Histoire naturelle de l’hépatite B Quelles nouveautés? Vincent Leroy Clinique Universitaire d’Hépato-Gastroentérologie INSERM U823 CHU de Grenoble Histoire naturelle de l’hépatite B AgHBs Anti-HBe AgHBe ADN VHB (mutants préC) ALAT Immunotolérance Activité Hepatitis B virus infection. Lee WM. N Engl J Med. 1997 Dec 11;337(24):1733-45. phase Immunité Non-replicative Incidence cumulative de cirrhose ADN VHB, cirrhose et cancer ADN VHB à l’inclusion .4 1.0 x 106 1.0-9.9x105 1.0-9.9x104 300-9.9x103 <300 .3 n=3774 37% n=627 n=344 n=649 n=1210 n=944 P <0.001 23% .2 10% .1 6% 5% 0 0 1 2 3 4 R.E.V.E.A.L. – HBV Study Iloeje et al. Gastroenterology 2006 5 6 7 8 Années de suivi 9 10 11 12 13 Definition de l’immunotolérance Descrition en Asie Transmission matreno matreno--foetale Patients jeunes Charge virale très élevée Transaminases normales Absence de lésions histologiques Réponses T cellulaires faibles ou absentes Chu et al, Hepatology 1985 Evolution à long terme des IT Disease progression (% of patients) 25 20 Incidence of cirrhosis) 15 10 5% 5 0 0 6 12 18 24 30 Time after inclusion (months) Chu et al, Am J Med 2004 Caractéristiques histologiques N=57 (Hong(Hong-Kong) Age (ans) 31 (18(18-41) ALT (IU/L) 30 (4(4-42) HBe HBe(+) (+) 100% ADN VHB 9.8 log (7(7->10) F1 38 F0 19 Hui et al, Hepatology 2007 Evolution à 5 ans Fibrose F0 F1 F2 Biopsie initiale 15 33 0 Biopsie 5 ans 16 31 1 Vitesse de progression de la fibrose = 0 Hui et al, Hepatology 2007 Etude REVEAL : age inférieur à 40 ans Hepatocellular incidence in children Impact of HBV vaccination : Taiwan program Incidence / 100 000 0.70 Immunotolerant patients ? 0.57 0.36 81-86 86-90 90-94 Chang et al, N Engl J Med 1997 Tolérance % Perte de tolérance 60% 0 10 20 30 40 50 60 70 mois Hui et al, Hepatology 2007 Histoire naturelle de l’hépatite B AgHBs Anti-HBe AgHBe ADN VHB (mutants préC) ALAT Immunotolérance Activité Hepatitis B virus infection. Lee WM. N Engl J Med. 1997 Dec 11;337(24):1733-45. phase Immunité Non-replicative Pièges à éviter chez l’immunotolérant Erreur diagnostique Hépatite B AgHBe (+) à ALAT normales Age > 30 (40?) ans et charge virale < 9 log Ne pas diagnostiquer la perte de tolérance Monitorage 33-6 mois Biopsie systématique si > 30 (40?) ans Lésions histologiques : AgHBe+ 40% 60% < F2 35% > F1 65% ALAT > N ALAT < N Kumar et al, Gastroenterology 2008 Vitesse de progression de fibrose : AgHBe+ 3 Fibrose Vitesse = 0,5 points / an VIH, VHC Alcool ALAT Ethnie? Charge virale ? 2 1 1 2 3 4 Ans Hui et al, Hepatology 2007 Incidence à 5 ans : cirrhose et cancer Incidence 17% 10% 8% 1% Asie Europe Cirrhose Hépatite Cirrhose Cancer Fattowich et al, J Hepatol 2008 Algorithme EASL 2009 HBeAg positif Age < 30 ans ALAT < N Age > 30 ans ou ALAT > N Biopsie hépatique Immunotolérance Surveillance 3 – 6 mois A ou F > 1 Traitement A et F < 2 Surveillance Clairance des Ag HBe et HBs à 10 ans 100 Age Génotype B>C Ethnie Patients (%) 80 Ag HBe (80%) 60 40 Ag HBs (5%) 20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Ans Lok et al, Hepatology 2001 Histoire naturelle de l’hépatite B AgHBs Anti-HBe AgHBe ADN VHB (mutants préC) ALAT Immunotolérance Activité Hepatitis B virus infection. Lee WM. N Engl J Med. 1997 Dec 11;337(24):1733-45. phase Immunité Non-replicative Portage inactif : fibrose absente ou minime 100% 100% n=145 n=56 50% 50% 0% 0% Ishak ≤ 2 Ishak > 2 PBH (1) F<3 F3/F4 Tests sériques (2) 1) Martignot-Peignoux et al, J Hepatol 2002 2) Hilleret et al, EASL 2009 Outcome after Hbe seroconversion N=483 patients 80 70 60 50 % Hepatitis Cirrhosis HCC 40 30 20 10 0 <30 30-40 > 40 Age at Hbe seroconversion Chen et al, Hepatology 2010 Fibrose après séro-conversion HBe 3 Vitesse = - 0,3 points / an Fibrose 2 1 1 2 3 4 Ans Hui et al, Hepatology 2007 Le scénario idéal … HBe HBs + + + - - - Viral load Histological lesions 10 20 30 40 50 60 ans Portage inactif : évolution à long terme Réactivation (1) Survie (2) 100% 90% <5% 80% 70% 60% 0 VHB (n=296) Contrôles (n=197) 10 20 1) Bortolotti, Hepatology 2006, Hsu Hepatology 2002 2) Manno et al, Gastroenterology 2006 30 ans Portage inactif et risque de CHC Principal facteur de risque : age > 40 (50) ans Porteurs inactifs Controles Incidence du CHC 0,015 0,010 0,005 0 0 5 10 13 Années passées suite à l’inclusion Chen et al, gastroenterology 2010 Perte de l’AgHBs chez des porteurs inactifs Patients asiatiques Probabilité cumulative de perte de l’AgHBs (%) 50 40 30 20 10 0 0 Nb de patients à risque 5 10 15 20 25 30 Années passées suite à l’inclusion 1 965 1 731 1 039 608 163 20 Taux cumulé de perte d’AgHBs par an : 1,15 % Chu et al, Hepatology 2007 Risque cumulée de CHC (%) Perte de l’AgHBs l’AgHBs et risque de CHC 20 *p = 0,004 15 Clairance HBs après 50 ans 10 5 Clairance HBs avant 50 ans 0 0 12 Age à la Séroconversion HBs Nb de patients à risque 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Suivi (mois) < 50 151 124 102 87 71 56 47 37 21 15 10 > 50 147 120 86 46 38 31 24 18 12 63 51 Yuen et al, Gastroenterology 2008 Pièges à éviter chez le porteur inactif La cirrhose inactive Vrai porteur inactif virologique Souvent > 50 ans Risque de CHC : indication de traitement L’hépatite B AgHBe (-) Histoire naturelle fluctuante…. Monitorage (3 mois) Portage inactif ou hépatite B HBe - ? 1010 109 Hépatite chronique AgHBe - 108 107 106 105 104 103 102 Portage inactif 10 Années 1 2 3 4 5 Porteurs inactifs du VHB 145 inactifs (ALAT < N, Ag Hbe -, ADN VHB < 4000) Comparés à 122 hépatites B Ag Hbe – F0F1 (PBH) Performance du Fibrotest et du Fibroscan 0,8 P<0,01 20 0,2 15 0,4 10 0,2 5 Inactif Hépatite B Fibrotest NS Inactif Hépatite B Fibroscan Hilleret et al, EASL 2009 Lésions histologiques : AgHBe- < F2 > F1 ALAT > N ALAT < N Kumar et al, Gastroenterology 2008 Incidence à 5 ans : cirrhose et cancer Incidence 38% Age, ALAT, VHC, VHD 17% 13% 3% Asie Europe Cirrhose Hépatite Cirrhose Cancer Fattowich et al, J Hepatol 2008 Prévalence des lésions histologiques > A1F1 100 90 80 70 % 60 50 40 30 20 10 0 > 200 000 n=203 20 000 – 200 000 2 000 – 20 000 n=91 n=63 < 2 000 n=42 Porteurs inactifs n=35 Papatheodoridis et al, Hepatology 2008 Incidence cumulative de cirrhose ADN VHB, cirrhose et cancer ADN VHB à l’inclusion .4 1.0 x 106 1.0-9.9x105 1.0-9.9x104 300-9.9x103 <300 .3 n=3774 37% n=627 n=344 n=649 n=1210 n=944 P <0.001 23% .2 10% .1 6% 5% 0 0 1 2 3 4 R.E.V.E.A.L. – HBV Study Iloeje et al. Gastroenterology 2006 5 6 7 8 Années de suivi 9 10 11 12 13 Incidence cumulative de cirrhose Probabilité de perte de l’AgHBs ADN VHB à l’inclusion n=3774 < 300 300-9999 9999-99999 >100000 .6 P <0.001 .4 .2 0 0 1 2 3 4 R.E.V.E.A.L. – HBV Study 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Années de suivi Liu et al, Gastroenterology 2010 Algorithme EASL 2009 HBeAg négatif ALAT < N ADN < 2 000 UI/ml ALAT > N ou ADN > 2 000 UI/ml Biopsie hépatique* Portage inactif Surveillance 3 –6 mois 1 UI = 5 copies A ou F > 1 Traitement A et F < 2 Surveillance * Sauf si cirrhose évidente Pièges à éviter si décision de non traitement Ne pas surveiller ALAT, AgHBs AgHBs,, ADN du VHB 33-6 mois Réévaluation de la fibrose : PBH /4 ans Ne pas dépister le CHC Echographie annuelle Ne pas traiter en cas d’agravation d’agravation