique anticancéreuse ? Peut-on dissocier réellement ces thérapies ciblées de leur compagnon diagnostic ? Comment s’organise le dépistage de millions de personnes afin de les traiter au mieux ? Quel est le réel intérêt de cette médecine personnalisée pour les patients, pour la société, pour les laboratoires pharmaceutiques ? En bref, quelle est la place du testing dans le développement des médicaments innovants, plus précisément dans le cas des thérapies ciblées contre le CBNPC ? Nous détaillerons d’abord le CBNPC, son épidémiologie, sa physiopathologie ainsi que les traitements existants de nos jours. Ensuite, nous nous intéresserons au testing et à la mise en évidence des mutations de certains biomarqueurs, l’organisation de ces dépistages en France et à l’étranger. Nous pourrons enfin répondre à la problématique posée et la discuter, comprendre la corrélation qui existe entre la découverte de biomarqueurs et la mise sur le marché de nouveaux médicaments, à l’aide de deux exemples concrets. 12 I- Le Cancer Bronchique Non à Petites Cellules 1. Epidémiologie a. Histoire L’histoire de cette pathologie est assez récente. Contrairement à certains fléaux qui ont parcouru les siècles (peste, grippes, etc.), les premiers cas de cancer du poumon ont été décrits au début du XIXème siècle5. Il aura fallu des années pour qu’on mette en évidence l’étroit lien entre l’apparition de cancer du poumon et la consommation de tabac. En effet, le tabac et le cancer du poumon sont deux mauvais frères très souvent indissociables. Et ce n’est pas sans raison que l’apparition de ces premiers cancers va de pair avec la forte croissance de l’industrie du tabac et l’exportation dans le monde entier des cigarettes dites « américaines ». Ainsi, les premiers traitements furent sans aucun doute les toutes premières campagnes antitabac. Les thérapeutiques anticancéreuses ont toutes été mises au point lors du XXème siècle. On assista alors à la première pneumonectomie en 19336, la radiothérapie au début des années 407, la résection chirurgicale en 19608 et l’apparition des premières chimiothérapies à la même époque avec les alcaloïdes naturels de la pervenche de Madagascar (vinblastine et vincristine). S’en suivi le développement des autres chimiothérapies : les taxanes en 1964 (Taxol®, Taxotère®)9, Navelbine® en 19789, les sels de platine la même année (cisplatine et carboplatine)10. Les thérapies ciblées virent le jour à la toute fin du XXème siècle avec le développement des premiers anti-angiogéniques (bevacizumab, Avastin®) et inhibiteurs des récepteurs aux facteurs de croissance EGFR (erlotinib, Tarceva® et gefitinib, Iressa®). b. Données essentielles en France métropolitaine On estime en 2011 le nombre de nouveaux cas de cancer du poumon à 39 500 (27 500 hommes et 12 000 femmes)11. Le taux d’incidence mondial s’évalue à 52,7 pour 100 000 hommes et 20,7 pour 100 000 femmes11. L’âge moyen au diagnostic en 2005 est de 65 ans chez l’homme et 64 ans chez la femme11. Ce diagnostic est malheureusement établi souvent trop tard. En effet, lorsque les premiers 13 symptômes apparaissent (saignements, difficultés respiratoires), le cancer est déjà à un stade avancé, voir métastatique. Le cancer du poumon figure parmi les cancers les plus mortels. Le nombre de décès par cancer du poumon en France estimé en 2011 était de 29 100 (21 000 hommes et 8 100 femmes). Incidence et mortalité estimées des cancers (5 principales localisations) en France métropolitaine en 2011 Incidence Mortalité Contribution à Contribution à Localisations l'ensemble l'ensemble Effectif* Rang Effectif des cancers (en %) des cancers (en %) 71 000 19,4 1 8 700 5,9 Prostate 7,8 53 000 14,6 2 11 500 Sein 40 500 11,1 3 17 500 11,9 Côlon-rectum 19,7 39 500 10,8 4 29 100 Poumon Lymphome malin non 11 700 3,2 5 3 670 8,0 hodgkinien 147 365 500 100,0 100,0 Tous cancers 500 Tableau 1 : incidence et mortalité estimées des cancers Source : Francim/Hospices civils de Lyon/INCa/Inserm/INVs 2011 en France métropolitaine en 2011 Tous sexes confondus, en termes d’incidence, le cancer de la prostate est le plus fréquent, suivi par les cancers du sein et du côlon. Mais en termes de mortalité, le cancer du poumon s’élève bien au premier rang12. Ainsi, s’il est plus probable d’être touché par un cancer de la prostate (chez l’homme) ou du sein (chez la femme), ce ne sont pas les cancers où la mortalité est la plus élevée. Pour des cancers d’incidence similaire (poumon 39 500 cas par an et côlon-rectum 40 500 cas par an), on observe une mortalité très différente : 29 100 décès par an pour le cancer du poumon et 17 500 décès par an pour le cancer du côlon-rectum, soit quasiment deux fois moins que pour le poumon. Et c’est là tout l’enjeu du cancer du poumon, l’un des cancers les plus fréquents mais surtout le plus mortel. 14 Rang 4 3 2 1 8 - Incidence estimée des cancers en France métropolitaine selon le sexe en 2011 Homme Femme Contribution à Contribution à Localisations l'ensemble l'ensemble Effectif* Rang Effectif Rang des cancers des cancers 71 000 34,3 1 Prostate 27 500 13,3 2 12 000 7,6 3 Poumon 21 500 10,4 3 19 000 12,0 2 Côlon rectum 9 100 4,4 4 1 880 1,2 16 Vessie 7 600 3,7 5 3 100 2,0 11 Lèvre, cavité orale, pharynx 33,4 1 53 000 Sein 6 400 3,1 7 5 300 3,3 5 Lymphome malin non hodgkinien 6800 4,3 4 Corps de l’utérus 158 207 000 100,0 100,0 Tous cancers 500 Tableau 2 : incidence estimée des cancers en France métropolitaine selon le sexe en 2011 Source : Francim/Hospices civils de Lyon/INCa/Inserm/InVs 2011 Si l’on s’intéresse à l’incidence chez l’homme et chez la femme, le cancer du poumon est au deuxième rang (après le cancer de la prostate) chez l’homme et au troisième rang chez la femme (après les cancers du sein et du côlon)13. Ce qu’il est intéressant d’analyser c’est l’évolution selon le sexe de cette pathologie. En effet, depuis un certain nombre d’années on observe une légère diminution chez l’homme alors que la mortalité chez la femme est en pleine explosion. 15 Graphique 1 : incidence et mortalité par cancer en France en 2011 Source : HCL/InVS/INCa/Francim/Inserm. Projection d'incidence et de mortalité par cancer en France en 2011 Ainsi, la mortalité chez l’homme est passée de 46,7 pour 100 000 personnes entre 1984 et 1988 à 37,9 pour 100 000 personnes en 201114. On retrouve cette diminution également avec l’incidence, cela s’explique par la diminution de la consommation tabagique en France. En effet, l’Etat français a mis en place des solutions pour diminuer la consommation tabagique15 : - - En 1976, publication de la loi VEIL qui impose sur les paquets de cigarettes la mention « Abus dangereux » et qui interdit également de fumer dans certains lieux à usage collectif. En 1991, adoption de la loi EVIN relative à la réglementation de la publicité en faveur du tabac et qui interdit de fumer dans les lieux à usage collectif (hormis dans les emplacements réservés aux fumeurs). En 2003, l’arrêté du 5 mars qui impose sur les paquets un avertissement de caractère sanitaire, le fameux « Fumer tue » ou encore « Fumer nuit gravement à votre santé et à celle de votre entourage ». 16 - - - En 2003 toujours, la loi du 24 juillet interdisant la vente de tabac aux mineurs de moins de 16 ans, pour lutter contre l’émergence forte de la consommation de cigarettes chez les jeunes. En 2006, pour combattre l’importation massive des paquets de cigarettes émergents de pays frontalier (Luxembourg, Andorre, Espagne, etc.), limitation de la quantité de tabac transportées par les particuliers. En 2007, vote de la loi confirmant l’interdiction de fumer dans les lieux publics (restaurants, bars, discothèques). Toutes ces lois ont été accompagnées et soutenues par de nombreuses campagnes anti-tabac mais également par la très forte hausse des prix du paquet de cigarettes. Le paquet de Malboro®, paquet le plus vendu en France, est passé de 3,20€ en 2000 à 6,20€ en 201116. Achats de tabac en France par adulte et par jour (en grammes) Graphique 2 : achats de tabac en France par adulte et par jour On explique donc très bien cette évolution décroissante de la consommation du tabac chez l’homme engendrant une diminution de l’incidence et de la mortalité des cancers du poumon masculins. 17 En revanche, concernant la femme, on observe une croissance de la mortalité de 4,6 pour 100 000 personnes entre 1984 et 1988 à 12,6 pour 100 000 personnes en 201114, soit une mortalité multipliée par trois en l’espace de vingt ans. Cette évolution est exclusivement due à la modification des comportements tabagiques de la femme depuis quarante ans17. A l’échelle mondiale la consommation de tabac chez la femme ne cesse de croître alors même que l’homme fume de moins en moins. De plus, la consommation féminine influence également le type de cancer du poumon. Alors que les cancers à histologie épidermoïde (c’est à dire développé aux dépens d'un épithélium malpighien) sont les plus fréquents chez l’homme, la majeure partie des cancers bronchiques de la femme sont des adénocarcinomes (c’est-à-dire développé aux dépens d'un épithélium glandulaire). Ceci s’explique par le fait que la femme consomme majoritairement des cigarettes dites « légères » dont la fumée et les goudrons pénètrent plus profondément dans les poumons. Mais comment expliquer cette forte croissance de la consommation du tabac chez la femme, malgré l’ensemble des mesures anti-tabac décrites précédemment ? Simplement par le fait que l’Industrie du Tabac s’est engouffré dans ce segment de consommatrices et communique de manière à plaire aux femmes (indépendance, sex appeal, régime, émancipation) mais également en intégrant des termes propres au rapport de la femme avec la minceur. On trouve donc désormais des cigarettes « slim » ou « light ». Enfin, en termes de survie, 43% des patients atteints d’un cancer du poumon seront encore en vie un an après le diagnostic (42% pour l’homme et 46% pour la femme) mais il ne restera plus que 14% des patients en vie à 5 ans (13% pour l’homme et 18% pour la femme)11. Ainsi, le cancer du poumon est un des cancers les plus fréquents, le plus mortel, touchant de plus en plus de femmes et dont la survie à un an avoisine difficilement les 50%. 18 c. Répartition géographique en France métropolitaine Lorsque l’on s’intéresse plus précisément à la répartition géographique du cancer du poumon en France métropolitaine, nous pouvons analyser les évolutions en termes d’incidence et de mortalité. Incidence (taux standardisé monde) du cancer du poumon dans les régions françaises en 2005 Carte 1 : incidence du cancer du poumon dans les régions française en 2005 Source : HCL/InVS/INCa/Francim/Inserm Concernant l’incidence, on constate que la répartition sur le territoire français n’est pas homogène. Chez l’homme, les taux d’incidence peuvent varier de 40,5 à 70,6 pour 100 000 hommes.Les régions dont l’incidence est la plus élevée sont le Nord-Pas-de-Calais, la Lorraine, la Champagne-Ardenne, la Haute-Normandie et la Picardie. Chez la femme, ces taux varient de 9,6 à 17,2 pour 100 000. Les régions avec la plus forte incidence sont la Lorraine, l’Ile-de-France et la Corse. 19 Mortalité observée par cancer du poumon dans les régions et départements français durant la période 2004-2008 (Taux standardisé monde) Carte 2 : mortalité observée par cancer du poumon dans les régions et départements français entre 2004 et 2008 Source : HCL/InVS/INCa/Francim/Inserm Concernant la répartition géographique de la mortalité du cancer du poumon, elle est similaire à l’incidence. Néanmoins, les cancers du poumon féminins se focalisent moins dans le Nord de la France. 20 d. Facteurs de risque Un facteur de risque est par définition un Facteur présent chez un individu (ex. toxicomanie), dans son environnement social et physique, ou résultant de leur interaction (ex. accidents) qui peuvent causer une maladie ou un traumatisme19. Concernant le cancer du poumon, le principal facteur de risque est désormais de notoriété publique : le tabac. De nombreuses études ont montré le lien très étroit entre la subvenue d’un cancer du poumon et la consommation de tabac qu’elle soit active (patient fumeur) ou passive (exposition secondaire à la fumée de tabac, au domicile ou sur le lieu de travail). Ainsi, on a pu démontrer que le tabagisme lié au conjoint augmente le risque de développer un cancer du poumon de 20% environ chez l’homme et de 30% chez la femme20. De même, on considère que 253 non-fumeurs sont morts en France en 2000 par cancer du poumon attribuable au tabagisme passif. Le tabac est jugé responsable dans 81% des cas de cancer du poumon. Il est également à l’origine de nombreux autres cancers (bouche, pharynx, œsophage, vessie, etc.) 21. Cependant, il existe également d’autres facteurs de risque à l’origine du développement de cancer du poumon. Une exposition professionnelle peut parfois favoriser l’apparition de cancers du poumon. Elle est responsable de 10 à 20% des cancers pulmonaires22. Les éléments mis en cause sont l’amiante, les rayonnements ionisants, le radon, la silice, les métaux, les Hydrocarbures Aromatiques Polycycliques (HAP). Ces différentes expositions professionnelles peuvent être, reconnues par la Sécurité Sociale. A propos du lien entre l’alimentation et le cancer du poumon, on retrouve majoritairement les compléments alimentaires à base de béta-carotène23. Si l’épidémiologie peut être présentée simplement, il n’en est pas de même de la physiopathologie de ce cancer qui au premier abord peut paraître très complexe. 21 2. Physiopathologie a. Cellule et cycle cellulaire Afin d’aborder de la manière la plus claire possible la physiopathologie du cancer et plus particulièrement du cancer bronchique, il est indispensable de revenir sur quelques fondamentaux de biologie cellulaire. Il est en effet délicat d’appréhender les troubles cellulaires à l’origine de la carcinogénèse sans aborder la fonction cellulaire normale. La cellule représente l’unité structurale de la vie, tous les êtres vivants sont constitués de cellules associées entre elles. La chimie de la cellule repose essentiellement sur des composés carbonés mais aussi sur des composés inorganiques dont le principal est l’eau. L’eau représente 70 à 80% du poids des cellules et intervient dans un grand nombre de réactions intracellulaires24. Concernant les composés carbonés, on dénombre quatre types fondamentaux de molécules organiques auxquels on peut attribuer des rôles particuliers dans le fonctionnement cellulaire : - Les glucides : principale source d’énergie pour la cellule - Les lipides : réserve d’énergie mais également un rôle primordial dans la constitution de la membrane cellulaire - Les protéines : peuvent avoir un rôle de structure (collagène, etc.) ou enzymatique et permettent alors le déroulement de toutes les réactions biochimiques nécessaire à la survie et aux fonctions cellulaires. - Les acides nucléiques : l’acide désoxyribonucléique (ADN) est le support de l’information génétique, les acides ribonucléiques (ARN) permettent la traduction de cette information au niveau cellulaire. 22 La forme de la cellule varie en fonction du tissu et de sa spécialisation mais sa structure reste bien souvent la même. Les principaux constituants d’une cellule sont le noyau (contenant l’information génétique), les mitochondries (produisant l’ATP, source d’énergie cellulaire), l’appareil de golgi (appareil d’excrétion de la cellule), le réticulum endoplasmique (siège de la synthèse des protéines) 25. Si l’on s’intéresse plus particulièrement au cycle cellulaire, il est bon de savoir que cette division cellulaire est un phénomène contrôlé. Cela signifie que les cellules ne doivent se diviser que si cela est nécessaire. Chaque cellule est sous le contrôle du reste de l’organisme qui produira des facteurs capables de stimuler ou au contraire d’inhiber sa division et donc sa prolifération. Nous verrons que c’est la perte de ce contrôle de division cellulaire qui est à l’origine de la prolifération anarchique des cellules et donc de la formation de la tumeur cancéreuse. Les gènes responsables de la division cellulaire sont les proto-oncogènes (favorisent la division) et les anti-oncogènes (freinent et inhibent la division cellulaire). L’équilibre d’activation de ces deux types de gènes, en fonction des messages de l’environnement cellulaire, permet une régulation de la division cellulaire. Entre deux divisions successives, une cellule passe par différentes phases qui existent pour toutes les cellules, ces différentes phases constituent le cycle cellulaire. On dénombre alors quatre phases : la phase G1, la phase S (duplication du matériel génétique), la phase G2 et la phase de mitose (division de la cellule en deux) 26. Schéma 1 : les différentes phases du cycle cellulaire Source : Marie-Claude Lebart, Jean Mariani (Neurobiologie des Signaux Intracellulaire, UMR 7101, CNRSUPMC) Figures et animations, mise en ligne : Gilles Furelaud 23 Pour terminer sur ces généralités de biologie cellulaire, il faut également comprendre comment se déroule la transmission de l’information à la cellule et plus particulièrement le cas des facteurs de croissance. Les facteurs de croissance (-GF pour Growth Factor) sont des protéines qui, lorsqu’elles se fixent sur la cellule cible, entraînent une activation des voies de transduction du signal de prolifération et induisent donc la division cellulaire. Ils donnent le signal à la cellule de se multiplier. Ces facteurs de croissance sont soit produits par l’environnement proche de la cellule (on dit qu’ils agissent de façon « paracrine »), soit synthétisés par des glandes, passent par le sang et agissent sur leurs cellules cibles à distance (on dit alors qu’ils ont une action « endocrine »). C’est le cas notamment de l’hormone de croissance ou des estrogènes. Les récepteurs aux facteurs de croissance sont quant à eux des protéines membranaires (dites protéines kinases) qui présentent une structure et des propriétés particulières. Ils sont constitués classiquement de trois parties : - Une partie extracellulaire à laquelle se fixera le facteur de croissance (ou ligand) - Une partie intramembranaire - Une partie intracellulaire qui porte la capacité d’activer les voies de transduction. Lorsque l’EGF, facteur de croissance d’un grand nombre de cellules, se fixe sur son récepteur EGF-R, il s’ensuit des modifications de conformation du récepteur qui vont aboutir à une activation de l’activité enzymatique de son domaine intracellulaire. On l’appelle récepteur à activité tyrosine kinase car il va pouvoir phosphoryler (c’est-à-dire greffer un atome de phosphore) à une molécule intracellulaire. Les différents signaux vont ensuite s’activer en cascade et le dernier signal (ou facteur de transcription) pourra entrer dans le noyau cellulaire pour se fixer à l’ADN et activer les gènes de la division cellulaire. 24 Le schéma ci-dessous présente les quatre différents types de récepteur HER. Nous verrons par la suite le rôle prépondérant du récepteur HER1 ou EGFR dans le CBNPC. En effet, ce récepteur est incriminé dans le développement de la cellule cancéreuse. Schéma 2 : la famille des récepteurs HER Le tableau ci-dessous regroupe les principaux facteurs de croissance et leurs récepteurs spécifiques, ainsi que les cellules principalement concernées. Facteurs de croissance Epidermal Growth Factor (EGF) Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Fibroblast Growth Factor (FGF) Récepteurs EGFR - HER1 VEGF-R FGF-R Cellules stimulées Nombreuses Cellules endothéliales Fibroblastes Cellules musculaires lisses Insulin like Growth Factor (IGF1) Stem Cell Factor (SCF) IGF1-R KIT Platelet Derived Growth Factor (PDGF) PDGF-R Nombreuses Cellules hématopoïétique Cellules mésenchymateuses Cellules germinales Cellules mésenchymateuses Cellules musculaires lisses Cellules endothéliales Nombreuses Insuline Insuline-R Tableau 3 : Facteurs de croissance et récepteurs spécifiques 25 b. Carcinogénèse La carcinogénèse est le processus de transformation d’une cellule normale en cellule cancéreuse. Une cellule devient en effet cancéreuse en dérégulant l’ensemble des gènes qui contrôlent sa division et d’autres fonctions cellulaires comme l’apoptose (mort cellulaire), l’adhésion27… Ce phénomène se déroule en plusieurs étapes, la cellule présentant de plus en plus d’anomalies génétiques et caryotypiques touchant les proto-oncogènes, les anti-oncogènes… Plusieurs années s’écoulent entre la toute première anomalie cellulaire et l’apparition d’une tumeur maligne détectable cliniquement. Au cours de ces années, la cellule accumule les anomalies génétiques. Ces mutations interviennent sur de nombreux gènes : - Les proto-oncogènes : amplification notamment des gènes codant pour des récepteurs aux facteurs de croissance. Ces récepteurs HER sont alors surexprimés à la surface cellulaire, ce qui favorise la division cellulaire. - Les anti-oncogène : les mutations peuvent inhiber ces gènes, limitant alors le processus de régulation de la division cellulaire. La cellule ne limite plus sa division. - Les gènes de l’apoptose (mort cellulaire) : une dérégulation de ces gènes peut entrainer une inhibition de la mort cellulaire, la cellule peut alors devenir « immortelle ». L’ensemble de ces mutations va aboutir à une hyper-activation de la division cellulaire et à la transformation de la cellule en cellule cancéreuse. A ces différentes mutations s’ajoutent deux processus majeurs, la néo-angiogenèse et la modification des capacités d’adhésion aux tissus28. Lors de la néo-angiogenèse, la cellule tumorale synthétise des facteurs de croissance des cellules endothéliales qui favorise l’apparition de néo-vaisseaux non physiologiques, c’est-àdire qui ne devraient pas apparaitre dans des conditions physiologiques normales. Cette néovascularisation de la tumeur permet sa nutrition et favorise le processus métastatique en permettant aux cellules tumorales de quitter la tumeur initiale via la circulation sanguine. 26 La modification des capacités d’adhésion aux tissus permet à la cellule cancéreuse d’échapper encore plus aux messages inhibiteurs délivrés par les tissus et d’autre part de quitter ces derniers plus facilement en vue d’une colonisation (processus métastatique). Ainsi, la cellule se divise indéfiniment, échappe à l’inhibition tissulaire et développe son propre système de nutrition. La cellule cancéreuse possède des caractéristiques qui la différencient d’une cellule normale : autosuffisance en facteurs de croissance, défaut d’apoptose, insensibilité aux signaux antiprolifératifs, angiogenèse permanente, potentiel de réplication illimité, invasion tissulaire, adhésion, métastases29. Schéma 3 : processus de carcinogénèse cellulaire Source : Hanahan D, Weinberg RA. Cell. 2000;100:57-70 27 Cette prolifération cellulaire aboutira plusieurs années après à une tumeur maligne clinique, à cetinstant la cellule cancéreuse présentera de très nombreuses anomalies. La tumeur passe par plusieurs stades avant de devenir suffisamment grosse pour provoquer des symptômes chez le patient cancéreux (telles que des hémorragies, des occlusions, etc.). Les premiers stades (dysplasique puis anaplasique) durent généralement plusieurs années. Durant ce délai, il est difficile de détecter la tumeur par des moyens diagnostics classiques (radiographie). En effet, on considère qu’une tumeur doit atteindre un diamètre d’environ un centimètre pour pouvoir la détecter sur une radiographie. Concernant le cancer bronchique, les tumeurs étant très profondes, ceci explique malheureusement le délai très tardif de diagnostic, ce qui laisse donc peu de temps au thérapeute pour mettre en place un traitement efficace. Au moment du diagnostic du CBNPC, la tumeur a très souvent une taille importante (supérieure à 5 cm) et présente déjà des métastases. Concernant les métastases, il s’agit de la capacité de la tumeur à quitter son tissu d’origine pour aller coloniser l’organisme à distance. Elle utilise pour cela deux voies : - La voie lymphatique avec une extension de proche en proche (extension locorégionale). Les ganglions lymphatiques sont touchés les uns après les autres. - La voie sanguine qui permet à la tumeur d’atteindre rapidement des organes situés à distance. Il s’agit le plus souvent d’organes richement vascularisés comme le foie, les poumons, le système nerveux central. Le processus métastatique est un phénomène précoce dans l’évolution de la maladie. Lors de la formation initiale de la tumeur, des cellules métastatiques quittent déjà la tumeur initiale. Ces métastases qui existent mais ne peuvent être détectées car trop petites sont appelées des métastases infra-cliniques. Une fois qu’elles auront une taille suffisante, elles pourront alors être diagnostiquées. Lors de la mise en place d’un traitement anticancéreux, les cliniciens mettent très souvent en parallèle un traitement dit adjuvantvisant à traiter ces métastases infra-cliniques. 28 Ces dernières, si elles ne sont pas traitées correctement, peuvent être à l’origine de rechute de la maladie cancéreuse malgré un traitement correct de la tumeur initiale. En effet, après disparition de la tumeur originelle, on peut malheureusement parfois découvrir des métastases au niveau d’organes bien éloignés du site d’origine. Graphique 3 : évolution de la taille tumorale en fonction du temps Ce graphique illustre bien le délai qui existe entre le début de traitement anti-cancéreux de la tumeur initiale et l’apparition des métastases. Dans le cas du CBNPC, le diagnostic étant réalisé très tardivement, le cancer est très souvent déjà métastatique et il est déjà trop tard pour pouvoir faire la différence entre le traitement de la tumeur initiale et le traitement de ses métastases. 29 c. Classification TNM Lorsque l’on suspecte un cancer (signes cliniques, radiographies), une biopsie du tissu est réalisée par un anatomo-pathologiste. Ce dernier rendra un diagnostic de tissu cancéreux. Il est indispensable, notamment pour adapter le traitement, de connaitre le stade de développement de la tumeur (précoce, avancé, etc.). On détermine également le pronostic de la pathologie. Une fois le diagnostic posé, on classe la tumeur en fonction de son stade d’évolution. Trois critères sont évalués dans le cadre d’une classification TNM (Tumor, Nodes, Metastasis) 30 spécifique de chaque type de tumeur : - - - Tumor : représente la taille de la tumeur primitive dans son plus grand diamètre.Ce critère tient également compte de l’infiltration des tissus avoisinants la tumeur. Ce critère T est côté de T0 à T4 en fonction donc de la taille et de l’infiltration de la tumeur. Nodes : correspond aux chaînes ganglionnaires avoisinantes atteintes. On tient également compte du nombre de ganglions touchés dans chaque chaîne. Le critère N va de N0 à N3 (en fonction du nombre de ganglions atteints). Metastasis : on dénombre l’existence ou non de métastase. Il n’y a ici que deux possibilités, soit l’absence de métastase (M0), soit la présence d’une ou de plusieurs métastases (M1). En fonction de cette classification on détermine le stade d’évolutivité de la tumeur. Ces stades déterminent le pronostic et donc la stratégie thérapeutique. Il existe quatre stades d’évolution. Les stades I et II sont dits « précoces » et sont donc de bons pronostics. Le stade III est un stade « localement avancé ». Il est souvent divisé en deux sous-groupes : le stade IIIa (tumeurs opérables) et le stade IIIb (tumeurs inopérables quel qu’en soit la raison). Le stade IV correspond au stade « métastatique » peu importe le critère T ou A.De nos jours, ce stade correspond toujours à une maladie généralisée et donc incurable. 30 Le tableau ci-dessous illustre le rapport entre la classification TNM et le stade d’avancement de la maladie, dans les cancers bronchiques. Ainsi, un patient avec des critères T4 (taille très importante), N2 (deux chaînes ganglionnaires touchées) et M0 (pas de métastase) sera classé en stade IIIb. Tableau 4 : Classification tumorale par stade Référence : Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, Giroux DJ, Groome PA, Rami-Porta R, Postmus PE, Rusch V, Sobin L. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM Classification of malignant tumours. J Thorac Oncol 2: 706-14, 2007. Comme nous l’avons vu précédemment, les cancers bronchiques sont malheureusement le plus souvent diagnostiqués trop tard, au stade IIIb ou IV, ce qui implique que l’opération est impossible. On a alors recours à la chimiothérapie ou encore aux thérapies ciblées. 31 d. Classification histologique du cancer bronchique Du point de vue histologique, on classe les cancers du poumon en deux grandes catégories : - Les Cancers Bronchiques à Petites Cellules (ou CBPC) Les Cancers Bronchiques Non à Petites Cellules (ou CBNPC) Les CBPC représentent 16.8% des cancers bronchiques31. Il s’agit d’une histologie plutôt peu fréquente, à mauvais pronostic, touchant le plus souvent les voies aériennes grandes (bronches primaires et secondaires). Les CBNPC sont les plus fréquents des cancers bronchiques avec une répartition à 80,4% de l’ensemble des cancers bronchiques. Au sein des CBNPC, nous pouvons à nouveau déterminer plusieurs sous familles en fonction de l’histologie. On distingue alors les carcinomes épidermoïdes, les adénocarcinomes ainsi que les carcinomes à grandes cellules32. Les carcinomes épidermoïdes (environ 40% des CBNPC) se développent le plus souvent dans la partie centrale du poumon, au sein des grosses bronches. Ce type histologique est très fortement lié au tabac. Les adénocarcinomes (environ 40% des CBNPC) touchaient jusqu’à présent majoritairement les femmes et les non-fumeurs. Cependant, on observe selon les dernières observations épidémiologiques de plus en plus de fumeurs atteints d’adénocarcinomes. Cette tendance serait liée à l’amélioration de la détection mais également à l’évolution des habitudes tabagiques (consommation de cigarettes « light », etc.). L’adénocarcinome le plus répandu est le carcinome broncho-alvéolaire qui se développe à partir des cellules constituant les alvéoles. Enfin, le carcinome à grandes cellules (20% des CBNPC) peut être retrouvé n’importe où dans les poumons. Sa croissance est plus rapide que pour les autres formes de CBNPC. Quoi qu’il en soit, ces types et sous-types histologiques de cancers bronchiques influencent très fortement la thérapeutique. Par exemple, bevacizumab (Avastin®, anticorps monoclonal anti-angiogénique) peut être utilisé dans le traitement des cancers bronchiques dès lors que l’histologie ne soit pas à prédominance épidermoïde33. Ainsi, la thérapeutique mise en place pour traiter les patients atteints de cancers bronchiques dépend non seulement du stade d’évolutivité de la tumeur mais également du type histologique. 32 3. Traitements des stades précoces I, II et IIIa a. Chirurgie La chirurgie est de loin le traitement le plus efficace dans le cancer du poumon. Néanmoins, elle n’est applicable que dans seulement 20 à 25% des cas34. En effet, on ne peut envisager une chirurgie que dans le cas de la prise en charge des stades précoces (I, II et IIIa) et ces possibilités d’exérèse et de guérison diminuent avec l’avancement du stade. Pour être curatrice, l’exérèse chirurgicale doit être complète. La chirurgie peut être utilisée de plusieurs manières : - - Seule : doit être associée à un curage des ganglions locorégionaux. Le type d’exérèse réalisée dépend de la taille de la tumeur mais également des possibilités offertes par la fonction respiratoire du patient. Suivie d’une radiothérapie, d’une chimiothérapie ou des deux Précédée d’un traitement néoadjuvant Dans les rares cas précoces de CBNPC non opérables, une chimiothérapie et radiothérapie sont mises en place. b. Radiothérapie post-opératoire La radiothérapie adjuvante n’a pas montré d’intérêt thérapeutique dans le traitement des stades I et II du CBNPC. Elle sera éventuellement envisagée dans certains stades IIIa lorsque la tumeur atteint une taille trop importante (T3)35. c. Chimiothérapie post-opératoire La chimiothérapie adjuvante est systématiquement recommandée chez les patients de stade II et IIIa à chaque fois que l’état du patient l’autorise. Le plus souvent, il s’agit d’une association de 4 cycles de l’association cisplatine-vinorelbine. Dans le cadre des CBNPC de stade I, la chimiothérapie adjuvante est rarement employée. 33 4. Traitements des stades avancés IIIb et IV Dans le cadre des stades avancés du CBNPC, non opérables, deux possibilités sont à envisager : la chimiothérapie ou l’utilisation de thérapies ciblées. Ces deux thérapeutiques peuvent parfois être associées. a. Chimiothérapie La chimiothérapie représente le traitement historique anticancéreux. Ces cinquante dernières années, nous avons vu émerger de nombreuses classes thérapeutiques. Chacune d’entre elles agissant différemment sur la cellule mais causant dans tous les cas d’importants effets indésirables. Les classes les plus connues sont : - Les Agents alkylant (cisplatine, carboplatine) agissent en bloquant la réplication de l’ADN cellulaire - Les Anti-métabolites (5FU, Methotrexate), analogues des bases puriques ou pyrimidiques et bloquent ainsi la division cellulaire - Les Alcaloïdes végétaux (docetaxel, navelbine) sont des poisons du fuseau mitotique, ils bloquent la synthèse des microtubules et stoppent également la division cellulaire La chimiothérapie est également connue pour ses multiples effets indésirables qui rendent les traitements très difficiles à vivre pour les patients. En plus d’effets digestifs très importants (vomissements), de la perte des cheveux (alopécie), la chimiothérapie est fortement associée à des troubles hématologiques (anémie, hémorragies par diminution du nombre de plaquettes ou encore infections par abaissement du système immunitaire). Ce sont ces troubles hématologiques qui rythment la succession des cycles de chimiothérapie. En ce sens qu’on ne peut réaliser une nouvelle chimiothérapie tant que le patient ne s’est pas remis du point de vue hématologique de sa précédente séance. La forme galénique de la chimiothérapie joue également un rôle clé dans le système de santé. En effet, ces traitements sont souvent injectés par voie intraveineuse et nécessitent alors une hospitalisation à chaque fois que le traitement est mis en place. Ces effets secondaires et ce mode d’administration jouent beaucoup sur la qualité de vie du patient. 34 b. Emergence des thérapies ciblées Ces thérapies spécifiques ont vu le jour à la fin du siècle dernier et arrivent rapidement sur le marché. Pour pouvoir parler de thérapies ciblées, il faut trouver la cible adéquate, par exemple un marqueur présent sur les cellules tumorales mais ayant une expression limitée sur ou dans les cellules physiologiques. Ainsi, la thérapie agit exclusivement sur les cellules cancéreuses, ce qui limite fortement ses effets indésirables. La cible choisie doit être impliquée dans la transformation maligne de la cellule cancéreuse et/ou être un facteur de mauvais pronostic. De plus, on doit pouvoir retrouver cette cible tout au long de la maladie pour que la thérapeutique reste efficace. Enfin, elle doit être accessible au traitement qu’elle soit extracellulaire (marqueur cellulaire) ou intracellulaire (signal de transduction)36. Il existe à ce jour deux grands types de thérapie ciblée : les anticorps monoclonaux et les inhibiteurs de kinase (Tyrosine Kinase TKI ou encore Sérine/Thréonine kinase). Les anticorps monoclonaux utilisent la capacité d’un anticorps de reconnaître de façon très spécifique une protéine pour s’y fixer et bloquer son activité. La mise au point des méthodes de production de ces anticorps monoclonaux a nécessité de nombreuses années du fait de la nature biologique non humaine des anticorps monoclonaux (souris). On est passé d’anticorps exclusivement murins aux anticorps chimériques au début des années 80, puis anticorps humanisés (partie murine de plus en plus restreinte) pour arriver à la production d’anticorps monoclonaux humains. L’utilisation de ce type d’anticorps humains permet d’éviter un phénomène d’immunisation mené à l’encontre de cette molécule. Non seulement ces anticorps bloquent l’activité des protéines impliquées dans les cascades d’activation mais permettent aussi leur élimination grâce à leurs fonctions effectrices qui leur sont propres (opsonisation, activation du complément, cytotoxicité dépendante des anticorps). On utilise également des anticorps thérapeutiques pour traiter d’autres types de pathologies (maladies inflammatoires, pathologies cardiovasculaire, infections, etc.). 35 Le tableau ci-dessous présente les principaux anticorps utilisés en thérapeutiques. Pathologies Anticorps Nom commercial Trastuzumab Cetuximab Bevacizumab Edrecolomab Tumeurs hématopoïétiques Rituximab Alemtuzumab Transplatation Muromomab Basiliximab Daclizumab Maladies inflammatoires Infliximab Adalimumab Pathologies cardiovasculaires Abciximab Infectiologie Palivizumab Tuviruzumab Sevirumab Tumeurs solides Allergologie Omalizumab Herceptin® Erbitux® Avastin® Panorex® Mabthera® Mabcampath® Orthoclone® Simulect® Xenapax® Remicade® Humira® Reopro® Synagis® Ostavir® Protovir® Xolair® Tableau 5 : Les principaux anticorps thérapeutiques Les TKIquant à eux,sont de petites molécules qui traversent la membrane cellulaire et qui ont la capacité d’inhiber l’activité enzymatique de différentes tyrosines kinases impliquées dans les voies de transduction du signal de prolifération. Leur mécanisme d’action est simple, ils se fixent au sein même du récepteur à activité tyrosine kinase, au niveau de la poche à ATP. L’ATP ne peut donc plus se fixer au récepteur et l’enzyme n’a plus de groupement phosphate à sa disposition pour phosphoryler sa protéine substrat. Il y a alors blocage des voies de transduction du signal en aval. En bref, les TKI sont des inhibiteurs compétitifs de l’ATP sur son site de fixation. Il existe également d’autres types d’inhibiteurs de kinases, notamment les Inhibiteurs de Sérine/Thréonine kinase ou encore d’autres plus modestes comme la rapamycine (inhibiteur de mTOR). 36 Le tableau ci-après présente les principaux inhibiteurs de Tyrosine Kinase commercialisé que ce soit dans le cancer du poumon mais également dans d’autres pathologies. TKI Crizotinib Imatinib Gefitinib Erlotinib Sunitinib Lapatinib Dasatinib Nilotinib Pazopanib Sorafénib Vemurafenib afatinib dacomitinib Nom commercial Xalkori® Glivec® Iressa® Tarceva® Sutent® Tykerb® Sprycel® Tasigna® Votrient® Nexavar® Zelboraf® Tomtovok® PF299 Tableau 6 : Les principaux inhibiteurs de tyrosine kinase Depuis ces dix dernières années, de nombreuses cibles spécifiques ont été mises en évidence.Les principales cibles extracellulaires sont les récepteurs aux facteurs de croissance HER1-EGFR inhibés par l’erlotinib (Tarceva®) ou le gefitinib (Iressa®), HER2 inhibés par l’anticorps trastuzumab (Herceptin®), VEGFR inhibé par le bevacizumab (Avastin®). Concernant les cibles intracellulaires, les voies PI3Kinase/AKT (élaboration d’inhibiteurs de mTOR impliqué dans cette voie), MAPKinase (en bloquant la protéine Ras) 37, etc.. Le schéma ci-dessous illustre l’ensemble de ces cibles avec les thérapies ciblées associées, qu’elles soient déjà sur le marché ou bien en développement clinique. 37 Schéma 4 : voies de transduction de l’EGFR Schéma de la voie de transduction impliquant EGFR et les voies de signalisation potentiellement impliquées dans la progression tumorale (Ras/Raf/MAPK, PI-3K/AKT, JAK/STAT et PLCγ/PKC) ainsi que les différentes thérapeutiques ciblées disponibles. 38 Au-delà de ces mécanismes d’action très innovants, les thérapies ciblées s’illustrent également grâce à leur très bonne tolérance par rapport à la chimiothérapie. En effet, le médicament agissant majoritairement sur la cellule cancéreuse, on observe peu d’effets indésirables. Par exemple, les TKI anti-EGFR peuvent être à l’origine de diarrhées et autres troubles cutanées mais sont bien loin des effets des chimiothérapies tels que l’alopécie, les vomissements, les troubles hématologiques. Qui plus est, de plus en plus de thérapies ciblées sont disponibles par voie orale et peuvent donc être administrées à domicile. Pour les thérapeutiques nécessitant une hospitalisation, l’industrie pharmaceutique travaille actuellement à la mise au point de forme sous-cutanées qui permettraient également une administration au domicile du patient. C’est cette forte spécificité, cette bonne tolérance et cette facilité d’administration qui font des thérapies ciblées les molécules de demain dans la prise en charge du CBNPC, et plus largement des cancers en général. Ceci explique la très forte augmentation des prescriptions de ces nouvelles thérapies depuis quelques années mais également le très fort engouement des laboratoires dans ce domaine. L’industrie pharmaceutique a progressivement quitté l’ère de la chimiothérapie générale pour s’engouffrer dans celle des thérapies ciblées, comme l’illustre la figure ci-dessous38, 39. Schéma 5 : évolution des thérapeutiques en oncologie pulmonaire 39 c. Arbre décisionnel Nous avons vu précédemment que la mise en place de la thérapeutique prend en compte le type de cancer bronchique mais également l’état d’avancement de la tumeur et l’état du patient. Dans les stades avancés et inopérables (IIIb et IV) des CBNPC, des lignes successives de chimiothérapies et/ou thérapies ciblées sont alors mises en place. Concernant l’état du patient, les médecins utilisent le critère de l’OMS : le PS (Performance Status). Il s’étalonne de 0 à 4 en fonction des capacités du patient à réaliser les choses courantes de la vie de tous les jours. Plus le PS est élevé et plus le patient est affecté par la maladie40. Tableau 7 : Performance Status selon l’OMS Source : http://www.cancer-et-denutrition.com/cancer-et-denutrition/42.htm L’émergence des thérapies ciblées a ajouté un critère supplémentaire dans la prise de décision lors de la mise en place de la thérapeutique. En effet, certaines cibles ne sont pas présentes sur toutes les tumeurs. De plus, certaines cibles peuvent être mutées et donc différentes de la cible initiale modifiant ainsi la sensibilité aux thérapies ciblées. 40 Il est donc indispensable de déterminer le statut mutationnel des patients pour savoir s’ils sont éligibles ou non à la thérapie ciblée. Dans le cadre du CBNPC, les thérapies ciblées erlotinib et gefitinib ne peuvent être utilisées en première ligne de traitement uniquement si le patient présente une mutation de son EGFR. En effet, ces thérapies sont plus sensibles au récepteur si ce dernier est muté41. Si au contraire le récepteur ne présente pas de mutation, on aura une préférence pour les chimiothérapies dites conventionnelles. Ce statut mutationnel n’importe plus dans le cadre de la deuxième ligne puisque l’erlotinib est indiqué en seconde ligne quel que soit le statut mutationnel du patient. Ainsi, de nombreux critères entrent en jeu dans la décision thérapeutique, ce qui rend les arbres décisionnels plutôt compliqués, comme le montre les recommandations de l’INCa cidessous. Traitement de première ligne du CBNPC de stade IV Schéma 6 : CBNPC, 1ère ligne de traitement Source : Cancer du poumon non à petites cellules Formes localisées non opérables, localement avancées et métastatiques – Recommandations professionnelles- INCa- septembre 2010 41 Traitement de deuxième ligne du CBNPC de stade IV Schéma 7 : CBNPC, 2ème ligne de traitement Source : Cancer du poumon non à petites cellules Formes localisées non opérables, localement avancées et métastatiques – Recommandations professionnelles- INCa- septembre 2010 42 Le CBNPC est donc une pathologie majeure de notre époque, touchant des milliers d’individus chaque année et est malheureusement le plus souvent incurable. Le tabac est responsable de plus de neuf cancers bronchiques sur dix et les nombreuses campagnes de préventions ne suffisent pas à enrayer la maladie. Cette pathologie a évolué, non seulement du point de vue épidémiologique (augmentation du nombre de femmes touchés) mais également du point de vue histologique avec une recrudescence des CBNPC épidermoïdes. On aégalement vu évoluer les thérapeutiques, passant des premières chimiothérapies à l’émergence des thérapies ciblées. Ces dernières ont donc bouleversé les pratiques médicales et les recommandations prennent désormais en compte des statuts mutationnels des patients. Le testing, ensemble des méthodes mises en place pour détecter ces mutations, prend donc une place de plus en plus importante dans le CBNPC afin de permettre l’accès aux patients réceptifs à ces nouvelles thérapies. On tente de traiter le bon patient, au bon moment avec la thérapie la plus ciblée possible, la médecine personnalisée est née. 43 II- Le testing, nouvelle étape dans le traitement du CBNPC 1. CBNPC et biomarqueurs génétiques Comme nous l’avons vu précédemment, les thérapies ciblées agissent sur des étapes clés du développement de la cellule cancéreuse. Avec une utilisation de ces thérapies de plus en plus fréquente, on s’est rendu compte de différences de réponses en fonction des patients. Il est donc devenu impératif de trouver un moyen de prédire la réponse du patient à la thérapie ciblée avant même de l’administrer. Les enjeux de ce testing sont nombreux, pour le patient, pour les laboratoires mais également pour les instances de santé et la société. Pour le patient en effet, le fait de savoir s’il sera réceptif ou non à un traitement permet de lui administrer dès le début de sa prise en charge un traitement qui sera efficace. Dans des cancers comme le CBNPC, le diagnostic étant établi très tard, il est primordial d’éviter de perdre du temps avec des traitements qui n’agiront pas sur la tumeur, ou moins bien que d’autres plus adaptés. On augmente donc ses chances de survie. Ainsi, en termes de santé publique, le testing permet d’apporter un progrès notable dans la thérapeutique. Pour les laboratoires, le testing permet bien souvent de simplifier les stratégies mises au point. Auparavant, les industries pharmaceutiques commercialisaient les médicaments dans un milieu très concurrentiel. En encadrant les prescriptions par le biais de tests génétiques, on justifie l’intérêt ou non de telle ou telle thérapie. Par exemple, un médicament peu efficace chez le patient tout venant (c’est-à-dire non sélectionné par des tests génétiques), aura du mal à voir s’accroitre ses parts de marché. Au contraire, si l’on sélectionne les patients sur des critères génétiques où ils répondront beaucoup plus car ils seront sélectionnés, ceci facilite l’accès au marché de certaines thérapies. Enfin, pour la société, les économies pouvant être engendrées par la bonne sélection des patients et l’administration de traitements efficaces sont très importantes. Ces thérapies ciblées sont en effet très couteuses pour la société. Il s’agit en effet de médicaments innovants dont l’élaboration fut onéreuse pour le laboratoire, ce qui influence fortement le prix du traitement. On rappelle que ce prix est fixé en accord avec le CEPS (Comité Economique des Produit de Santé) en fonction de l’ASMR (Amélioration du Service Médical Rendu) et des coûts de production des médicaments. Le fait d’administrer une thérapie ciblée à un patient non répondeur, peut engendrer des coûts supplémentaires pour une efficacité moindre. 44 Dans le traitement du CBNPC, trois thérapies ciblées sont actuellement sur le marché : - - Le bevacizumab (Roche) est un anticorps dirigé contre le VEGF-R, il limite ainsi la néo-angiogenèse. Le testing n’a pas d’utilité dans la mise en place du traitement par Avastin, on s’intéressera plutôt au profil histologique et à l’état d’avancement de la tumeur qui justifiera l’utilisation de la molécule. L’erlotinib (Roche) est un TKI dirigé contre l’EGFR et bloquant ainsi le processus de multiplication cellulaire. Le gefitinib (AstraZeneca) est également un TKI anti-EGFR. Concernant le prix de ces trois thérapeutiques, le coût par mois de traitement s’élève à : - 2330,94€ pour Tarceva® 150mg 2287,89€ pour Iressa® 250mg. 2000€ en moyenne pour une cure avec Avastin® La bonne administration au bon patient de ces thérapies couteuses est donc primordiale. Pour les deux dernières thérapies ciblées (erlotinib et gefitinib), l’étude du profil mutationnel est indispensable afin d’établir les facteurs prédictifs de réponse. Il existe pour le moment deux biomarqueurs utilisés dans la prise en charge qui sont les mutations de l’EGFR et les mutations KRAS. a. Mutations de l’EGFR Comme nous l’avons vu précédemment,certaines mutations peuvent jouer sur l’affinité des TKI par rapport à leur cible et donc sur l’efficacité des molécules. Ces mutations de l’EGFR correspondent à des délétions ou des mutations dites« faux sens », situées dans plus de 90% des cas dans les exons 19 à 21. Il existe en effet trois types de mutation de l’EGFR42 : - Délétion dans l’exon 19 Mutations ponctuelles faux sens dans les exons 18 à 21 Duplications et/ou insertions dans l’exon 20 On observe la présence de ces mutations dans 20% des CBNPC (mais moins de 10% pour les patients caucasiens)43. On peut constater un rapprochement entre la présence de ces mutations EGFR et certaines caractéristiques cliniques prédictives de réponse aux TKI. En effet, il a été mis en évidence quatre facteurs prédictifs de bonne réponse : une histologie adénocarcinome, des patients non- 45 fumeurs, plutôt des femmes et d’origine asiatique44. On constate chez ces patients un taux de mutations de l’EGFR très important. En sachant que les patients à EGFR muté répondent beaucoup plus aux TKI, les autorités de santé ont donc accordé l’autorisation de mise sur le marché (AMM) pour les TKI (erlotinib et gefitinib) en première ligne de traitement chez les patients présentant une mutation de l’EGFR. On ne peut donc prescrire ces thérapies ciblées en première ligne uniquement si les résultats du testing montrent la présence d’une mutation activatrice de l’EGFR. Le testing EGFR est donc primordial pour le bon usage de ces thérapies ciblées dans le CBNPC. Ainsi, la découverte de ces mutations activatrices de l’EGFR et la correspondance avec la réponse aux TKI a permis de déterminer un groupe spécifique de patients, identifiés selon des critères moléculaires de leur tumeur, qui seront traités par ces nouvelles thérapies de manière efficace. b. Mutations de KRAS Autre mutation recherché dans le cadre des traitements du CBNPC, la mutation KRAS est également importante dans la prédiction de la réponse aux TKI. En effet, plusieurs études ont montré que l’efficacité de l’erlotinib et du gefitinib peut être réduite chez des patients porteurs de ce gène KRAS muté au sein de leur tumeur45. Contrairement aux mutations de l’EGFR qui lorsqu’elles sont présentes sont prédictives d’une bonne réponse aux TKI, cette mutation KRAS est quant à elle un facteur de résistance à ces thérapies ciblées. Le taux de mutations du gène KRAS est de 23,6%46. On prendra donc en compte ces deux biomarqueurs génétiques pour choisir le traitement le plus adapté à administrer au patient. c. Translocation EML4-ALK EML4-ALK est une protéine dite de fusion (c’est-à-dire une protéine chimère associant la protéine EML4 à la kinase ALK) qui joue un rôle, tout comme l’EGFR, dans la prolifération cellulaire et la croissance de la tumeur. Cette protéine devient donc une nouvelle cible et une nouvelle thérapie ciblée est actuellement en phase III d’essai clinique : le crizotinib. Cette nouvelle thérapie, lors des essais cliniques, a induit une régression de la tumeur chez 57% des patients présentant cette translocation EML4-ALK47. 46 Ce testing n’est pour le moment pas très développé car le crizotinib n’est pas encore officiellement sur le marché. Pour résumer, on estime que les mutations activatrices de l’EGFR sont présentes chez 12% des patients d’origine européenne atteints d’un adénocarcinome du poumon, 20% des patients présenteraient une mutation du gène KRAS et on constaterait plus rarement des mutations EML4-ALK. Le graphique ci-après illustre la répartition des différentes mutations détectées par testing dans le CBNPC. On remarque qu’au final, on peut identifier une altération moléculaire dans environ 40% des cas patients atteints de CBNPC48. Graphique 4 : classification moléculaire des CBNPC Source : Programme INCa pour la détection prospective des biomarqueurs émergents dans le cancer du poumon, le cancer colorectal et le mélanome : une nouvelle approche pour un accès rapide aux thérapies ciblées – Collection Rapports et synthèses - INCa Ainsi, de nombreux biomarqueurs ont été mis en évidence dans le CBNPC, leurs mutations sont analysées par testing pour pouvoir prédire la forte affinité ou au contraire la résistance aux thérapies ciblées. 47 2. Parties prenantes au sein du testing On entend par testing le fait de dépister un biomarqueur ou l’altération génétique d’un biomarqueur impliqué dans une pathologie à l’aide d’un test compagnon ou compagnon diagnostic. Le concept du testing mobilise un ensemble de parties prenantes impliquées dans la chaîne de valeur du médicament. Cet ensemble de différents acteurs va s’articuler pour favoriser la mise sur le marché et le développement de ces tests nouveaux. Cette découverte des biomarqueurs et de leur rôle dans la prise de décision thérapeutique est très récente et au vu des bénéfices engendrés, qu’ils soient cliniques ou économiques, il est indispensable de tout mettre en œuvre pour développer cette pratique. En France, on peut distinguer six grands acteurs majeurs49 : - Industrie pharmaceutique Industrie du diagnostic et de l’imagerie – Laboratoires d’analyse Académiques/Hôpitaux Autorités de santé Financeurs Prescripteurs L’industrie pharmaceutique, l’industrie du diagnostic et le secteur académique sont les trois moteurs de l’innovation dans ce secteur d’activité en effervescence. L’industrie pharmaceutique structure en effet cette démarche « biomarqueurs ». Premièrement, elle développe en interne ses propres biomarqueurs pour optimiser le développement de ses nouvelles thérapies. Nous verrons en effet dans la troisième partie que c’est l’une des stratégies de l’industrie pharmaceutique pour faciliter la mise sur le marché de ces nouveaux médicaments. Elle développe conjointement la thérapie avec le marqueur permettant de prédire la réponse thérapeutique. Deuxièmement, les laboratoires pharmaceutiquespeuvent développer des biomarqueurs rétrospectifs, c’est-à-dire après la mise sur le marché du médicament. Il s’agit d’une autre stratégie visant à optimiser le Life Cycle Management du produit. Le PLM (pour Product Lifecycle Management) est l’ensemble des actions entreprises pour maintenir les produits tout au long de leur cycle de « vie ». En développant un biomarqueur rétrospectivement, on optimise la prescription du médicament et on redonne par la même occasion un souffle au produit. 48 Troisièmement et dernièrement, l’industrie pharmaceutique structure le développement de ces biomarqueurs et dynamise les partenariats, notamment avec le secteur publique ou l’industrie du diagnostic. L’industrie du diagnostic et de l’imagerie est un regroupement de sociétés de biotechnologies qui développent ces tests diagnostiques. Ces petites structures sont très souvent à l’origine de l’innovation dans le secteur des biomarqueurs et de leur dépistage. Une fois la découverte réalisée, ces sociétés cherchent à créer des partenariats avec l’industrie pour avoir un support de commercialisation solide, pour s’appuyer sur l’expérience des « Big Pharma » pour développer, distribuer et commercialiser à grande échelle ces nouveaux diagnostics innovants. C’est un système symbiotique, l’industrie pharmaceutique recherche l’innovation pendant que la société de biotechnologies cherche à commercialiser au mieux son biomarqueur. La recherche académique peut agir également comme une société de biotechnologies en fournissant l’innovation à l’industrie. Ces laboratoires sont également moteurs dans la conduite des essais cliniques et la constitution de biobanques. Dans le secteur public, il existe un lien étroit entre ces laboratoires de recherche et l’hôpital au sein des CHU facilitant parfois les passerelles entre la recherche et les essais cliniques. Concernant les autorités de santé, leur rôle est également clé dans le développement du testing ainsi que dans la découverte de nouveaux biomarqueurs. Elles permettent l’établissement rapide d’une évaluation de l’ensemble de ces tests pour faciliter et favoriser leur mise sur le marché. Les autorités incitent également l’industrie pharmaceutique à développer conjointement la thérapie avec son biomarqueur prédictif. Ce développement mutuel permet dès l’obtention de l’AMM de proposer la thérapie aux patients répondeurs. Il facilite parfois l’obtention même de l’AMM lorsque cette autorisation est octroyée uniquement si l’on démontre la présence d’un biomarqueur spécifique. Les financeurs trouvent également un fort intérêt à tout faire pour favoriser le développement du testing. L’économie engendrée par ces traitements, avec lesquels on peut traiter un patient en étant sur d’avoir une réponse thérapeutique, est telle que ces financeurs (mutuelles, assurances, etc.) investissent fortement dans l’émergence de ces biomarqueurs. Ils investissent 49 non seulement dans le développement de ces tests diagnostiques mais également pour la création de sociétés de biotechnologies. Enfin, les prescripteurs sont les acteurs en bout de chaine dans le testing. En effet, ce sont eux qui vont prescrire la thérapie ciblée après avoir obtenu les résultats du profil mutationnel du patient. Ils demandent donc le testing pour pouvoir utiliser les traitements innovants sur leurs patients. Les KOL (Key Opinion Leader ou leader d’opinion) jouent fortement dans le sens de la diffusion de ces tests compagnons qui peuvent être clés pour la survie de leurs patients. Le testing est donc au centre d’un grand nombre d’acteurs qui travaillent dans le même sens, dans le sens du développement de cette nouvelle étape de la thérapeutique, et particulièrement dans le traitement des CBNPC. 3. Mise en place du testing en France a. Histoire L’INCa (Institut National du Cancer) est un groupement d’intérêt public (GIP) français dont la mission est de coordonner la recherche scientifique et la lutte contre le cancer. Il regroupe l’ensemble des acteurs impliqués dans la lutte contre le cancer en France que sont les fédérations hospitalières, l’Assurance Maladie, les Centres de Lutte Contre le Cancer (CLCC), laLigue Nationale Contre le Cancer (LNCC), et plus globalement l’Etat français. Toutes ces compétences sont donc regroupées au sein de l’INCa. Cet institut travaille sur l’organisation des dépistages organisés, sur le développement de l’égalité d’accès aux soins, sur la prévention des cancers, la formation des professionnels de santé, la communication à destination des patients, l’amélioration des soins en général. L’INCa travaille main dans la main avec le ministère de la santé et la HAS (Haute Autorité de Santé). Bien que la création de l’institut soit plutôt récente (2005), son engagement dans le développement du testing fut très précoce. En effet, dès 2006 l’INCa mis en place un programme spécifique pour soutenir la structuration de la génétique moléculaire, suite à l’émergence récente des thérapies ciblées et de la découverte des biomarqueurs. Deux appels à projets nationaux furent lancés en 2006 et 2007 pour soutenir le développement de 50 plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers. L’objectif était également de faire l’inventaire des structures de génétique et de structurer ce dispositif. A l’issu de cet appel, 28 plateformes furent retenues pour le projet « Plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers ». Ces dernières ont reçu 4.7 millions d’euros pour des crédits d’équipement durant l’année 2006. Puis, dans une deuxième période, 4 millions d’euros de crédits Assurance Maladie furent distribués en 2007 et 2008 pour permettre un meilleur fonctionnement de ces plateformes. Ces dernières peuvent regrouper plusieurs laboratoires qui peuvent appartenir à des établissements différents. L’objectif étant de fournir aux patients un accès à l’ensemble des techniques indispensables de génétique moléculaire pour toutes les pathologies concernées. Ainsi, des tests moléculaires innovants sont réalisés pour les patients, quel que soit leur région d’origine, l’établissement où ils sont pris en charge (CHU, CLCC, CHG, établissements privés). En 2010, les plateformes dépistaient déjà 9 biomarqueurs conditionnant l’emploi de 8 molécules déjà sur le marché traitant 7 localisations tumorales dont le cancer du poumon50. b. Structuration du dispositif Ces plateformes ont toutes été sélectionnées de par leur expérience préalable dans le domaine de la génétique moléculaire. Pour pouvoir répondre à l’ensemble des prescriptions de tests moléculaires, il a fallu organiser un maillage sur l’ensemble du territoire. La prise en charge doit donc être rapide dans la plateforme qui est en lien avec les centres hospitaliers adjacents. Chaque grande région de France dispose donc d’une de ces plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers. La carte ci-après retrace l’ensemble de ces 28 plateformes ainsi que leur répartition sur le territoire français. 51 Carte 3 : les plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers en 2011 Source :Synthèse de l’activité des plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers en 2011 – Collection Rapports et synthèse – INCa 52 On regroupe l’activité des plateformes de l’INCa en fonction de l’utilisation des marqueurs dans la prise en charge des patients : - Marqueurs prédictifs déterminant l’accès à une thérapie ciblée Marqueurs orientant le processus diagnostique Marqueurs participant au diagnostic, en complémentarité de paramètres cliniques, morphologiques, biologiques Marqueurs pronostiques orientant la stratégie de traitement du patient Marqueurs permettant le suivi de la maladie résiduelle Pour financer ces plateformes, un système de financement spécifique a été mis en place. En plus des financements décrits précédemment, on a dû mettre en place des actions spécifiques afin de pouvoir répondre au développement rapide de l’activité des tests KRAS dans le cancer colorectal et des EGFR dans le CBNPC. Concernant les tests KRAS, l’EMA (European Medical Agency) a octroyé l’AMM (en 2007 puis 2008) à deux anticorps cetuximab et panitumumab uniquement si l’on démontre la présence d’un gène KRAS non muté. La recherche de la mutation est donc indispensable pour pouvoir prescrire des thérapies ciblées. 2,5 millions d’euros furent alloués en 2008 pour ce dépistage. De même pour le gefitinib et l’erlotinib qui peuvent être utilisés en 1ère ligne de traitement du CBNPC uniquement chez des patients présentant des mutations activatrices de l’EGFR.Pour financer ce test, l’INCa a débloqué un budget supplémentaire de 1,7 millions d’euros en 2009. Pour les nouveaux biomarqueurs qui déterminent l’accès aux nouvelles thérapies ciblées (par exemple le test BRAF qui permet la prescription du vemurafenib), un processus de financement précis a été mis en place par l’INCa. Ce processus se déroule en plusieurs étapes. Tout d’abord des financements INCa sont alloués pour un an afin de permettre une première phase de mise en œuvre du test. Ensuite, durant cette première année, un suivi trimestriel de l’activité est réalisé par l’INCa. Enfin, à la fin de la première année et en fonction de l’activité réalisée avec le nouveau test, des financements MIGAC prennent le relais des financements de l’INCa. La dotation nationale de financement des MIGAC (Missions d’Intérêt Général et à l’Aide à la Contractualisation) est fixé dans le cadre de l’ONDAM (Objectif National des Dépenses d’Assurance Maladie) 51. 53 Concernant le CBNPC, les financements MIGAC dans le cadre du testing EGFR se sont élevés à 1,7 millions d’euros en 201152. Pour le moment, le testing en France est encore tout récent et ces financements ponctuels devraient amener à terme vers une inscription de l’ensemble de ces tests à la nomenclature des actes médicaux. On étendrait alors le testing non pas à seulement 28 plateformes mais à l’ensemble des biologistes et anatomopathologistes quel que soit leur lieu d’exercice. Par exemple, le test HIS (Hybridation In Situ) HER2 dans le traitement du cancer du sein est inscrit à la nomenclature des actes médicaux depuis 2009. Il permet de mettre en évidence la surexpression des récepteurs HER2 dans les tumeurs mammaires et de faciliter l’accès aux patientes au trastuzumab, anticorps monoclonal dirigé spécifiquement contre ce récepteur. c. Limites Malgré une bonne mise en place du testing en France qui, nous le verrons par la suite, permet de très bonnes retombées, il existe néanmoins quelques failles dans le système. La principale est notamment le délai irrégulier de rendu de ces résultats de profil mutationnel des patients. Dans le cadre du CBNPC, nous avons vu précédemment que l’accès aux thérapies ciblées en première ligne de traitement n’est possible que si la mutation activatrice de l’EGFR est mise en évidence. Les patients étant souvent diagnostiqués très tard, les cliniciens ne peuvent pas toujours se permettre d’attendre trop longtemps avant de mettre un traitement en place. Le délai de rendu des résultats est en moyenne de 7 à 10 jours. Dans les Centres HospitaloUniversitaire, très souvent rattachés aux plateformes de l’INCa, le délai est très court pour obtenir un statut mutationnel EGFR. A l’inverse, dans certains centres périphériques isolés, les délais peuvent parfois atteindre plus de trois semaines. Dans ce cas-là, les médecins n’attendent pas et mettent en place six cycles de chimiothérapie. Quand on sait que les études cliniques ont montré une différence significative d’efficacité entre les thérapies ciblées (erlotinib et gefitinib) versus les standards de chimiothérapie en première ligne de traitement lorsque l’EGFR est muté, il est facile de comprendre l’impact que peut avoir cette hétérogénéité des délais du testing pour les patients. 54 Non seulement le patient n’est pas traité par la thérapie la plus efficace mais il s’expose aux nombreux effets indésirables de la chimiothérapie (alopécie, anémie, troubles digestifs, etc.). Autre limite aux plateformes de testing de l’INCa, l’inégalité de qualité des tests entre les différents laboratoires. Vue l’impact du résultat du testing sur la prise en charge du patient, les résultats erronés peuvent être catastrophiques. En effet, un résultat « faux négatif », c’est-à-dire présentant une absence de mutation de l’EGFR alors qu’elle existe, prive le patient de la thérapie ciblée et l’expose à la chimiothérapie. Au contraire, le résultat « faux positif », c’est-à-dire démontrant une mutation activatrice de l’EGFR quand elle n’existe pas, permet un accès à la thérapie ciblée au patient, qui n’est ici pas la plus efficace. Au vu des coûts très importants des thérapies ciblées, ce résultat inexact est la cause de dépenses inutiles. Pour lutter contre ces deux biais majeurs, l’INCa ainsi que les autres parties prenantes mettent en place des solutions. Concernant le délai de rendu des résultats, en permettant l’inscription des tests à la nomenclature des actes médicaux, on ne limitera plus le testing aux 28 plateformes mais à tous les laboratoires disposant du matériel nécessaire. Les centres hospitaliers isolés ne dépendront plus simplement d’une plateforme éloignée mais de plusieurs laboratoires proches. Les délais de rendu seront ainsi raccourcis. Concernant la qualité des tests, l’INCa a d’ores et déjà entrepris des actions. L’institut a mis en place un programme d’assurance qualité basé sur trois axes : - - - Publication en 2010 d’un guide des bonnes pratiques pour la recherche de mutations somatiques dans les tumeurs solides (qualité du prélèvement, validation des méthodes de dépistage et des résultats) Publication en 2011 de la charte des plateformes de génétique moléculaire (conditions de mise en œuvre des tests moléculaire, circuits de prescription, de prélèvements, de résultats) Programme d’évaluation externe de la qualité (début 2012) A terme, l’objectif de ces grands plans d’action étant l’accréditation de l’ensemble des plateformes de génétique moléculaire selon la norme ISO15189, qui deviendra obligatoire à terme. 55 d. Anticiper l’arrivée de nouvelles thérapies ciblées Le testing est en bonne position pour devenir un élément clé dans la mise en place des nouveaux traitements anticancéreux. Ainsi, après la mise en place des compagnons diagnostics pour les thérapies ciblées déjà sur le marché, il faut pouvoir anticiper l’arrivée des nouveaux médicaments. Soit, la nouvelle thérapie cible un biomarqueur déjà connu, soit elle a une toute autre cible. Ce qui oblige alors la mise en place d’un testing spécifique de ce nouveau biomarqueur. On définit pour chaque cancer une sorte de catalogue des biomarqueurs émergent qu’il faudra dépister obligatoirement pour la mise en place des nouvelles thérapies. Concernant les molécules à venir dans le traitement du CBNPC, la mise en évidence des mutations activatrices de l’EGFR reste un élément majeur de la prise en charge. Au-delà de ces mutations activatrices, on a déterminé des mutations de résistance aux TKI. On peut donc non seulement prédire la sensibilité du patient aux thérapies ciblées mais également sa résistance. Les nouvelles thérapies ayant pour cible l’EGFR sont nommés des inhibiteurs irréversibles de l’EGFR, deux pour le moment sont en cours de développement : BIBW 2992 et PF299. Ils auraient également une efficacité sur les EGFR résistants aux TKI classiques. Les autres biomarqueurs importants présentés précédemment (EML4-ALK et KRAS) sont devenus des cibles de premier choix dans le traitement du cancer. Pour la voie MET et ALK, le crizotinib est déjà en phase III de développement clinique en Europe et autorisé aux Etats-Unis depuis août 2011. Pour la mutation du gène KRAS, quatre molécules sont en cours de développement. Enfin, les biomarqueurs MEK, mTOR et MAGEA3 ont également leurs thérapies ciblées en cours d’essais cliniques. On notera que la protéine MAGE-A3 (un des derniers biomarqueurs mis en évidence) est une protéine exprimée uniquement dans les cellules cancéreuse. Il ne s’agit plus de surexpression (HER2) ou de suractivation (EGFR) mais bien d’un biomarqueur totalement absent des cellules saines. Les thérapies agiraient donc exclusivement sur la cellule cancéreuse. Le tableau ci-après présente d’ailleurs l’intégralité des molécules en développement dans le CBNPC associées à leur biomarqueur ciblé ainsi que l’état d’avancement des essais cliniques. 56 57 Tableau 8 : Molécules en développement dans les cancers du poumon Source : Molécules en développement dans les cancers du poumon – Les tests génétique moléculaire pour l’accès aux thérapies ciblées en France en 2011 – Collection Rapports&Synthèses - INCa 58 On peut ainsi constater que les molécules arrivant prochainement sur le marché sont nombreuses et ciblent des marqueurs tout aussi différents les uns des autres. On peut donc se demander comment l’INCa anticipe l’arrivée de ces nouvelles molécules associées à des biomarqueurs de plus en plus nombreux. Il faut en effet d’ores et déjà valider les nouvelles techniques de testing, s’assurer de la qualité des prélèvements et accompagner les plateformes dans la mise en évidence de ces tous nouveaux biomarqueurs. L’INCa a mis en place en janvier 2011 un programme spécifique de détection prospective de ces biomarqueurs émergents dans le cancer du poumon (3,5 millions d’euros ont été alloués dans ce but durant l’année 2010). Ainsi, en parallèle de la recherche de mutations activatrices de l’EGFR, les plateformes recherchent également les mutations des gènes KRAS, BRAF, PI3KCA, HER2, EML4-ALK. Ce programme a donc pour but de rendre les 28 plateformes opérationnelles lors de l’arrivée sur le marché de nouvelles thérapies ciblées. Le fait de dépister également ces mutations où pour le moment aucun traitement n’a obtenu l’AMM est intéressant pour pouvoir permettre aux patients concernés de rentrer dans les phases d’essais cliniques et d’obtenir malgré tout la nouvelle molécule. Dans le cancer de la prise en charge du CBNPC, depuis début 2011 et le lancement de ce programme, 8587 patients ont été testés pour les mutations activatrices de l’EGFR et concernant les nouveaux biomarqueurs émergents : 4417 patients pour la résistance de l’EGFR, 6042 pour la mutation KRAS, plus de 1000 patients pour les mutations BRAF, EML4-ALK, HER2 et 860 pour la mutation PI3KCA. 59 Le tableau ci-dessous résume l’ensemble des résultats des différentes mutations, que ce soit pour l’EGFR mais également pour les nouveaux biomarqueurs émergents. Tableau 9 : Taux de mutations et de résultats non interprétables dans les cancers du poumon Source : Taux de mutations et de résultats non interprétables dans les cancers du poumon – Les tests génétique moléculaire pour l’accès aux thérapies ciblées en France en 2011 – Collection Rapports&Synthèses - INCa En France, l’INCa et l’ensemble des parties prenantes ont donc œuvré dans le sens de la mise place rapide d’un testing de qualité des biomarqueurs émergents pour garantir l’accès des patients aux thérapies ciblées, qu’elles soient déjà sur le marché ou encore en développement. 60 4. Mise en place à l’étranger A l’étranger, et plus particulièrement aux Etats-Unis ou en Europe, la mise en place du testing est quelque peu différente de l’ensemble des actions menées en France. a. Aux Etats-Unis Aux Etats-Unis, le testing n’est pas encore réalisé en routine comme en France. Les TKI (erlotinib ou gefitinib) n’ont pas d’indication en première ligne de traitement du CBNPC. On ne les utilise qu’après échec d’une première ligne de chimiothérapie ou encore comme traitement de maintenance. Néanmoins, depuis la parution en 2011 d’un article par l’ASCO (American Society of Clinical Oncology) sur l’importance du testing pour adapter au mieux les traitements anticancéreux, la tendance américaine est en train de changer. La publication se base sur cinq études randomisées de phase III indiquant la supériorité des TKI versus chimiothérapie en présence de mutations activatrices de l’EGFR53. Selon l’auteur V. Keedy : « nous avons appris durant ces dernières années que le CBNPC est réellement une collection d’anomalies génétiques distinctes. Nous souhaitons traiter les patients avec des thérapies qui cibleront les drivers moléculaires de ces tumeurs spécifiques, plutôt que d’utiliser un traitement global ». Lors de la publication des résultats de l’étude OPTIMAL courant 2011, beaucoup de cliniciens ont à nouveau abordé la possibilité d’utiliser un TKI en première ligne en cas de présence de mutations à l’EGFR. Cette étude comparait l’erlotinib versus chimiothérapie en première ligne de traitement chez des patients présentant des mutations activatrices de l’EGFR. Les résultats présentés firent beaucoup parler d’eux. En effet, la Survie Sans Progression dans le bras Tarceva® fut de 13.1 mois comparé aux 4.6 mois du bras Chimiothérapie. J. Brooks, du Ochsner Health System de Bâton Rouge rapporte que « Optimal est une étude très importante car elle démontre que nous pouvons identifier des patients avec un marqueur génétique spécifique et lui administrer directement un traitement spécifique ». Aux Etats-Unis, les tests génétiques sont déjà réalisés par des laboratoires privés et ce testing prend de l’ampleur, surtout depuis le début 2012. 61 En janvier 2011, seulement 26% des patients étaient dépistés en première ligne concernant les mutations de l’EGFR. En janvier 2012, plus de 46% des patients étaient testés54. En comparaison, le taux de testing en France est de 76%. Cette évolution des pratiques est sans aucun doute due à l’arrivée prochaine de l’erlotinib sur le marché courant 2013, en traitement de première ligne chez les patients EGFR mutés, faisant suite à l’obtention de l’AMM Européenne en août 2011. b. En Europe Bien que la France fût pionnière dans la mise en place du testing, le Top Five européen (France, Allemagne, Royaume-Uni, Italie, Espagne) a également bien pris la route des tests de biologie moléculaire dans le traitement du CBNPC. En 2010, un atelier pluridisciplinaire fut mis en place afin de développer les procédures de testing et de permettre l’accès des patients aux thérapies ciblées. Des biologistes, anatomopathologistes, chirurgiens, cliniciens et oncologues européens ont travaillé ensemble pour faciliter l’implémentation d’un testing standardisé. L’ensemble du processus fut discuté, de la qualité de la biopsie au test génétique. Un bon nombre des pays européen coopéra dans ce travail : Autriche, Allemagne, Royaume-Uni, France, Espagne, Pays-Bas, Italie et Suisse. Les recommandations de ce groupe de travail furent la mise à disposition des résultats en sept jours ouvrés, l’ensemble des patients devant être testé et la coordination entre les différentes disciplines pour fournir un résultat de qualité55. Malgré une absence de décision claire sur les algorithmes de prescription du testing en Europe, ces résultats ont permis de lancer un mouvement européen général concernant le testing EGFR. En 2012, dans les cinq plus gros pays européens, 70% des patients en moyenne sont testés par rapport à leur statut mutationnel de l’EGFR (contre 48% fin 2010) 56. La France reste en tête avec 76% de patients testés, puis l’Espagne (74%), le Royaume-Unis (71%), l’Italie (70%) et enfin l’Allemagne (63%). On observe clairement une tendance à l’augmentation du testing en Europe. Néanmoins, on ne pourra pas augmenter ces pourcentages encore longtemps. En effet, on devrait atteindre une limite maximum de 80%. Cette limite est due au fait qu’on ne peut pas toujours préleversuffisamment d’échantillon pour obtenir le statut mutationnel. L’état des patients peut également amener à une impossibilité de prélever du tissu tumoral. 62 5. Impact économique Nous venons de voir l’organisation de testing et sa mise en place en France, ainsi que tout l’intérêt apporté au patient de lui administrer le bon traitement ciblé. Ce testing se développe également à l’étranger, que ce soit en Europe ou aux Etats-Unis. Néanmoins, dans une société où l’économie reste très fragile, la notion de pharmacoéconomie est devenue de plus en plus importante. Le déficit de la Sécurité Sociale ne facilite pas les choses ; à la fin de l’année 2012, il sera de 13.8 milliards d’euros57. Il est donc primordial de réduire ce déficit. On voit donc tout l’intérêt de pouvoir administrer aux patients le bon traitement après avoir déterminé le statut mutationnel, d’autant plus que le prix des thérapies ciblés est très élevé. Pour un mois de traitement, il faut compter 2330,94€ pour Tarceva® 150mg et 2287,89€pour Iressa® 250mg. Pour calculer l’impact économique de l’utilisation du testing sur le coût de traitement du CBNPC, il suffit de s’intéresser au nombre de patients éligibles aux thérapies ciblées. On considère que 11% des patients présentent une mutation activatrice de l’EGFR en France. Durant l’année 2010, 16 834 patients ont pu être testés génétiquement. Ainsi, environ 15 000 de ces patients ne présentaient pas de mutation et n’étaient donc pas éligibles en première ligne à l’Iressa® (en 2010, seul l’Iressa avait une AMM en première ligne muté). Un mois de traitement par Iressa® est d’environ 2300€, le testing a ainsi permis d’économiser 34.5 millions d’euros par mois. Plus récemment en 2011, une étude française de pharmaco-économie s’est intéressée à l’intérêt économique du testing sur la prise en charge des patients par Tarceva®58. L’étude compare le rapport Coût sur Efficacité entre la prescription de Tarceva® à tous les patients, aux patients susceptibles d’être mutés (femmes, absence de tabac, asiatique, adénocarcinome) et aux patients testés et présentant une mutation activatrice de l’EGFR. Parmi les trois stratégies thérapeutiques analysées, la plus coût-efficace est celle intégrant le testing. En effet, le tableau ci-après présente les résultats de l’étude. 63 Rapport Coût-Efficacité par patient et par stratégie Tableau 10 : rapport coût-efficacité par patient et par stratégie On observe donc un bénéfice moyen de 5020€ si l’on analyse seulement les patients en fonction de leurs critères pronostics et de 5815€ si l’on dépiste réellement la mutation EGFR. La meilleure stratégie coût-efficacité est donc celle intégrant le testing. Nous avons donc vu qu’un bon nombre de parties prenantes du système de santé ont fait en sorte de développer rapidement le testing en France et de plus en plus à l’étranger, dans l’intérêt du patient en premier lieu mais également pour la société (pharmaco-économie importante) ainsi que pour l’industrie pharmaceutique. Le testing représente donc ce lien entre le patient et la thérapie innovante. Il est maintenant intéressant de comprendre les enjeux et stratégies de mise sur le marché de ces thérapies par les laboratoires pharmaceutiques, aidés par l’émergence récente du testing. 64 III- Stratégies de mise sur le marché des thérapies innovantes 1. Contexte stratégique Nous avons vu précédemment l’apparition récente de thérapies innovantes, notamment dans le traitement du CBNPC. Ces thérapies sont très souvent associées au testing permettant de prévoir l’efficacité en fonction du statut mutationnel des patients. Ce testing est en forte croissance depuis ces dix dernières années et un grand nombre de startups se sont lancées dans l’aventure. Cette prise de conscience croissante de l’intérêt de ces biomarqueurs stimule l’ensemble des stratégies de développement des acteurs industriels. On est loin désormais de l’ancien modèle de développement des médicaments. Les laboratoires doivent maintenant intégrer pleinement ces notions nouvelles de médecine personnalisée et de thérapies ciblées. Cette adaptation au marché peut se faire de deux manières. Soit les laboratoires se développent en externe par l’acquisition ou la fusion avec d’autres laboratoires spécialisés dans ce domaine. Soit en interne en créant sa propre structure spécialisée en biomarqueurs. L’augmentation du développement externe peut être observée en suivant le nombre d’alliances dans le domaine des biomarqueurs, que ce soit entre sociétés pharmaceutiques, entre sociétés de biotechnologies ou le plus souvent l’acquisition de société de biotechnologies par les « Big Pharmas59 ». Graphique 5 : nombre d’alliances dans le domaine des biomarqueurs en fonction du temps 65 De l’autre côté, on constate également la création de structures internes spécialisées dans les biomarqueurs au sein des « Big Pharmas ». On pense notamment à Novartis, Merck ou encore AstraZeneca. Certains laboratoires développent également un réseau de délégués spécialisés dans le testing afin d’appuyer ce développement rapide. C’est le cas des Laboratoires Roche, sujet que nous aborderons ultérieurement. Une fois la structure spécialisée créée ou acquise, il faut pouvoir développer le biomarqueur propre à la thérapie. En effet, si les laboratoires mettent au point ces biomarqueurs et leur dépistage c’est pour faciliter et la mise sur le marché de nouveaux médicaments et l’utilisation de ces derniers. Il existe à ce jour deux stratégies de développement des biomarqueurs, une démarche prospective et une démarche rétrospective. La démarche rétrospective consiste à développer et mettre sur le marché un biomarqueur après la commercialisation de la thérapie associée. Cette démarche fut celle employée lors de la mise à disposition des premières thérapies ciblées. Par exemple, nous avons vu précédemment que le testing EGFR fut mis en place à la suite de la mise sur le marché de l’erlotinib et de gefetinib soit pour optimiser l’efficacité de la thérapie dans le premier cas, soit pour accéder au marché de la première ligne dans le deuxième cas. Nous verrons en effet par la suite qu’AstraZeneca, grâce au testing EGFR, a pu redonner vie au gefitinib, retiré du marché par manque de preuve d’efficacité. La démarche prospective consiste à développer en parallèle la thérapie et son biomarqueur. Désormais cette démarche est devenue quasi systématique car elle permet aux laboratoires d’optimiser les étapes de Recherche et Développement. Malgré l’investissement supplémentaire requis dans le développement parallèle des biomarqueurs, l’économie réalisée par les entreprises en réduisant les coûts et durées de développement des thérapies est considérable. De plus, le fait de développer le test génétique en parallèle de la thérapie permet de faciliter les accès au marché. Les services spécialisés de Market Access au sein des laboratoires valorisent cette recherche développée en parallèle sur les biomarqueurs pour permettre aux produits d’arriver plus rapidement sur le marché. Qui plus est, la négociation du prix et du remboursement de ces médicaments innovants sont facilités par l’existence de ces compagnons diagnostics. 66 L’intérêt est double, l’industrie valorise au mieux l’arrivée de sa molécule et génère un retour sur investissement rapidement mais surtout le patient peut ainsi bénéficier plus rapidement des dernières avancées pharmaceutiques, en étant certain de l’efficacité du produit. 2. AstraZeneca ou la démarche rétrospective a. Les laboratoires AstraZeneca Les laboratoires AstraZeneca sont nés en avril 1999, de la fusion entre Astra AB et Zeneca Groupe PLC.Astra AB étaient des laboratoires Suédois, spécialisés en gastro, cardio ou encore pneumologie. De l’autre côté, les laboratoires britanniques Zeneca étaient spécialisés principalement en oncologie. Le but principal de cette fusion était d’obtenir une synergie pour soutenir une croissance à long terme60. Deux axes principaux servent cet objectif commun : - Internationalisation des activités : ressources commerciales et marketing combinées au niveau mondial et couverture étendue des principaux domaines thérapeutiques Une plateforme de Recherche et Développement plus performante axée sur l’innovation : investissements importants avec spécialisation sur les domaines et technologies ciblées Désormais AstraZeneca fait partie des plus grands laboratoires internationaux. Avec 24,15 milliards d’euros de chiffre d’affaire en 2011, l’entreprise se positionne à la 9ème place dans le classement des plus gros laboratoires61. Le chiffre d’affaire permet très souvent de classer les laboratoires entre eux, il correspond à la somme des ventes de marchandises, de produits fabriqués, des prestations de services et des produits des activités annexes, hors taxe, sur une année entière. Deux autres données sont à prendre en compte si l’on veut étudier les résultats de ces laboratoires pharmaceutiques : la capitalisation boursière et le résultat net. La capitalisation boursière est la valeur, au prix du marché, de l'ensemble des titres boursiers représentatifs d'une entreprise. Elle est égale au nombre de titres en circulation multiplié par le cours de l'action62. Cette valeur est clé pour les plus gros laboratoires car très souvent côtés en bourse. Si l’on s’intéresse à la capitalisation boursière fin mai 2012, AZ se positionne à la 13ème place avec 41,55 milliards d’euros63. 67 Le résultat net quant à lui correspond, au sens comptable, à la différence entre les produits et les charges de l'exercice ou pour faire simple, à la différence entre ce que gagne l’entreprise et ce qu’elle dépense. Avec 7,18 milliards d’euros de résultat net en 2011, AstraZenecaest à la 3ème place. Ces trois résultats combinés montrent bien qu’AZ est actuellement l’un des laboratoires pharmaceutiques majeurs, un acteur clé dans le développement de l’industrie pharmaceutique. AstraZeneca est désormais présent dans plus de 100 pays à travers le monde avec une présence importante dans les pays du BRIC, représentant les cinq grandes puissances émergentes que sont le Brésil, la Russie, l’Inde, la Chine mais également l’Afrique du Sud. A travers le monde, AstraZeneca emploie environ 57 200 personnes et dispose de 14 centres de Recherche et Développement présents dans huit pays (dont la Suède, les Etats-Unis et le Royaume-Uni). b. Stratégiesactuelles de développement Comme nous l’avons vu précédemment, les industries pharmaceutiques ont récemment dû s’adapter à un nouvel environnement, en évolution rapide, avec des produits innovants. Une des méthodes employées est le développement externe par acquisition ou partenariat avec d’autres entreprises. AstraZeneca, pour renforcer leurs compétences internes et « faire reculer les frontières de l’innovation », en d’autres termes s’adapter et évoluer dans le sens des thérapies innovantes, se sont engagés dans des stratégies de collaborations externes avec d’autres sociétés, qu’elles soient du secteur public ou privé. En France par exemple, AstraZeneca a multiplié les partenariats avec le secteur public, notamment avec la Fondation FondaMental créée par le Ministère de la recherche en 2007, avec le CHU de Toulouse (concernant la maladie d’Alzheimer) ou encore avec l’Inserm en recherche fondamentale dans le domaine de l’oncologie. Pour faire face à l’émergence rapide des biotechnologies, AstraZeneca fit l’acquisition en 2007 de la société américaine MedImmune, spécialisée dans les biotechnologies pour 11,2 milliards d’euros. AstraZeneca fit alors leur plus grosse opération de croissance externe. De la même manière, le groupe devrait faire l’acquisition du laboratoire Ardea Biosciences dans le courant de l’année 2012 pour renforcer son activité dans le domaine des 68 biotechnologies64. Ardea Biosciences est une société américaine qui développe des produits en oncologie, notamment des MEK inhibiteurs, thérapies ciblées sur la voie de signalisation MEK. Au-delà de ces acquisitions, l’une des stratégies d’AstraZeneca fut de faire des dons pour œuvrer dans le développement d’activités qui pourraient servir sa stratégie. En 2009, le laboratoire fit un don d’un millions d’euros à l’INCa pour faciliter la mise en place des plateformes de testing et développer ainsi l’émergence des tests EGFR. En effet, dans l’histoire du produit Iressa®, que nous détaillerons dans la sous-partie suivante, il est aisé de comprendre tout l’intérêt du développement du testing EGFR pour le laboratoire, dans le sens ou le gefitinib ne peut être prescrit uniquement en présence de mutations activatrices de l’EGFR. c. Plan de développement du gefitinib Iressa® Pour comprendre tout l’intérêt du testing dans la mise sur le marché des thérapies innovantes, il est intéressant d’analyser l’histoire d’un produit phare en oncologie des laboratoires AstraZeneca, le gefitinib (Iressa®), inhibiteur de récepteur EGFR dans le traitement du CBNPC. Ce développement permet également de comprendre la démarche rétrospective dans l’émergence des biomarqueurs, du fait de la multitude de rebondissements qui peuple l’histoire de l’Iressa®. En 1994, les laboratoires Zeneca ont découvert une nouvelle classe de petites molécules inhibitrices de la tyrosine kinase EGFR avec comme chef de file, le ZD 1839, nom de code du gefitinib. Du point de vue chimique, c’est un dérivé quinazoline absorbable par voie orale ce qui lui confère la possibilité d’une administration per os. 69 Une fois la molécule mise au point et les essais précliniques sur animaux réalisés, les essais cliniques purent commencer. L’étude clinique de phase I avait pour objectif entre autres d’étudier la tolérance et la pharmacocinétique chez l’Homme sain. Dans le cadre des essais cliniques pour les traitements anticancéreux, on teste les molécules non pas chez l’individu sain mais chez l’individu malade, en impasse thérapeutique. Après la validation de cette étude clinique de phase I, on mit en place en 2003 l’étude IDEAL de phase II. Cette étude avait pour but de valider l’efficacité et la tolérance (Objectif primaire) de la molécule sur un petit groupe de patients. Deux doses furent testées : 250mg et 500mg par jour et par voie orale pour des patients atteints de CBNPC au stade 2, 3 ou 4, en comparaison avec la chimiothérapie déjà existante (sels de platine et docetaxel). On chercha à déterminer ainsi le meilleur rapport efficacité sur tolérance entre ces deux doses. Les objectifs secondaires de l’étude IDEAL étaient la PFS (Survie Sans Progression), l’amélioration des symptômes, le contrôle de la malade et la survie globale. Les résultats amenèrent à choisir la dose de 250mg comme dose optimale. En effet, on observe une efficacité similaire entre les deux doses mais avec un profil de tolérance plus favorable avec 250mg par jour65. Source : Fukuoka M and al - Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer. 70 On observe bien une efficacité similaire entre 250mg et 500mg (avec respectivement 18.4% de response rate pour le premier dosage et 19.0% pour le second). Au-delà du choix de cette dose optimal, l’étude IDEAL montra une efficacité significative de l’Iressa® chez les patients atteints d’un CBNPC. Devant ces résultats, AstraZeneca fit une demande de « Subpart H approval » à la FDA en septembre 2002. Le Subpart H approval est une procédure accélérée de mise sur le marché de nouveaux médicaments que l’on pourrait comparer avec l’Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) en France. La FDA (équivalant aux Etats-Unis de l’ANSM en France) donna donc cette autorisation pour l’utilisation de l’Iressa® en mai 2003 en monothérapie chez les patients en impasse thérapeutique66. Après cette réussite pour la phase II des études cliniques concernant Iressa®, AZ mis au point l’étude de phase III INTACT visant à obtenir une Autorisation de Mise sur le Marché. INTACT avait pour objectif primaire d’étudier la Survie Globale dans trois bras : - Iressa® 250mg + chimiothérapie Iressa® 500mg + chimiothérapie Placebo + chimiothérapie Dans une étude de phase III on cherche à démontrer l’efficacité d’une molécule sur un grand nombre de patients. Deux sous-études furent lancées : INTACT 1 avec pour standard de chimiothérapie Cisplatine+Gemcitabine et INTACT 2 avec Paclitaxel+Carboplatine. On tenta donc de démontrer l’intérêt de l’Iressa® associé à la chimiothérapie en première ligne de traitement du CBNPC avancé ou métastatique. 71 Graphique 6 : étude INTACT2 Source : Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer : a phase III trial-INTACT 2. J Clin Oncol 2004 ; 22 : 785-94. A la vue des résultats de l’étude INTACT, le gefitinib Iressa® en association à la chimiothérapie n’a pas démontré d’efficacité par rapport à la chimiothérapie seule67. La publication de ces résultats marqua un coup d’arrêt au développement du gefitinib et un blocage de la procédure de mise sur le marché de la molécule. AstraZenecalança malgré tout une autre étude de phase III, nommée ISEL. Cette étude randomisée versus placebo avait pour objectif de démontrer l’efficacité de l’Iressa® en deuxième ou troisième ligne du traitement du CBNPC. Un total de 1692 patients a été randomisé pour cette étude clinique, provenant de 28 pays. Le critère principal de cette étude était la Survie Globale. 72 Il n’y a pas eu de différence significative d’efficacité démontré dans cet essai ISEL de l’Iressa® versus placebo (suportive care) 68. Graphique 7 : étude ISEL Source : Thatcher N, Chang A, Parikh, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomized, placebocontrolled, multicenter study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 2005 ; 366 : 1527-37 Les résultats à nouveau négatifs de cette deuxième étude de phase III obligèrent AstraZenecaZ à ne pas déposer de demande d’AMM en Europe. Concernant l’état de l’Iressa® aux Etats-Unis, le médicament fut également retiré du marché en 2005, sauf pour les patients ayant commencé un traitement par gefitinib lors de ces tests et étant répondeurs. Néanmoins, en analysant les résultats de ces deux études de phase III INTACT et ISEL, on découvrit une activité importante au sein de sous-groupe de population. Il est en effet important de rappeler qu’à cette époque, nous n’avions que peu d’éléments à propos de l’EGFR et de ses mutations, et il s’agissait des premières thérapies ciblant cette voie de 73 transduction du signal intracellulaire. L’analyse rétrospective des sous-groupes de populations asiatiques permis la mise sur le marché de l’Iressa® au Japon. C’est ici qu’il est possible de comprendre la démarche rétrospective stratégique d’AstraZeneca. En effet, en remarquant que le gefitinib était efficace sur les populations asiatiques, le laboratoire orienta ses études suivantes sur cette population. En respectant à nouveau une stratégie de développement externe et pour sauver son produit Iressa®, AstraZeneca s’associa en 2005 avec une société spécialisé dans l’émergence des biomarqueurs tumoraux : ViroLogic. On découvrit alors que l’activité intense du gefitinib corrélait avec la présence de mutations activatrices de l’EGFR. Pour AstraZeneca, la stratégie fut simple, il suffisait de développer rapidement un moyen de dépister ces mutations EGFR et en parallèle obtenir l’AMM pour cette population précise. Une manière de rentrer directement dans cette nouvelle médecine personnalisée. AstraZeneca mis alors en place une troisième étude de phase III, IPASS, étude randomisée comparant le gefitinib versus carboplatine+paclitaxel chez des patients susceptibles d’être EGFR mutés, c’est-à-dire surtout des femmes, non fumeuses, d’origine asiatique avec une histologie tumorale adénocarcinome. Le critère primaire de l’étude était la Survie Sans Progression. On explora en parallèle et ce grâce à ViroLogic le statut mutationnel EGFR. Une fois les résultats obtenus, on découvrit une efficacité de l’Iressa® chez cette population présélectionnée et une efficacité significative nette dans la population EGFR muté69. Le graphique ci-dessous présente les résultats au sein de la population présélectionnée. Graphique 8 : étude IPASS 74 Le graphique ci-dessous présente les résultats de l’étude IPASS dans la sous-population de patients EGFR mutés. Graphique 9 : étude IPASS EGFR mutés La publication de ces résultats permis l’obtention de l’AMM en Europe, octroyée par l’EMA en 2009. L’indication de l’Iressa® est donc la prise en charge du CBNPC avancé ou métastatique dès la première ligne de traitement chez des patients présentant des mutations activatrices de l’EGFR. Iressa® fut lancé en France au début de l’année 2010. Aux Etats-Unis où le statut mutationnel, nous l’avons vu précédemment, n’est pas encore totalement pris en compte dans les schémas thérapeutiques, l’Iressa® n’a toujours pas d’AMM et ne peut donc être commercialisé outre atlantique. 75 Le schéma ci-dessous résume l’ensemble du plan de développement du gefinib Iressa. 2009 : AMM EU 1 ère ligne EGFR muté Partenariat ViroLogic 2004 : ISEL Phase III 2002 : INTACT Phase III 2008 : IPASS Phase III ABANDON EU AMM JAPON RETRAIT US 2000 : IDEAL Phase I-II ATU US 1994 : découverte du gefinib Schéma 8 : plan de développement de l’Iressa ® 76 Pour résumer, la mise sur le marché d’Iressa®a connu de nombreux rebondissements. Néanmoins, AstraZeneca trouva la stratégie nécessaire pour mettre malgré tout sur le marché le gefitinib en adaptant ces études au profil mutationnel des patients. Il s’agit ici exclusivement de médecine personnalisée où l’on traite le patient en fonction de ses biomarqueurs. Ceci explique également pourquoi AstraZenecaà beaucoup investit dans la mise en place des plateformes de génétique de l’INCa (un million d’euros donné en 2009) pour accélérer ce testing et augmenter le pool de patients. En effet, plus on teste de patients et plus le nombre de patients dépistés EGFR mutés est important. Car s’il existe environ 10% de la population atteinte d’un CBNPC avec des mutations activatrices de l’EGFR, il est primordial de les mettre en évidence pour que ces patients puissent recevoir de l’Iressa. Il s’agit ici d’un système gagnant-gagnant pour l’ensemble des parties prenantes du système de santé. Le patient reçoit la thérapie idéale pour son traitement, le laboratoire assoie le positionnement et la part de marché de son produit, les instances de santé font des économies lorsque le bon traitement est donné au bon patient. Cette histoire permet donc de comprendre les différents rouages qui ont permis à ce laboratoire de mettre sur le marché sa thérapie innovante, avec l’aide du testing, sans qui il aurait été impossible d’accéder au marché de la prise en charge du CBNPC. Le fait que le gefitinib soit l’un des premiers TKI joue également dans le déroulement de ce plan de développement. En effet, nous avons désormais clairement conscience des enjeux de l’inhibition de l’EGFR qu’il y ait présence de mutation ou non. Le développement des futurs TKI prendra obligatoirement en compte dans les études cliniques le profil mutationnel des patients puisque son rôle dans l’activité de ces thérapies ciblées est avéré. ASTRAZENECA, dans l’émergence des premiers TKI, avec la succession des résultats différents du gefitinib au cours des trois études de phase III, a mis en place une stratégie de sélection des patients, démarche rétrospective du développement des biomarqueurs apparentés. Si l’Iressa® a connu une histoire pleine de rebondissements, le Tarceva®, autre TKI mis sur le marché, n’a pas emprunté les mêmes chemins. En effet, l’histoire des laboratoires ROCHE et de l’erlotinib(Tarceva®) est différente de par la stratégie hybride mise en œuvre par l’entreprise suisse. 77 3. Roche, une société hybride a. Les laboratoiresRoche Si AstraZeneca est né il y a moins de 15 ans, l’histoire des laboratoires Roche commence il y a plus d’un siècle, en 1896. La société fut fondée en suisse par Fritz Hoffmann-La Roche qui compris très rapidement le concept d’internationalisation et développa des filiales à l’étranger. Les premières filiales virent donc le jour durant l’année 1897 en Allemagne et en Italie, en France (1903) et aux Etats-Unis (1905), puis en Grande-Bretagne (1908), en Russie (1910) et même au Japon (1912). Le groupe est reconnu pour ses grandes avancées dans le domaine de la santé avec la production de la vitamine C dès 1933, du valium® en 1963 et de MabThera® en 1997, premier anticorps monoclonal anticancéreux mis sur le marché. Le laboratoire a toujours su orienter sa recherche dans les domaines de demain et investit beaucoup dans l’innovation. S’il y a 50 ans, Roche était pionnier dans l’émergence des premières benzodiazépines, le laboratoire est désormais orienté en cancérologie et dans la médecine personnalisée. Aujourd’hui, Roche est même leader dans le domaine de l’oncologie et de la transplantation70. Le siège de l’entreprise se situe à Bâle en Suisse, Roche emploie plus de 80 000 personnes à travers le monde et investit chaque année 19% de son chiffre d’affaire dans la Recherche et Développement. Ce pourcentage fait de Roche l’industrie pharmaceutique investissant le plus en recherche. Cette stratégie de recherche intensive permet au laboratoire d’avoir l’un des pipelines de produits à venir le plus complet. Actuellement, 13 Nouvelles Entités Moléculaires (NEM) sont en phase avancée de développement. Dans la globalité de son portefeuille de produits, Roche détient 79 NEM. Depuis 2011, 15 nouvelles demandes d’homologation sont prévues et ce jusqu’à 201671. 78 Demandes d'homologation prévues pour les nouvelles entités moléculaires Schéma 9 :demandes d’homologations prévues pour les NEM Source : http://www.roche.fr/portal/roche-fr/porte-feuille_de_recherche Parmi les produits les plus attendus, on peut noter le vismodegib (Erivedge®), nouvelle classe thérapeutique développée dans le traitement du carcinome basocellulaire avancéou encore TDM-1 (Kadcyla®), premier anticorps monoclonal associé à une chimiothérapie, utilisé dans le traitement du cancer du sein. En termes de résultats et de classement, les laboratoires Roche se présentent comme l’un laboratoire leader de notre époque. En analysant le chiffre d’affaire, à la fin de l’année 2011, il s’élève à 34,5 milliards d’euros72 et positionne Roche à la 4ème place derrière Pfizer, Johnson&Johnson et Novartis. Ce chiffre d’affaire peut être divisé en deux, l’activité pharmaceutique à proprement parlé présente 26,6 milliards d’euros de chiffre d’affaire et l’activité diagnostic 7,9 milliards d’euros. Concernant la capitalisation boursière courant mai 2012, Roche se positionne également à la 4ème place avec 110,40 milliards d’euros. Enfin, si l’on s’intéresse au résultat net, les laboratoires Roche se retrouvent à la première place avec 7,59 milliards d’euros. L’ensemble de ces trois résultats permet de trancher sur la position clé de ces laboratoires dans l’industrie pharmaceutique moderne. Son positionnement réfléchi dans la médecine personnalisé et les thérapies ciblées lui confère une place de choix et ce pour bon nombre d’années encore. 79 b. Stratégies actuelles de développement On peut détailler la stratégie des laboratoires Roche en deux parties, comme nous l’avons vu précédemment, avec la présentation du développement externe de l’entreprise puis interne. Du point de vue externe, l’entreprise s’est tout au long de son histoire développée en faisant l’acquisition d’autres entreprises. Dès la fin des années 50, le laboratoire a débuté son développement externe en faisant l’acquisition des laboratoires Sauter à Génève. Puis en 1994, le groupe pharmaceutique américain SyntexCorporation en Californie fut racheté et devint Roche Bioscience. La plus grosse acquisition réalisée par le laboratoire suisse, et l’une des plus grosses réalisées dans le domaine de l’industrie pharmaceutique, fut le rachat dans son intégralité du laboratoire américain de biotechnologies Genentech pour 47 milliards de dollars, durant l’année 2011. Genentech est considéré comme étant la toute première société de biotechnologies, fondée en 1976 et à l’origine entre autre de la première insuline humaine. Même si Roche était l’actionnaire majoritaire de la société depuis 1990, cette acquisition permis au laboratoire de mettre la main sur Avastin®, anticorps monoclonal anti-angiogénique indiqué dans de multiples cancers dont le CBNPC mais également le cancer du sein, de l’ovaire, du colon et bientôt du glioblastome. En engloutissant intégralement Genentech, Roche put assoir complétement sa position de leader dans les thérapies innovantes avec la production successive de plusieurs anticorps monoclonaux (Mabthera®, Herceptin®, Avastin®, Metmab®) mais également deux thérapies ciblées (Zelboraf® et Tarceva®). Roche continue son développement en rachetant d’autres entreprises de biotechnologies, notamment avec l’acquisition d’AnadysPharmaceuticals en 2011, détenteur d’un traitement innovant dans l’hépatite C73. Grâce à ces différentes acquisitions, le laboratoire suisse peut augmenter son portefeuille de produits mais également développer de nouvelles aires thérapeutiques et ne plus se contenter uniquement de l’oncologie. Certaines associations permettent également à Roche de commercialiser des produits dans des pays où la présence du laboratoire est faible. En étant actionnaire majoritaire des laboratoires japonais Chugaï, Roche a ainsi pu pénétrer le marché japonais. 80 Au-delà de ce développement externe, les laboratoires Roche sont également connus pour leur modèle hybride bien particulier. En effet, depuis 2004, le laboratoire a divisé en deux ses activités en créant RochePharmaceutical (branche commercialisant les médicaments) et RocheDiagnostics (commercialisant les outils de diagnostic). Cette stratégie hybride permet au laboratoire, à l’aube des thérapies innovantes et de l’importance croissante du testing, de produire en même temps le médicament et son compagnon diagnostic. A l’heure où les laboratoires concurrents doivent s’associer à des sociétés spécialisées dans le diagnostic, Roche développe son activité en interne. L’année 2007 fut une année clé pour le développement de RocheDiagnostics. En effet, le laboratoire a renforcé son activité diagnostic par le biais d’acquisitions stratégiques. On pense notamment à l’acquisition de 454 LifeSciences (société spécialisée dans le séquençage nouvelle génération), de BioverisCorporation (orientée dans l’éléctrochimioluminescence), de Nimblegen Systems (puces à ADN) ou encore de VentanaMedicalSystems (spécialiste de l’immuno diagnostic). Plus récemment l’acquisition en 2009 d’Innovatis, société allemande proposant des solutions automatisées destinées à l’analyse cellulaire permis à Roche de renforcer sa position de fournisseur de solutions globales pour l’analyse cellulaire74. Pour poursuivre dans cette démarche, Roche a signé un accord de distribution exclusif concernant les tests de détection des mutations KRAS et EGFR avec la société DxS. Ainsi, les deux branches du groupe Roche travaille main dans la main dès le début pour développer en parallèle médicament et compagnon diagnostic. Ce fut notamment le cas lors du développement de l’Herceptin® avec en parallèle l’Herceptest® pour dépister la surexpression des récepteurs HER2 dans la prise en charge du cancer du sein. Depuis ces dix dernières années, Roche recherche désormais de manière prospective mais également rétrospective les biomarqueurs impliqués dans les pathologies. En effet, ce concept de médecine personnalisée étant très récent, le laboratoire identifie les patients qui ont eu un bénéfice clinique supérieur (du fait d’un profil génétique particulier) au reste de la population, pour les molécules qui sont déjà sur le marché. Nous le verrons notamment dans le plan de développement de l’erlotinib (Tarceva®). Concernant les molécules en cours de développement (phase I et II), le développement du compagnon diagnostic est désormais réalisé en parallèle. 81 Ce business modèle hybride est unique en son genre dans l’industrie pharmaceutique, les laboratoires Roche ont clairement su adapter leur stratégie et anticiper les concepts récents de thérapies ciblées et de médecine personnalisée. Le schéma ci-dessous résume ce modèle hybride : ROCHE PHARMACEUTICAL ROCHE DIAGNOSTICS PATHOLOGIE PROBLEME DIAGNOSTIQUE R&D R&D Découverte Découverte Molécule Biomarqueur Phase Validation Préclinique Echanges réguliers de Analytique données, d’échantillons, d’informations Phase Validation Clinique Clinique Production Commercialisation Distribution Ventes/Marketing Schéma 10 : Roche, une entreprise hybride 82 Ainsi, lors du développement, ces deux divisions travaillent et progressent ensemble pour mettre sur le marché la thérapie et son compagnon diagnostic. Il existe un échange constant entre ces deux branches. Par exemple, lors des essais cliniques, les échantillons et prélèvements effectués sur les patients sont transmis à la division diagnostic afin d’analyser les éventuelles anomalies génétiques et mettre en évidence un biomarqueur clé de la pathologie. Une fois le biomarqueur trouvé, il faut encore mettre en place le moyen de dépistage rapide de l’anomalie. Ces découvertes simultanées permettent également d’orienter les futurs essais cliniques vers les populations de patients les plus réceptives et ainsi de personnaliser au mieux les traitements. La stratégie de Roche est donc particulière car au-delà des acquisitions successives réaliséespour d’accroitre son activité, le groupe a développé sa propre structure afin d’être réactif et d’accompagner au mieux la mise sur le marché de ces nouvelles thérapies. Il est également intéressant d’analyser l’histoire du développement du TKI de Roche, l’erlotinib(Tarceva®). Alors que le gefitinib (Iressa®) avait connu plusieurs retournements de situation dans la conduite de ces essais cliniques, l’erlotinib a eu un processus de développement différent. c. Plan de développement de l’erlotinib L’erlotinib à quant à lui connu un développement plutôt classique. En effet, les anticancéreux, lorsqu’ils sont mis au point sont utilisés en dernier recours, chez des patients en impasse thérapeutique. Les études cliniques suivantes sont basées sur la ligne de traitement supérieure (2ème et 3ème ligne), puis en première ligne de traitement. Il est également possible d’élargir les indications vers d’autres types de cancers lorsque le mécanisme anti-tumoral de la molécule le permet. Le développement de l’erlotinib, par les laboratoires Genentech à l’origine, fut réalisé quasiment en simultanée pendant le développement du gefitinib. L’erlotinib appartient tout comme le gefitinib à la classe des anilinoquinazolines et est un TKI. Il inhibe le récepteur à l’EGF et bloque ainsi la transduction du signal des cellules cancéreuses. La prise se fait également par voie orale à raison d’un comprimé de Tarceva® 150mg par jour. 83 Les différents essais de phase I et II concernant l’erlotinib ont permis du conclure à l’absence de toxicité rédhibitoire à des doses conventionnelles. On peut alors lancer les phases III d’études cliniques, pour tester l’intérêt de l’association de Tarceva® à la chimiothérapie conventionnelle75. Le premier essai TRIBUTE (1059 patients inclus) comparait l’association erlotinib à un doublet Carboplatine+Paclitaxel (6 cycles) à l’association seule en première ligne de traitement suivi par une maintenance à l’erlotinib versus placebo. Les résultats de l’étude n’ont pas permis de démontrer une différence significative par rapport à la chimiothérapie seule76. Graphique 10 : étude TRIBUTE Source : Herbst RS and al - TRIBUTE: a phase III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer - J Clin Oncol.2005 Sep 1;23(25):5892-9. Epub 2005 Jul 25. 84 Néanmoins, une analyse en sous-groupes permis de détecter une efficacité chez les patients non-fumeurs, qui nous le savons ont une probabilité supérieure d’avoir un profil EGFR muté, mais à l’époque, les profils mutationnels EGFR n’étaient pas encore connus totalement. Le deuxième essai TALENT (1172 patients inclus) respectait le même design que TRIBUTE mais avec une chimiothérapie différente : un doublet Cisplatine+Gemcitabine (6 cycles). De la même manière, l’étude n’a pas permis de démontrer une différence significative que ce soit en terme de Survie Globale ou encore de Survie Sans Progression77. Graphique 11 : étude TALENT Source : Gatzmeier et al – TALENT - JCO 2007 Après échec de ces deux études de phase III en première ligne de prise en charge du CBNPC, Genentech mirent au point un essai de phase III, BR21, comparant l’erlotinib 150mg en monothérapie versus placebo en 2ème ou 3ème ligne, après échec d’au moins une ligne de chimiothérapie. 85 Les résultats de l’étude BR21 démontrèrent une différence significative du Tarceva® versus placebo en termes de Survie Globale (médiane à 6,7 mois versus 4,7 mois) mais aussi de Survie Sans Progression78. Graphique 12 : Etude BR21 Source : Shepherd A et al. Erlotinib in previously treated non small cell lung cancer. N Engl J Med 2005;353:123-32 Cette étude pivot permis à Tarceva® l’obtention de son AMM en novembre 2004 octroyée par la FDA, avec pour indication la prise en charge du CBNPC avancé ou métastatique après échec d’au moins une ligne de chimiothérapie. L’AMM européenne suivant en septembre 2005 pour la même indication. Le Tarceva® peut alors être utilisé pleinement dans la prise en charge du CBNPC, contrairement à l’Iressa® qui à la même époque venait de subir un retrait aux Etats-Unis et avait abandonné la procédure de mise sur le marché en Europe. Le développement de ces deux TKI ne se passait donc pas réellement de la même manière. Si AstraZeneca avait beaucoup investi dans de multiples essais, ce fut un coup dur pour ce laboratoire lorsque Tarceva® reçu son indication en 2ème ligne. Pendant qu’AZ réorientait sa stratégie de mise sur le marché vers la population de patients EGFR muté, les laboratoires Roche continuèrent de développer leur TKI Tarceva® chez tous les patients, quel que soit leur statut mutationnel. S’il est avéré que les TKI ont une activité 86 supérieure chez le patient EGFR muté, l’étude BR21 démontra que l’erlotinib était également efficace pour les patients EGFR WT (Wild Type, sans mutation). L’étape suivante fut l’obtention d’une AMM dans la maintenance du CBNPC. Le concept de maintenance est assez récent dans la prise en charge des cancers. Pour résumer, il existe deux types de maintenance, la maintenance Continue et la switch maintenance. Concernant la maintenance continue, il s’agit de prolonger le traitement de première ligne jusqu’à progression, même après les 6 cycles conventionnels de chimiothérapie. C’est le cas pour l’Alimta® pemetrexed ou encore pour l’Avastin® bevacizumab. A propos de la « switch maintenance », il s’agit, après les 6 cycles de chimiothérapie, de changer directement de molécule jusqu’à progression. Enfin, la démarche initiale était de faire une fenêtre thérapeutique avant d’enchainer sur une deuxième ligne de traitement. C’est dans ce contexte que fut mis en place l’essai SATURN, comparant Tarceva® versus placebo en switch maintenance après 4 cycles de chimiothérapie. Les résultats de l’étude SATURN permirent à Tarceva® une extension d’AMM début 201079 en monothérapie de maintenance pour les patients atteints de CBNPC après une première ligne de chimiothérapie à base de sels de platine80. Graphique 13 : etude SATURN Source : Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L et al.: Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-smallcell lung cancer: amulticentre, randomised, placebo-controlled Phase III study. Lancet Oncol. 11(6), 521–529 (2010). Après cette extension d’AMM, l’erlotinib des laboratoires Roche prouvait une fois de plus son efficacité dans le traitement du CBNPC. En parallèle le gefitinib obtint son AMM en première ligne la même année. 87 Une autre étude de phase III était lancée pour Tarceva® afin de lui ouvrir les portes de la première ligne en monothérapie mais en prenant en compte cette fois-ci, grâce à l’avancée du testing, le statut mutationnel des patients. L’étude EURTAC compare donc l’erlotinib en monothérapie versus des standards de chimiothérapie, en première ligne chez le patient EGFR muté. L’étude démontra une supériorité significative de l’erlotinib par rapport à la chimiothérapie dans cette population particulière81. Le Tarceva®entra en plein dans l’ère de la médecine personnalisée. Graphique 14 : étude EURTAC Source : Rosell R et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial - Lancet 2012;13:239-46 En termes de Survie Sans Progression, le Tarceva® permet d’atteindre une médiane de 9,7 mois versus 5,2 mois pour la chimiothérapie, soit plus de 4 mois d’écart. Grâce à cette étude pivot, Roche obtient, tout comme AstraZeneca, une AMM en août 2011 pour la prise en 88 charge en première ligne de traitement du CBNPC chez les patients présentant des mutations activatrices de l’EGFR. Le schéma ci-dessous résume l’ensemble du plan de développement de l’erlotinib Tarceva® : 2011 : AMM 1ère ligne EGFR muté 2010 : SATURN Phase III 2004 : BR21 Phase III 2003 : TALENT Phase III 2002 : TRIBUTE Phase III 2011 : EURTAC Phase III 2010 : AMM Maintenance 2005 : AMM EU 2ème ligne 2004 : AMM US 2ème ligne Schéma 11 : plan de développement du Tarceva ® 89 4. Discussion et réponse à la problématique Pour répondre à la problématique posée concernant l’intérêt du testing dans l’émergence des médicaments innovants, le cas des TKI dans la prise en charge du CBNPC est un exemple pertinent. En effet, à ce jour, seul deux TKI sont indiqués dans le traitement du cancer bronchique : le gefitinib et l’erlotinib. Les plans de développement mis en œuvre respectivement par AstraZeneca et Roche diffèrent l’un de l’autre. Iressa®n’aurait pu être mis sur le marché sans testing. En effet, sur la population tout venante, sans prendre en compte les statuts mutationnels, le gefitinib n’aura pas pu démontrer une efficacité suffisante. Néanmoins, après mise au point des compagnons diagnostic afin de dépister les mutations activatrices EGFR, l’efficacité de l’Iressa® sur la population EGFR muté fut clairement mise en évidence. AstraZeneca obtint l’AMM grâce au testing EGFR. Dans ce cas précis, l’intérêt du testing dans l’émergence des médicaments innovants est clé, sans testing pas d’AMM, sans testing pas d’administration possible aux patients. Nous avons bien compris l’ensemble des enjeux de santé publique autours de ce dépistage du fait du prix des thérapies ciblées mais également de la possibilité de traiter les patients avec des molécules pertinentes. L’Iressa® est un bel exemple de médecine personnalisée, la molécule étant efficace que sur une certaine population, déterminée grâce aux compagnons diagnostics. D’un autre côté, Tarceva® a connu un développement plus classique. Son AMM en 2ème ligne de traitement concerne l’ensemble des patients, qu’ils soient EGFR muté ou non. Néanmoins, pour atteindre la 1ère ligne et démontrer une efficacité par rapport aux traitements conventionnels, il aura finalement fallu prendre en compte ces statuts mutationnels de l’EGFR. Pour cette molécule, le testing ne fut pas un élément clé pour sa mise sur le marché. L’explication de cette différence d’efficacité est assez simple. Tous les patients présentent à la surface de leurs cellules cancéreuses des EGFR impliqués dans le processus tumoral. Les TKI peuvent donc agir sur l’ensemble des patients. Le statut mutationnel joue sur l’affinité du récepteur par rapport aux inhibiteurs82. En effet, et sans trop entrer dans les détails, un récepteur EGFR muté aura une conformation qui permettra aux TKI d’agir plus fortement (au niveau de leur cible, la poche à ATP du récepteur). Une quantité plus faible de TKI est donc nécessaire pour inhiber l’EGFR lorsqu’il est muté. Et c’est là que se joue la différence 90 d’activité entre le gefitinib et l’erlotinib. Ce dernier serait suffisamment dosé pour inhiber l’EGFR, qu’il soit muté ou non. Pour que le gefitinib inhibe un EGFR sauvage, il faudrait augmenter la dose administrée, mais on augmenterait ainsi sa toxicité. Au-delà de ces considérations mécanistiques, il est évident que la mise en évidence du statut mutationnel EGFR est primordiale pour adapter le traitement aux patients. Si l’erlotinib n’a pas eu besoin à l’origine de ce testing, désormais, il s’agit d’un élément indispensable dans la mise sur le marché des thérapies innovantes. Les enjeux éthiques vis-à-vis de la médecine personnalisée mais également les enjeux financiers poussent les autorités de santé à exiger de plus en plus la détection d’un biomarqueur pour valider la prescription des thérapies ciblées. C’est une notion que les laboratoires pharmaceutiques ont bien compris. Et peu importe finalement le moyen d’y arriver, que ce soit par un développement externe ou interne, les grands de l’industrie pharmaceutique ont pleinement intégré le testing dans leurs stratégies. En collaborant avec des sociétés spécialisées dans les biomarqueurs et en permettant à l’INCa de mettre au point ces plateformes de biologie moléculaire, AstraZeneca a œuvré pour l’accès aux patients au dépistage génétique. De l’autre côté, en faisant l’acquisition de société de diagnostic de pointe et en développant en interne une branche totalement dédié au diagnostic, Roche s’est imposé comme l’acteur clé de demain dans l’industrie pharmaceutique. Ces laboratoires suisses sont allés plus loin que l’ensemble de leurs concurrents, ils ne développent plus une thérapie sans mettre au point le test associé. Alors quel est le rôle du testing dans l’émergence des médicaments innovants ? Le rôle est entier et indispensable. Le testing permet de sélectionner les patients en fonction de leur sensibilité aux traitements et de les prendre en charge de la meilleure manière qui soit, en maximisant l’efficacité tout en minimisant les effets indésirables. Le testing permet de faciliter la mise sur le marché des thérapies innovantes en réduisant les délais et en optimisant le prix et le remboursement des médicaments avec un service médical rendu de plus en plus important. En effet, sélectionner les patients permet souvent de montrer une efficacité jamais démontrée autrement. 91 Le testing joue enfin un rôle clé dans la recherche et le développement de ces médicaments. Dépister les anomalies génétiques, les biomarqueurs spécifiques de certaines pathologies permet notamment d’orienter la recherche vers de nouvelles cibles. Les médicaments de demain, inhibent des biomarqueurs impliqués dans la transduction des cellules cancéreuses, biomarqueurs qui n’auraient pas été découverts sans l’émergence du testing. Qui plus est, le fait de tester simultanément les médicaments et leur compagnon diagnostic facilite la mise en place des essais cliniques en présélectionnant les patients les plus réceptifs. Car si les enjeux du testing et des thérapies ciblées donnent de belles perspectives d’avenir et de croissance à l’industrie pharmaceutique, c’est surtout le patient en premier lieu qui en bénéficie. L’étude clinique de phase III OPTIMAL, dont les derniers résultats viennent d’être présentés à l’ASCO en juin 2012, en est l’un des témoins. Cette étude comparait l’erlotinib à la chimiothérapie en première ligne de traitement chez les patients EGFR muté. Les résultats sont sans appel, en sélectionnant les patients par profil mutationnel, la médiane de Survie Sans Progression dépasse l’année de traitement avec 13,1 mois83. S’il est vrai que le cancer bronchique reste le cancer le plus mortel, les progrès de la prise en charge sont avérés, et ce grâce à la médecine personnalisée, à son testing et ses thérapies ciblées. Il y a dix ans, il était rare de voir un patient encore en vie après un an de traitement. Désormais et grâce au testing, les limites du CBNPC sont repoussées au-delà d’une année. 92 CONCLUSION Au terme de cette analyse, le constat de l’état des lieux du cancer bronchique est simple. Il s’agit du cancer le plus mortel mais également l’un de ceux dont l’incidence est la plus grande. Si la chimiothérapie s’est développée tout au long de la seconde moitié du XXème siècle, l’arrivée des thérapies ciblées est toute récente. En dix ans, le concept de médecine personnalisée a révolutionné les pratiques médicales, la prise en charge des patients, les positions des autorités de santé et autres parties prenantes, les stratégies de l’industrie pharmaceutique. La mise en évidence des différents profils génétiques est elle aussi toute récente. On ne traite plus le patient dans son ensemble, on cible sa pathologie et au-delà, on cible le biomarqueur responsable de processus tumoral. Et c’est là toute la révolution des thérapies ciblées et de leurs compagnons diagnostics. On prédit l’efficacité des molécules, on adapte le patient à chaque individu, on allonge sa durée de vie, on réduit ses effets indésirables. Le rôle du testing dans l’émergence des médicaments innovants est clé. On ne conçoit plus désormais de mettre sur le marché une thérapie ciblée sans le test compagnon qui l’accompagne. Si les premiers inhibiteurs de tyrosine kinase dans la prise en charge du CBNPC sont nés et ont grandi en même temps que le dépistage des mutations de l’EGFR, les prochaines thérapies connaîtront en effet une histoire différente. Leur mise sur le marché sera conditionnée par l’étude des profils mutationnels des patients. C’est le cas notamment pour le crizotinib Xalkori®, nouvelle molécule développée par les laboratoires Pfizer, qui n’est indiquée dans le CBNPC que si une translocation ALK-EML4 a été mise en évidence. 93 De nombreuses molécules innovantes devraient ainsi apparaitre dans la prise en charge du cancer bronchique, ciblant l’EGFR avec l’arrivée des TKI irréversibles (afatinib, dacomtinib, etc.) mais également d’autres cibles comme ALK (crizotinib) ou encore MET (onartuzumab). Si le CBNPC n’est toujours pas maitrisé, on repousse petit à petit les limites de ce cancer, offrant également une meilleure qualité de vie aux patients. Ces patients reçoivent des thérapeutiques adaptées et personnalisées, les effets indésirables sont minimisés, la prise orale unique et à domicile joue également beaucoup pour le confort des patients, le tout pour une efficacité supérieure et une durée de vie prolongée. Ces nouveaux concepts doivent être appropriés par l’ensemble des professionnels de santé afin d’optimiser la prescription, la délivrance, l’administration mais également l’éducation thérapeutique du patient pour que ces thérapies innovantes deviennent bel et bien une révolution. La révolution par la médecine personnalisée. 94 Bibliographie 1 INSEE, 2011,Evolution de l'espérance de vie à divers âges, INSEE.fr 2 Larousse médical, 2012, www.larousse.fr 3 Alain Huriez, 14 décembre 2010, Etat deslieux desBiomarqueurscomme outils diagnostic compagnonsde produitsthérapeutiques au GIPSO forum santé de Bordeaux 4 Hochhaus, 2009, Six-year follow-up of patients receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia. 5 Gaspard-Laurent Bayle, Recherches sur la phtisie pulmonaire, Paris, 1810 6 L.Horn et D.H. Johnson, « Evarts A. Graham and the first pneumonectomy for lung cancer », dans Journal of Clinical Oncology, vol. 26, no 19, juillet 2008, p. 3268–3275 7 A.T. Edwards, « Carcinoma of the bronchus », Thorax, vol. 1, no 1, 1946, p. 1–25 8 S.C. Lennox et G. Flavell, D.J. 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Le testing, véritable lien entre le patient et sa thérapie ciblée, prend une place considérable dans le développement de cette médecine personnalisée. MOTS CLES THERAPIES CIBLEES, CBNPC, TESTING, COMPAGNON DIAGNOSTIC, MEDECINE PERSONNALISEE JURY PRESIDENT : M. Alain PINEAU, professeur de toxicologie, Université de Nantes. ASSESSEURS : M. Jean-Michel ROBERT, professeur de chimie organique et de chimie thérapeutique, Université de Nantes. M. Hugues-Olivier LEROUX, pharmacien. 103
