Le glucose - anarlf.eu

Le cerveau et le glucose….
F. Lenfant
Le pronostic des traumatismes crâniens graves ou des accidents vasculaires cérébraux est lié à
l’importance de la lésion primaire mais également à la survenue d’évènements susceptibles de
favoriser le développement de lésions secondaires évoluant vers l’ischémie. Classiquement, ces
évènements regroupent différents facteurs comme l’hypotension artérielle, l’hypoxie, l’hypo- ou
l’hypercapnie, l’hyponatrémie et l’hypo- ou l’hyperglycémie. Au cours de lésions cérébrales, les
perturbations de la glycémie sont fréquentes et, parfois, la conséquence directe de l’atteinte
neurologique. Récemment, le contrôle strict de la glycémie chez les patients de réanimation a été
remis à l’ordre du jour1. Une telle stratégie a permis, en effet, d’améliorer considérablement le
pronostic de ces patients2. Toutefois, le problème posé par le contrôle de la glycémie chez les
patients présentant une atteinte cérébrale reste complexe.
Le présent exposé fera, dans un premier temps un rappel physiologique sur le glucose, sa
régulation et son métabolisme cérébral, et abordera dans un deuxième temps les conséquences
des perturbations de la glycémie sur le cerveau lésé et, enfin, tentera de dégager une attitude
pratique pour les patients.
Régulation de la glycémie
La glycémie est régulée principalement par l’insuline qui est secrétée en abondance de manière à
faire pénétrer le glucose dans les organes insulino-sensibles. En période post-prandiale, lors du
pic glycémique, l’insuline est secrétée en abondance. Associée à l’hyperglycémie, elle va
favoriser l’oxydation du glucose et va permettre d’orienter l’excès de substrats énergétiques vers
le stockage en inhibant la libération des AG du tissu adipeux, en stimulant la synthèse du
glycogène, en accélèrant le transport du glucose dans le muscle, en favorisant la synthèse des
triglycérides et la captation des triglycérides par le tissu adipeux, et en inhibant la
néoglycogénèse, et la glycogénolyse.
De nombreux facteurs peuvent concourir à la survenue d’une hyperglycémie chez le sujet
agressé. La glycémie dépend avant tout des apports exogènes en glucose, de la production
endogène hépatique et/ou rénale, de l’insulinémie et de la non-réponse des organes à l’insuline
constituant l’insulino-résistance. Lors d’une agression, il semble qu’apparaissent précocement
des perturbations du métabolisme glucidique. La principale cause d’hyperglycémie chez le
patient agressé est l’insulino-résistance et l’augmentation de la production endogène de glucose.
De nombreux facteurs semblent impliqués, mais ce de façon plus ou moins prouvée. Il s’agit de
la stimulation sympathique, de la sécrétion hormonale en réponse au stress (cortisol, glucagon),
mais également des cytokines.
La glycolyse
D’une façon générale, le glucose est un nutriment pour toutes les cellules. Son oxydation, en
bicarbonate ou en lactate, permet la production d’ATP, nécessaire au bon fonctionnement de la
cellule et des enzymes consommatrices d’énergie. Cette voie métabolique suit une succession de
réactions biochimiques, la glycolyse cytoplasmique, le cycle de Krebs, et la chaîne respiratoire
métabolique. Schématiquement, le glucose traverse la membrane cytoplasmique grâce à des
protéines transporteuses et est transformé en glucose-6-phosphate (G6P). Ensuite, le G6P va être
métabolisé, et conduit à la formation de pyruvate. En présence d’oxygène, le pyruvate va entrer
dans la mitochondrie et être métabolisé en acétate qui conduira à la formation d’acétylcoA qui
sera secondairement métabolisé dans le cycle de Krebs. Le bilan de la glycolyse aérobique est la
somme des bilans de chaque étape. Une mole de glucose permet la formation de 38 moles d’ATP.
En absence d’oxygène, les lactates déshydrogénases forment la dernière étape de la glycolyse et
la formation de lactate en est la résultante. En ce cas, le bilan énergétique est pauvre, 2 moles
d’ATP pour une mole de glucose.
Cerveau et particularités métaboliques
Si le cerveau est un grand consommateur d’énergie (20 à 25% de la production quotidienne
d’ATP), il est pratiquement dépourvu de forme de stockage d’énergie (glucose, glycogène et
oxygène). En revanche, les neurones peuvent utiliser le lactate, le pyruvate et la glutamine (mais
non les acides gras) comme source d’énergie3,4. L’insuline, quant à elle, n’a pas d’effet sur le
métabolisme énergétique cérébral5. Par ailleurs, le cerveau se caractérise par la présence de la
barrière hémato-encéphalique et de plusieurs contingents de cellules différents. La paroi des
artérioles et des capillaires cérébraux est tapissée d’un endothélium non fenêtré, formant la
barrière hémato-encéphalique dont la caractéristique fonctionnelle principale est sa perméabilité
sélective. Le passage d’une substance du plasma sanguin vers le parenchyme cérébral dépend de
son coefficient de liposolubilité. Le glucose ne peut franchir cette barrière que s’il est véhiculé
par des transporteurs membranaires spécifiques. Les jonctions serrées entre les astrocytes et le
fait qu'ils constituent un syncytium contribuent à isoler l'espace extracellulaire périneuronal de
l'espace péri-vasculaire. Par conséquent, le glucose sanguin est transporté et métabolisé
essentiellement par ces cellules.
Les astrocytes transforment le glucose par la voie de la glycolyse. Le flux de la glycolyse dans
ces cellules étant très élevé, une grande partie du glucose est finalement transformée en acide
lactique grâce à la lactate déshydrogénase (LDH). Le lactate, une fois relâché dans l'espace
extracellulaire périneuronal par les astrocytes, est immédiatement repris par les neurones qui
possèdent les transporteurs spécifiques nécessaires6. Dans les neurones, le lactate est transformé
en pyruvate par la LDH. Le pyruvate entre alors dans le cycle de Krebs mitochondrial qui
alimente la chaîne respiratoire produisant l'ATP. Ainsi, le lactate fourni par les astrocytes à partir
du glucose semble être le substrat métabolique principal des neurones. L’abondance de lactate et
donc de pyruvate permet de produire, en plus de l’énergie, des acides aminés, comme le
glutamate, qui est le principal neurotransmetteur excitateur dans SNC et le précurseur immédiat
de la formation du GABA, un neurotransmetteur inhibiteur. Ceci n’est possible dans les neurones
que si le cycle de Krebs tourne en plein régime. Dans les astrocytes, où il y a transformation
massive du pyruvate en lactate, le glutamate entre dans le cycle de Krebs comme un
intermédiaire de remplacement. Le glutamate relâché dans la fente synaptique par les neurones
est recapté par les astrocytes qui possèdent au niveau de leur membrane plasmique, surtout dans
la partie située à proximité des synapses, de puissants transporteurs de glutamate. Le glutamate
est alors transformé en glutamine dans les astrocytes par l'enzyme glutamine synthétase (GS). La
glutamine, quant à elle, est facilement relâchée dans l'espace extracellulaire. La majeure partie de
la glutamine est ensuite captée par les neurones où elle contribue à la formation du
neurotransmetteur glutamate. Il est possible que le glutamate transporté dans l'astrocyte lors d'une
intense activité synaptique neuronale provoque une activation de la glycolyse et donc de la
production d'acide lactique, substrat utilisé par les neurones. Ainsi, l'apport de substrat
métabolique aux neurones serait régulé par le signal « glutamate », que les neurones enverraient
aux astrocytes.
En situation d’ischémie, la glycolyse conduit à la production de lactate qui ne peut participer à la
production d’énergie. Il en résulte une acidose cellulaire et une forte production de glutamate. La
composante excitotoxique liée au glutamate augmente alors de façon dramatique. En effet, le
glutamate dépolarise le neurone et déclenche des potentiels d’action. Les récepteurs NMDA
activés par la dépolarisation laissent entre le Ca2+. Le neurone fait donc face à une charge
métabolique importante pour maintenir ses équilibres ioniques, alors qu’il ne peut produire
qu’une faible quantité d’énergie. Cela conduit alors à la mort cellulaire.
En situation d’hypoxie, la glycolyse anaérobie serait à même de produire l’énergie nécessaire à la
survie cellulaire. Toutefois, cela ne tient pas compte de l’accumulation de lactate ni de la
surproduction de glutamate.
Glucose et lésion cérébrale
Le traumatisme crânien grave est responsable d’importantes modifications neuro-hormonales
ayant un impact sur la régulation de la glycémie et le métabolisme du glucose. Ces modifications
consistent en une élévation précoce du taux d’adrénaline et de noradrénaline circulantes7 et une
augmentation de la sécrétion de cortisol, de glucagon ainsi que d’insuline. Néanmoins ces
modifications ne semblent pas spécifiques au traumatisme crânien, car également observées lors
de traumatismes graves sans lésion cérébrale8. Ceci se traduit par des perturbations du
métabolisme avec, une diminution de la production hépatique de glucose et de la lipolyse
associée à une hyperglycémie et une hypoglutaminémie traduisant une altération du relargage de
la glutamine par le cerveau9. Lors d’un traumatisme crânien, on observe également une sécrétion
de cytokines propres à modifier le métabolisme glucidique et entraîner une insulino-résistance.
Ces cytokines sont également à l’origine d’une altération de la barrière hémato-encéphalique et
de modifications du métabolisme cellulaire10,11. Ces faits expliquent donc la forte incidence de
l’hyperglycémie lors des traumatismes crâniens grave.
Parallèlement, la survenue de lésions cérébrales est susceptible d’entraîner de profondes
perturbations du métabolisme énergétique cérébral. Lors d’un traumatisme crânien expérimental,
il a été montré que ces perturbations seraient précoces, dureraient pendant les 3 premiers jours,
prédomineraient dans les régions corticales et d’amplitude croissante avec la violence du
traumatisme12. Ces modifications peuvent être liées à l’hypoxie tissulaire qui est responsable,
chez le rat, d’une baisse de l’incorporation du glucose par le neurone, d’une baisse de l’échange
entre lactate sanguin et cérébral, et d’une inhibition du métabolisme cérébral13. Outre une
possible baisse des apports en oxygène et en glucose liée à une baisse du débit sanguin cérébral,
il semble que le métabolisme mitochondrial, et le transport du calcium soient profondément
modifiés lors des traumatismes crâniens graves14. Chez l’homme15, mais également dans un
modèle expérimental de cochon traumatisé crânien16, des dosages réalisés par la technique de la
microdialyse semblent confirmer ces modifications, et montrent une élévation du taux de lactate,
une augmentation du rapport lactate/pyruvate ainsi qu’une accumulation de glutamate dans les
zones lésées. Ces modifications seraient parfois observées en absence d’hypoxie15. Enfin, chez le
rat traumatisé crânien, on observe, dans l’hémisphère lésé, une baisse précoce du débit sanguin
associée à une augmentation du métabolisme glucidique à laquelle fait suite (12 heures) une
diminution de la captation du glucose par les cellules17.
Conséquences de l’hyperglycémie sur le cerveau lésé
Les conséquences de l’hyperglycémie sur le cerveau sont de plusieurs natures, métaboliques ou
hystologiques, et vont avoir un impact important sur le pronostic.
Expérimentalement, chez le rat présentant une lésion cérébrale ischémique, l’hyperglycémie
entraîne une accumulation de glutamate dans le milieu extracellulaire18. Chez l’homme,
l’hyperglycémie entraîne une augmentation du glucose dans le LCR, associée à une acidose
lactique, acidose qui n’est observée que dans le LCR, le taux de lactate dans le LCR n’étant pas
corrélé au taux sanguin19.
Histologiquement, chez le rat, l’hyperglycémie au cours d’une lésion cérébrale ischémique est
responsable d’un afflux de polynucléaires neutrophiles dans le parenchyme cérébral20.La réponse
inflammatoire qui en découle pourrait être délétère pour le parenchyme et aggraverait les
lésions21 Mais surtout, nombreuses sont les études qui montrent, tant chez l’animal que chez
l’homme, que l’hyperglycémie est responsable d’une souffrance tissulaire. Celle-ci se traduit par
une augmentation de l’œdème cérébral22,23, du volume des contusions cérébrales en cas de
traumatisme associé24 ou non à une ischémie cérébrale25.De manière similaire, les plages
d’infarcissement en cas d’ischémie cérébrale sont plus importantes en hyperglycémie qu’en
normoglycémie26,27 et lors de la reperfusion en cas d’ischémie expérimentale, l’hyperglycémie est
associée à une plus grande incidence des lésions hémorragiques28,29. In vitro, sur un modèle
d’ischémie cérébrale, il semblerait que ce phénomène d’aggravation des lésions soit plus lié au
taux de glucose élevé, qu’au taux de lactate ou à l’acidose lactique qui en découle30.
En termes de pronostic, l’effet délétère de l’hyperglycémie sur les lésions cérébrales est
largement rapporté. En effet, que se soit pour les traumatismes crâniens31,32, les accidents
vasculaires cérébraux33 ou les hémorragies sous arachnoïdiennes34, une hyperglycémie est
associée à un taux de mortalité plus important. Néanmoins, certains auteurs considèrent
l’hyperglycémie plus comme le reflet de la gravité des patients que comme facteur
d’aggravation35,36. En effet, dans ces études, aucune relation entre hyperglycémie et augmentation
de la morbidité ou de la mortalité n’a pu être mise en évidence37,38. Ces différences témoignent de
la complexité des mécanismes physiopathologiques invoqués, de l’extrême variété dans les
modèles d’étude et de l’inhomogénéité des paramètres considérés.
L’analyse de la littérature est donc en faveur d’une attitude agressive pour traiter l’hyperglycémie
chez les patients présentant une lésion cérébrale. Toutefois, si le contrôle de la glycémie a pu
monter un intérêt chez des patients de réanimation39, la définition d’un seuil de glycémie à ne pas
dépasser chez les patients atteints de lésions neurologiques est peu aisée. Si, le chiffre de 11
mmol/l peut être retenu en réanimation générale39, en neuro-réanimation, la fourchette est
beaucoup moins précise, autour de 15 mmol/l pour le traumatisme crânien40, et il n’existe pas
d’étude ayant évalué l’intérêt de mesures thérapeutiques visant à contrôler la glycémie, ni de
limites pour l’hypoglycémie.
Conséquences de l’hypoglycémie
Le cerveau est pauvre en réserve énergétique et une carence en glucose va être responsable de
modifications du métabolisme glucidique41. Chez le volontaire sain, l’hypoglycémie entraîne une
augmentation de l’extraction du glucose par les cellules nerveuses42. Dans ces mêmes conditions,
les acides aminés ne sont pas utilisés comme substrat42. Le glycogène peut alors devenir un
substrat énergétique et être transformé par les astrocytes en lactate6, les réserves du cerveau en
glycogène permettant de protéger temporairement le cerveau contre une hypoglycémie43.
Toutefois, l’hypoglycémie est responsable de dommages cellulaires, en partie dus à des
modifications métaboliques au niveau mitochondrial, comme le montrent les résultats d’une
étude mettant en évidence une altération des systèmes antioxydants mitochondriaux et une
augmentation de la production de radicaux libres au cours de l’hypoglycémie44. Enfin, il est
important de noter que les conséquences de l’hypoglycémie et celles de l’hypoxie s’additionnent
et se potentialisent45, et ceci pour des hypoglycémies même modérées46. Ainsi, l’hypoglycémie,
surtout si celle-ci est profonde, peut être responsable d’authentiques lésions cérébrales47. Pour ces
raisons, certains auteurs considèrent que les conséquences de l’hypoxie sur un cerveau
ischémique seraient plus délétères que celle de l’hyperglycémie et que l’hypoglycémie aurait un
impact négatif sur le pronostic48.
Conclusions
Le problème posé par les variations de la glycémie au cours de lésions cérébrales est très
complexe et encore mal connu. Les variations de glycémie ont un grand retentissement sur le
métabolisme cérébral, sur la réaction inflammatoire locale, sur la fonction neuronale et sur le
pronostic d’une atteinte cérébrale, qu’elle soit traumatique, ischémique ou hémorragique. S’il
apparaît évident que le contrôle glycémique doit faire partie de la stratégie thérapeutique pour la
prise en charge des patients en neuro-réanimation ou souffrant d’une atteinte cérébrale, Il n’existe
pas malheureusement pas, à ce jour, de données suffisantes pour pouvoir en préciser les
modalités. Les seules certitudes sont que, si l’hyperglycémie doit être combattue, l’hypoglycémie
doit être à tout pris évitée, et la prise en charge devrait, au minimum, s’appuyer sur un
monitorage de la glycémie en continu. Les dosages du lactate, du glutamate, de la glutamine, in
situ par la microdialyse, dans le LCR par l’intermédiaire d’un cathéter de dérivation ventriculaire
externe, et dans le golfe jugulaire, sembleraient pouvoir apporter des informations intéressantes et
plus proches de la « réalité cérébrale ». En effet, le glucose ne semble être, en tant que métabolite
facilement dosé en routine, que la partie émergée de l’iceberg, alors que le lactate, la glutamine et
le glutamate pourraient refléter de façon plus précise les éventuelles perturbations métaboliques
ou états de souffrance cellulaire au niveau cérébral. De plus amples études sont nécessaires pour
préciser les limites d’hyper et d’hypoglycémie à respecter et les moyens thérapeutiques à mettre
en œuvre pour atteindre les buts fixer.
1.
McMullin J, Brozek J, Jaeschke R, Hamielec C, Dhingra V, Rocker G, Freitag A,
Gibson J, Cook D: Glycemic control in the ICU: a multicenter survey. Intensive Care Med 2004;
30: 798-803.
2.
van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Bruyninckx F, Schetz M,
Vlasselaers D, Ferdinande P, Lauwers P, Bouillon R: Intensive insulin therapy in the critically ill
patients. N Engl J Med 2001; 345: 1359-67.
3.
Smith D, Pernet A, Hallett WA, Bingham E, Marsden PK, Amiel SA: Lactate: a
preferred fuel for human brain metabolism in vivo. J Cereb Blood Flow Metab 2003; 23: 658-64.
4.
Brown AM, Wender R, Ransom BR: Metabolic substrates other than glucose
support axon function in central white matter. J Neurosci Res 2001; 66: 839-43.
5.
Seaquist ER, Damberg GS, Tkac I, Gruetter R: The effect of insulin on in vivo
cerebral glucose concentrations and rates of glucose transport/metabolism in humans. Diabetes
2001; 50: 2203-9.
6.
Brown AM, Baltan Tekkok S, Ransom BR: Energy transfer from astrocytes to
axons: the role of CNS glycogen. Neurochem Int 2004; 45: 529-36.
7.
Rosner MJ, Newsome HH, Becker DP: Mechanical brain injury: the
sympathoadrenal response. J Neurosurg 1984; 61: 76-86.
8.
Chiolero R, Schutz Y, Lemarchand T, Felber JP, de Tribolet N, Freeman J, Jequier
E: Hormonal and metabolic changes following severe head injury or noncranial injury. JPEN J
Parenter Enteral Nutr 1989; 13: 5-12.
9.
Petersen SR, Jeevanandam M, Harrington T: Is the metabolic response to injury
different with or without severe head injury? Significance of plasma glutamine levels. J Trauma
1993; 34: 653-60.
10.
Ott L, McClain CJ, Gillespie M, Young B: Cytokines and metabolic dysfunction
after severe head injury. J Neurotrauma 1994; 11: 447-72.
11.
McClain C, Cohen D, Phillips R, Ott L, Young B: Increased plasma and
ventricular fluid interleukin-6 levels in patients with head injury. J Lab Clin Med 1991; 118: 22531.
12.
Buczek M, Alvarez J, Azhar J, Zhou Y, Lust WD, Selman WR, Ratcheson RA:
Delayed changes in regional brain energy metabolism following cerebral concussion in rats.
Metab Brain Dis 2002; 17: 153-67.
13.
Chateil J, Biran M, Thiaudiere E, Canioni P, Merle M: Metabolism of [1-
(13)C)glucose and [2-(13)C]acetate in the hypoxic rat brain. Neurochem Int 2001; 38: 399-407.
14.
Xiong Y, Gu Q, Peterson PL, Muizelaar JP, Lee CP: Mitochondrial dysfunction
and calcium perturbation induced by traumatic brain injury. J Neurotrauma 1997; 14: 23-34.
15.
Meixensberger J, Kunze E, Barcsay E, Vaeth A, Roosen K: Clinical cerebral
microdialysis: brain metabolism and brain tissue oxygenation after acute brain injury. Neurol Res
2001; 23: 801-6.
16.
Alessandri B, Heimann A, Filippi R, Kopacz L, Kempski O: Moderate controlled
cortical contusion in pigs: effects on multi-parametric neuromonitoring and clinical relevance. J
Neurotrauma 2003; 20: 1293-305.
17.
Marklund N, Sihver S, Langstrom B, Bergstrom M, Hillered L: Effect of traumatic
brain injury and nitrone radical scavengers on relative changes in regional cerebral blood flow
and glucose uptake in rats. J Neurotrauma 2002; 19: 1139-53.
18.
Li PA, Shuaib A, Miyashita H, He QP, Siesjo BK, Warner DS: Hyperglycemia
enhances extracellular glutamate accumulation in rats subjected to forebrain ischemia. Stroke
2000; 31: 183-92.
19.
De Salles AA, Muizelaar JP, Young HF: Hyperglycemia, cerebrospinal fluid lactic
acidosis, and cerebral blood flow in severely head-injured patients. Neurosurgery 1987; 21: 4550.
20.
Lin B, Ginsberg MD, Busto R, Li L: Hyperglycemia triggers massive neutrophil
deposition in brain following transient ischemia in rats. Neurosci Lett 2000; 278: 1-4.
21.
Kinoshita K, Kraydieh S, Alonso O, Hayashi N, Dietrich WD: Effect of
posttraumatic hyperglycemia on contusion volume and neutrophil accumulation after moderate
fluid-percussion brain injury in rats. J Neurotrauma 2002; 19: 681-92.
22.
Kawai N, Keep RF, Betz AL: Effects of hyperglycemia on cerebral blood flow and
edema formation after carotid artery occlusion in Fischer 344 rats. Acta Neurochir Suppl (Wien)
1997; 70: 34-6.
23.
Song EC, Chu K, Jeong SW, Jung KH, Kim SH, Kim M, Yoon BW:
Hyperglycemia exacerbates brain edema and perihematomal cell death after intracerebral
hemorrhage. Stroke 2003; 34: 2215-20.
24.
Cherian L, Goodman JC, Robertson CS: Hyperglycemia increases brain injury
caused by secondary ischemia after cortical impact injury in rats. Crit Care Med 1997; 25: 137883.
25.
Cherian L, Goodman JC, Robertson CS: Effect of glucose administration on
contusion volume after moderate cortical impact injury in rats. J Neurotrauma 1998; 15: 1059-66.
26.
Kushner M, Nencini P, Reivich M, Rango M, Jamieson D, Fazekas F, Zimmerman
R, Chawluk J, Alavi A, Alves W: Relation of hyperglycemia early in ischemic brain infarction to
cerebral anatomy, metabolism, and clinical outcome. Ann Neurol 1990; 28: 129-35.
27.
Wagner KR, Kleinholz M, de Courten-Myers GM, Myers RE: Hyperglycemic
versus normoglycemic stroke: topography of brain metabolites, intracellular pH, and infarct size.
J Cereb Blood Flow Metab 1992; 12: 213-22.
28.
Kawai N, Keep RF, Betz AL: Hyperglycemia and the vascular effects of cerebral
ischemia. Stroke 1997; 28: 149-54.
29.
Bruno A, Levine SR, Frankel MR, Brott TG, Lin Y, Tilley BC, Lyden PD,
Broderick JP, Kwiatkowski TG, Fineberg SE: Admission glucose level and clinical outcomes in
the NINDS rt-PA Stroke Trial. Neurology 2002; 59: 669-74.
30.
Cronberg T, Rytter A, Asztely F, Soder A, Wieloch T: Glucose but not lactate in
combination with acidosis aggravates ischemic neuronal death in vitro. Stroke 2004; 35: 753-7.
31.
Rovlias A, Kotsou S: The influence of hyperglycemia on neurological outcome in
patients with severe head injury. Neurosurgery 2000; 46: 335-42.
32.
Jeremitsky E, Omert L, Dunham CM, Protetch J, Rodriguez A: Harbingers of poor
outcome the day after severe brain injury: hypothermia, hypoxia, and hypoperfusion. J Trauma
2003; 54: 312-9.
33.
Williams LS, Rotich J, Qi R, Fineberg N, Espay A, Bruno A, Fineberg SE,
Tierney WR: Effects of admission hyperglycemia on mortality and costs in acute ischemic stroke.
Neurology 2002; 59: 67-71.
34.
Claassen J, Vu A, Kreiter KT, Kowalski RG, Du EY, Ostapkovich N, Fitzsimmons
BF, Connolly ES, Mayer SA: Effect of acute physiologic derangements on outcome after
subarachnoid hemorrhage. Crit Care Med 2004; 32: 832-8.
35.
Cochran A, Scaife ER, Hansen KW, Downey EC: Hyperglycemia and outcomes
from pediatric traumatic brain injury. J Trauma 2003; 55: 1035-8.
36.
Woo E, Ma JT, Robinson JD, Yu YL: Hyperglycemia is a stress response in acute
stroke. Stroke 1988; 19: 1359-64.
37.
Lannoo E, Van Rietvelde F, Colardyn F, Lemmerling M, Vandekerckhove T,
Jannes C, De Soete G: Early predictors of mortality and morbidity after severe closed head
injury. J Neurotrauma 2000; 17: 403-14.
38.
Dorhout Mees SM, van Dijk GW, Algra A, Kempink DR, Rinkel GJ: Glucose
levels and outcome after subarachnoid hemorrhage. Neurology 2003; 61: 1132-3.
39.
Van den Berghe G, Wouters PJ, Bouillon R, Weekers F, Verwaest C, Schetz M,
Vlasselaers D, Ferdinande P, Lauwers P: Outcome benefit of intensive insulin therapy in the
critically ill: Insulin dose versus glycemic control. Crit Care Med 2003; 31: 359-66.
40.
Diaz-Parejo P, Stahl N, Xu W, Reinstrup P, Ungerstedt U, Nordstrom CH:
Cerebral energy metabolism during transient hyperglycemia in patients with severe brain trauma.
Intensive Care Med 2003; 29: 544-50.
41.
Boyle PJ: Alteration in brain glucose metabolism induced by hypoglycaemia in
man. Diabetologia 1997; 40: S69-74.
42.
Wahren J, Ekberg K, Fernqvist-Forbes E, Nair S: Brain substrate utilisation during
acute hypoglycaemia. Diabetologia 1999; 42: 812-8.
43.
Choi IY, Seaquist ER, Gruetter R: Effect of hypoglycemia on brain glycogen
metabolism in vivo. J Neurosci Res 2003; 72: 25-32.
44.
Singh P, Jain A, Kaur G: Impact of hypoglycemia and diabetes on CNS:
correlation of mitochondrial oxidative stress with DNA damage. Mol Cell Biochem 2004; 260:
153-9.
45.
de Courten-Myers GM, Xi G, Hwang JH, Dunn RS, Mills AS, Holland SK,
Wagner KR, Myers RE: Hypoglycemic brain injury: potentiation from respiratory depression and
injury aggravation from hyperglycemic treatment overshoots. J Cereb Blood Flow Metab 2000;
20: 82-92.
46.
Tekkok SB, Godfraind JM, Krnjevic K: Moderate hypoglycemia aggravates
effects of hypoxia in hippocampal slices from diabetic rats. Neuroscience 2002; 113: 11-21.
47.
Shirayama H, Ohshiro Y, Kinjo Y, Taira S, Teruya I, Nakachi K, Tawata M,
Takasu N: Acute brain injury in hypoglycaemia-induced hemiplegia. Diabet Med 2004; 21: 6234.
48.
Ibayashi S, Sadoshima S, Ogata J, Yao H, Okada Y, Fujishima M: Effect of blood
glucose level in acute cerebral ischemia in spontaneously hypertensive rats--survival and brain
pathology. Angiology 1991; 42: 543-51.