Annexes
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Annexes A Science Annexes A – Science des cellules souches – Cellules souches embryonnaires Les cellules souches embryonnaires peuvent être obtenues à partir d’embryons… Principe Spermatozoïde Ovocyte Les CSE issues d’embryons fécondés ont en général deux origines : Fécondation 1. Les embryons surnuméraires issus de fécondations in vitro (FIV) et ne faisant plus l’objet de projets parentaux 2. La fécondation d’un ovocyte par un spermatozoïde, de la même manière qu’une FIV, mais l’embryon créé est utilisé précocement en recherche uniquement (autorisés dans quelques pays) Zygote Division cellulaire Blastocyste Les cellules souches sont récoltées après 5-6 jours de divisions cellulaires Masse cellulaire interne Cellules de la masse cellulaire interne Les CSE ainsi obtenues sont capables de se différencier en plusieurs types de tissus CSE cultivées Les tissus obtenus des cultures de cellules souches ne sont normalement pas le même patrimoine génétique que la personne devant être traitée Source : British-North American Committee, June 2004 Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 3 Annexes A – Science des cellules souches – Cellules souches embryonnaires …ou par transfert somatique de noyau (somatic cell nuclear transfer, SCNT) Principe Le transfert somatique de noyau implique 2 étapes majeures: 1. Insérer un noyau cellulaire qui contient l’ADN d’une cellule adulte différenciée (cellule somatique) dans un ovocyte non fécondé (oocyte) dont on a retiré le noyau (énucléé) 2. Stimuler cette lignée cellulaire in vitro jusqu’au stade blastocyste Les cellules souches sont prélevées après 5 à 6 jours de divisions cellulaires Les lignées de cellules souches ainsi obtenues pourraient être capables de se différencier en une large fourchette de tissus Transfert somatique de noyau noyau Cellule somatique Énucléation Zygote Activation Ovocyte Ovocyte énucléé Blastocyste Division cellulaires Masse cellulaire interne Cellules de la masse interne Les tissus ainsi obtenus peuvent être génétiquement identiques à la personne devant être traitée (i.e. pas de rejet) CSE cultivées Source : British-North American Committee, June 2004 Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 4 Annexes A – Science des cellules souches – Cellules souches embryonnaires Exemple de différenciation de CSE initiée par le milieu de culture L’approche la plus largement répandue pour diriger la différenciation des CSE est la modification spécifique des conditions de culture, par l’ajout de facteurs de croissance par exemple Dans la maladie de Parkinson, une population clé de neurones dopaminergiques disparaît Une des priorités cliniques est de trouver un moyen de remplacer in vivo ces cellules par des neurones cultivés in vitro En 2000, Ron McKay et al. a réussi à déclencher la différenciation in vitro de CSE de souris en changeant les conditions de culture, afin d’imiter les conditions d’embryogenèse in vivo. Les neurones obtenus ont un aspect et un fonctionnement similaires à ceux que l’on trouve in vivo Ce processus complexe de différenciation multi-étapes a un rendement élevé (proche de 30%) de production de neurones exprimant la tyrosine-hydrolase, l’enzyme limitante dans la synthèse de la dopamine CSE non différenciées Corps embryoïdes Milieu ITFSn (insuline/transferrine/fibronectine /sélénium) Substrat adhérent SELECTION DES CELLULES POSITIVES POUR LA NESTINE Milieu N2 /βFGF/laminine Phase d’expansion CELLULES PRECURSEURS DE NEURONES POSITIVES POUR LA NESTINE Élimination du βFGF Phase de Différenciation NEURONES SECRETANT DE LA DOPAMINE ET DE LA SEROTONINE Sources : Nat. Biotechnol. 18, 675–679, 2000, NIH 2001 Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 5 Annexes A – Science des cellules souches – Cellules souches adultes Au sein des cellules souches adultes, les cellules souches hématopoïétiques (CSH) sont les plus étudiées à cause de leur potentiel thérapeutique Définition Les CSH sont présentes dans la moelle osseuse de mammifères, et sont à l’origine des composés cellulaires du sang CSH Auto renouvellement Différenciation Les CSH peuvent suivre différentes voies d’évolution: Division (auto renouvellement ou différenciation) Sortie de la moelle osseuse vers la circulation (ou l’inverse) Mort cellulaire programmée (apoptose) Après division, les CSH peuvent avoir 3 types d’évolution possible: Développement en 2 cellules souches supplémentaires (auto renouvellement) Différenciation en l’un des nombreux composés cellulaires du sang Évoluer de manière équilibrée, avec une cellule fille devenant une CSH, et l’autre se différenciant en cellule mature du sang Cellule souche multipotente Progéniteurs lymphoïdes Progéniteurs myéloïdes Cellules polynucléaires Cellules T Érythrocytes Cellules B Monocyte/ Macrophage Cellules NK Plaquettes Sources : NIH stem cell (2001), Jain (2006) Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 6 Annexes A – Science des cellules souches – Cellules souches adultes Potentiel non hématopoïétique des CSH De récentes études ont suggéré que les CSH pouvaient également contribuer à la formation de tissus non hématopoïétiques, dont le muscle, le foie, les vaisseaux et la peau (Journal of Clinical Investigation 115, 326-338, February 2005) De telles études ont ouvert la voie à l’utilisation possible des CSH en médecine régénératrice Cependant, ces résultats sont très controversés et nécessitent des investigations scientifiques approfondies Le développement des applications cliniques des CSH pour la régénération des tissus hématopoïétiques ou non hématopoïétiques nécessite: Des progrès continus dans l’analyse des phénotypes et des propriétés fonctionnelles des CSH Une procédure d’isolation efficace des CSH Des approches expérimentales d’expansion et de manipulation de la culture de CSH Problématiques liés aux CSH CSH sont difficiles à identifier Les scientifiques doivent identifier et utiliser plus de marqueurs de lignées spécifiques La difficulté d’analyses sur les CSH a contribué à deux problèmes de recherche confondus :caractériser définitivement les CSH, ou les faire proliférer dans une boite de pétri Des progrès en recherche plus rapides sur la caractérisation et l’utilisation des CSH ne seront possibles que si elles peuvent être cultivées en laboratoire (Nat Immunol 3: 323-328, 2002) Source : Jain (2006), NIH (2001) Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 7 Annexes A – Science des cellules souches – Cellules souches adultes Études scientifiques soulignant la multi potentialité des cellules MAP Krause, D.S., et al. 2001. Multi-organ, multi-lineage engraftment by a single bone marrow-derived stem cell. Cell. 105:369–377. Pittenger, M.F., et al. 1999. Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells. Science. 284:143–147. C. S. POTTEN (ed.), Stem Cells, Academic Press, London 1997, p. 474; D. ORLIC, T. A. BOCK, L. KANZ, Hemopoietic Stem Cells: Biology and Transplantation, Ann. N. Y. Acad. Sciences, vol. 872, New York 1999, p. 405 M. F. PITTENGER, A. M. MACKAY, S.C. BECK et al., Multilineage Potential of Adult Human Mesenchymal Stem Cells, Science 1999, 284, 143-147 C. R. R. BJORNSON, R.L. RIETZE, B. A. REYNOLDS et al., Turning Brain into Blood: a Hematopoietic Fate Adopted by Adult Neural Stem Cells in vivo, Science 1999, 283, 534-536 V. OUREDNIK, J. OUREDNIK, K. I. PARK, E. Y. SNYDER, Neural Stem Cells - a Versatile Tool for Cell Replacement and Gene Therapy in the Central Nervous System, Clinical Genetics 1999, 56, 267-278 I. LEMISCHKA, Searching for Stem Cell Regulatory Molecules: Some General Thoughts and Possible Approaches, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1999, 872, 274-288 H. H. GAGE, Mammalian Neural Stem Cells, Science 2000, 287, 1433-1438 D. L. CLARKE, C. B. JOHANSSON, J. FRISEN et al., Generalized Potential of Adult Neural Stem Cells, Science 2000, 288, 1660-1663 G. VOGEL, Brain Cells Reveal Surprising Versatility, ibid., 1559-1561. Source : (Jain 2006) Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 8 B Applications B.1 Applications à la peau Annexes B – Applications à la peaupeau- Vue d’ d’ensemble Marché des produits de thérapie cellulaire pour la peau Analyse de marché Les produits de thérapie cellulaire pour la peau sont développés sur 3 indications principales : Brûlures Cicatrisation Marché estimé 300 – 800 M$* Ulcères Les prévisions de vente du marché sont évaluées entre 300 and 800 million $ Le marché actuel est estimé autour de 20 millions $ Hypothèse haute Marché actuel 20 M$ 0 Hypothèse basse 200 400 600 800 1000 M$ *Les estimations de marché varient en fonction des sources Les raisons expliquant cet écart sont les suivantes: Approximativement 80% des plaies chroniques peuvent être soignées par les médecins sans formation supplémentaire grâce aux traitements classiques dont les coûts avoisinent les 1€ par jour Jusqu’à aujourd’hui aucune compagnie d’assurance européenne ne propose de prise en charge Les experts estiment que seulement 15 % des patients souffrant de plaies chroniques sont disposés à payer le traitement par elles-mêmes, même si une rémission complète pouvait être prévue Source : IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 11 Annexes B – Applications à la peaupeau- Vue d’ d’ensemble Nombre de patients (monde) Révision du potentiel de marché pour les produits de thérapie tissulaire de la peau 2 500 000 2 000 000 2 000 000 Hypothèse haute hypothèse basse 1 500 000 1 000 000 500 000 10-20% 200 000/ 400 000 10-15% 20 000/ 60 000 Coût moyen/traitement 2000€ 0 Patients totaux avec des plaies chroniques Plaies résistantes aux traitements classiques Patients avec des plaies résistantes et prêts à payer par eux-mêmes une thérapie cellulaire Potentiel de marché pour les produits d’ingénierie tissulaire de la peau 40 – 120 millions € Source : ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 12 Annexes B – Applications à la peau - Vue d’ d’ensemble Portefeuille mondial des produits de thérapie cellulaire de la peau Produits de thérapies cellulaires de la peau (en fonction de l’origine des cellules) Source des cellules 14 Nombre de produits Analyse du portefeuille Inconnue Aucune Autologue Allogénique 12 1 2 10 La majorité des produits sur le marché est d’origine autologue 8 7 Ce domaine thérapeutique serait-il saturé? 4 0 Il n’existe pas encore de traitement sur le marché ou en développement à base de cellules xénogéniques Quelques produits en stades précliniques et aucune phase I en cours: 6 2 Le portefeuille actuel est composé de 19 produits dont la majorité est déjà sur le marché 1 1 Préclinique 4 2 Phase II 1 Phase III Sur le marché Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 13 Annexes B – Applications à la peau - Vue d’ d’ensemble Portefeuille mondial des produits de thérapie cellulaire de la peau Analyse géographique Description du portefeuille Israël (1) 5% Produit d’ingénierie tissulaire Produit basé uniquement sur des cellules Belgique (1) 5% Allemagne (1) 5% Italie (3) 16% Nombre de produits 7 France (1) 5% USA (7) 37% 6 5 5 4 5 5 1 1 3 2 1 UK (3) 16% Pays-Bas (2) 11% 2 0 Brûlure Ulcère Cicatrisation Indication principale Pays (nombre de produit) % du total Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 14 Annexes B – Applications à la peau - Vue d’ d’ensemble Description globale du portefeuille Pathologies Type de cellules Statut 0 PC C Pénétration du marché M 1 2 3 4 5 CSA Brûlures Brûlures graves pouvant mettre en péril le pronostic vital Cellules différenciées Ingénierie tissulaire CSE CSA Cicatrisation Cicatrisation de blessures classiques Cellules différenciées Ingénierie tissulaire Ulcères veineux induits par le diabète Aussi nommées plaies chroniques Par définition, une plaie est dite chronique quand elle ne guérit pas au bout de 6 semaines CSE CSA Cellules différenciées Ingénierie tissulaire O : En recherche / PC : Préclinique / C : Clinique / M : Marché CSE Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 15 Annexes B – Applications à la peau - Brû Brûlure Application (Peau) – Brûlures Produits déjà sur le marché Pays Description Coût moyen du produit Autologue Fidia Advanced Biopolymers Italie Integra Life Sciences USA Fidia Advanced Biopolymers Produit Hyalograft 3D Fibroblastes N/A TE Italie Integra artificial skin TISSUEtech autograft system Couches de collagène et de silicone 4.9 €/cm² TE Autologue Fibroblastes & keratinocytes N/A TE Allogenique Smith and Nephew RU Genzyme Biosurgery USA Transcyte Fibroblastes 11.5 €/cm² TE Epicel Autologue Cellules de la peau 15.4 €/cm² Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 16 Annexes B – Applications à la peau - Brû Brûlure Application (Peau) – Brûlures (suite) Produits en développement Pays Produit Description Allogenique Innogenetics Belgique LyphoDerm Intercytex Israel RU GC-014 ICX-SKN R&D Facteurs de croissance multiple augmentant la croissance épithéliale Phase II Inconnu Inconnu Préclinique Allogenique Remplacement de la peau à suturer in situ pour initier la cicatrisation Préclinique Lysat de keratinocytes TE Gamida Cell Mode d’action Fibroblastes TE Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 17 Annexes B – Applications à la peau - Cicatrisation Application (Peau) – Cicatrisation Produits déjà sur le marché Pays Fidia Advanced Biopolymers Innocoll GmbH Produit Description autologue Italie Laserskin Keratinocytes TE Allemagne Collatamp Matrice de collagène couverte avec des composés bioactifs spécifiques TE Organogenesis Laboratoire Genevrier USA FortaFlex France Epibase Patch de collagène TE Autologue Keratinocytes Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 18 Annexes B – Applications à la peau - Cicatrisation Application (Peau) – Cicatrisation (suite) Produits en développement Pays Produit Nature Gamida Cell Intercytex Pays-Bas Israel RU Allox GC-014 ICX-SKN R&D Phase II TE Cellules de peau secrétant des facteurs de croissance endogènes Inconnu Inconnu Préclinique Allogenique Remplacement de la peau à suturer in situ pour initier la cicatrisation Préclinique Allogenique IsoTis Mode d’action Cellules de peau Fibroblastes TE Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 19 Annexes B – Applications à la peau – Ulcè Ulcères veineux induits par le diabè diabète Application (Peau) – Ulcères veineux induits par le diabète Produits déjà sur le marché Pays Italie Fidia Advanced Biopolymers Italie Fidia Advanced Biopolymers Italie Novartis/ Organogenesis Nature Coût moyen des produits Autologue Fidia Advanced Biopolymers Smith and Nephew Produit Hyalograft 3D Fibroblastes N/A TE Autologues Laserskin Keratinocytes N/A TE TISSUEtech autograft system Autologues Fibroblastes & keratinocytes N/A TE Allogenique RU Dermagraft Fibroblastes 10.5 €/cm² TE Allogenique USA Apligraf Fibroblastes & keratinocytes 20.85 €/cm² TE Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 20 Annexes B – Applications à la peau – Ulcè Ulcères veineux induits par le diabè diabète Application (Peau) – Ulcères veineux induits par le diabète (suite) Produits déjà sur le marché (suite) Pays Curative Health Services Produit Nature Autologue USA Procuren Extraits de plaquettes TE IsoTis Pays Bas EpiDex Ortec USA OrCell Autologue Cellules de follicule pileux Allogenique Keratinocytes & fibroblastes TE Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 21 Annexes B – Applications à la peau – Ulcè Ulcères veineux induits par le diabè diabète Application (Peau) – Ulcères veineux induits par le diabète (suite) Produits en développement Pays Innogenetics Belgique Produit LyphoDerm Nature Lysat de kératinocytes allogenique TE Intercytex UK ICX-PRO Fibroblastes allogéniques TE Mode d’action R&D Facteurs de croissance multiple améliorant la formation de l’épithélium Phase II Fibroblaste humains dans une matrice de gel de fibrine Phase III Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 22 Annexes B – Applications à la peau – Analyse coû coût-efficacité efficacité En dépit du fort coût des traitements, les thérapies cellulaires montre un meilleur rapport coûtefficacité grâce un meilleur taux de guérison que les traitements conventionnels Analyse coût-efficacité des traitements concernés Exemple de coût de traitement (ulcère) Coût annuel du matériel Conventionnel Dermagraft® Coût annuel par patient traité Coût moyen par ulcère guéri Commentaires ~ 350 € ~ 7 230 € ~ 8 640 € Les traitements conventionnels tels que les bandages de gaze ont des coûts très bas ~ 2 800 € ~ 8 300 € ~ 8 150 € Dermagraft apporte un meilleur taux de guérison en un temps plus court Les bases scientifiques concernant les données de coût d’efficacité des traitement d’ingénierie tissulaire pour les ulcères de la peau sont encore faibles, mais les produits actuels semblent démontrer leur efficacité. En raison du fort coût associé à cette thérapie, celle-ci est souvent recommandée par un grand nombre d’auteurs comme thérapie de seconde intention pour les plaies sévères et récalcitrantes Source : IPTS (oct 2003), Allenet et al. (2000), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 23 Annexes B – Applications à la peau – Enjeux Les défis pour les traitements cellulaire de la peau Inconvénients majeurs des produits de thérapie cellulaire pour la peau Amélioration en cours de développement Amélioration de la durée de conservation Plus fragile que la peau Ne ressemble pas à de la peau Nécessitent d’être appliqués plusieurs fois sur la plaie Ne se vascularise pas et entraine des risques d’infections Cultiver des cellules allogéniques ou autologues prend du temps et est complexe Ils sont chers à fabriquer Durée de conservation relativement courte La cryopréservation apparaît de nos jours comme une manière efficace d'améliorer la conservation des produits (plus de 6 mois), mais implique que les médecins aient (ou acquièrent) l'équipement approprié, et appliquent des procédures complexes de décongélation avant chaque utilisation Réduction des coûts La clef pour réduire les coûts est d’augmenter l’échelle de production et de l’automatiser Cependant, ces développement sont subordonnés à l’utilisation à grande échelle des produits de thérapie cellulaire et tissulaire par les médecins À long terme, l'amélioration de la matrice extracellulaire est capitale Couches dermiques composées entièrement de tissu humain Substituts de peau qui sécrètent un mélange de cytokines et de facteurs de croissances qui optimisent la guérison Produits vecteurs de thérapie génique ou spécialisés pour un type de plaie spécifique Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Jain (2006), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 24 Annexes B – Applications à la peau – Faisabilité Faisabilité/Attractivité /Attractivité Les produits de thérapie cellulaire pour la peau ont été les premiers développés et l’accès au marché réclame maintenant un haut niveau d’innovation Position stratégique des applications pour la peau + Facteurs jouant sur le positionnement stratégique Peau Faisabilité Les produits ne sont généralement pas remboursés Environ 15 produits sur le marché Peu de patients éligibles pour le traitement Pression concurrentielle forte des thérapies traditionnelles - Attractivité + Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 25 B.2 Applications cardiovasculaires Annexes B – Applications Cardiovasculaires – Vue d’ d’ensemble Marché des produits de thérapie cellulaire des maladies cardiovasculaires (MCV) Analyse de marché Selon des évaluations de l’OMS, 16.7 millions de personnes dans le monde sont touchés par une maladie cardiovasculaire (MCV) tous les ans C’est presque 29% des décès annuels totaux 80% des cas sont répertoriés dans les pays à faible et moyen revenu D’ici 2020, les pathologies et les attaques cardiaques deviendront la principale cause de mortalité et d’incapacité dans le monde avec un nombre de morts pouvant dépasser les 20 millions par an. (OMS, septembre 2004) En 2001, environ 4 600 transplantations cardiaques ont été réalisées en Europe et aux USA, dont 1 900 en Europe Environ 3 millions d’opérations cardiaques sont effectuées chaque année aux USA. Selon l’association américaine du cœur, 5 millions d’américains auront des attaques cardiaques en 2006 et le coût global de traitement de ces patients sera compris entre 20 et 50 milliards de $ par an D’un point de vue clinique, la moitié de cette population est candidate à un traitement par thérapie cellulaire Il n'y a actuellement aucun produit de thérapie cellulaire sur le marché pour les MCV Des produits sont actuellement en cours de développement pour les applications suivantes: Athéroscléroses cardiomyopathie ischémique Insuffisance cardiaque Infarctus du myocarde Fibrillation ventriculaire Source : WHO, Cardiovascular Disease Prevention and Control, IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Jain 2006, Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 27 Annexes B – Applications Cardiovasculaires – Vue d’ d’ensemble Portefeuille mondial des produits de thérapie cellulaire de MCV Produits de thérapie cellulaire pour les MCV (en fonction de la source des cellules) 9 Nombre de produits 8 Il y a actuellement 13 produits de thérapie cellulaire en développement pour les applications sur les MCV Source des cellules 1 La plupart des produits sont au stade préclinique Inconnue Autologue Allogénique 7 6 Analyse du portefeuille La majorité des produits sont basés sur des cellules autologues, parfois non musculaires 5 5 5 produits sont en développement sans indication définie pour le moment 4 3 2 3 1 2 1 1 Phase II Phase III 0 Préclinique Phase I Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 28 Annexes B – Applications Cardiovasculaires – Vue d’ d’ensemble Portefeuille mondial des produits de thérapie cellulaire de MCV Analyse géographique Description du portefeuille 6 Israël (1) 8% Japon (1) 8% Nombre de produits RU (1) 8% 5 Produit d’ingénierie tissulaire Produit basé uniquement sur des cellules 4 3 5 2 1 USA (10) 76% 1 0 Pays (nombre de produits) % du total 2 2 2 1 Athéro- Fibrillation Insuffisance Infarctus Cardiomyo Non pathie sclérose ventriculaire cardiaque du spécifié myocarde ischémique Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 29 Annexes B – Applications Cardiovasculaires – Vue d’ d’ensemble Description globale du portefeuille Infarctus du myocarde Attaque cardiaque, due à un manque d’irrigation sanguine du tissue musculaire cardiaque Athérosclérose Statut 0 PC C CSE CSA Cellules différenciées Ingénierie tissulaire CSE Processus causant un bouchage progressif des artères, et qui est un facteur de risque pour l’infarctus du myocarde Fibrillation ventriculaire Impulsion électriques anormales provoquant des contractions erratiques du ventricule CSA Cellules différenciées Ingénierie tissulaire CSE CSA Cellules différenciées Ingénierie tissulaire M O : Stade de recherche / PC : Préclinique / C : Clinique / M : Marché Type de cellules Pathologies Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 30 Annexes B – Applications Cardiovasculaires – Infarctus du myocarde Application (MCV) – Infarctus du myocarde Produits en development Pays Produit Bioheart USA MyoCell Osiris Therapeutics USA OTI-020 Nature Myoblastes squelettiques autologues Allogenique Cellules souches mésenchymateuses Mode d’action R&D Régénération du muscle Phase III Régénération du muscle par injection IV de cellules cardiaques Phase I Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 31 Annexes B – Applications Cardiovasculaires – Athé Athérosclé rosclérose Application (MCV) – Athérosclérose Produits en développement Pays Humacyte USA Produit arterial grafts Nature Autologue Artères Mode d’action R&D Utilisé chez les patients avec une maladie des artères coronaires non éligibles pour une procédure de greffe coronaire par by-pass Préclinique Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 32 Annexes B – Applications Cardiovasculaires – Fibrillation ventriculaire Application (MCV) – Fibrillation ventriculaire Produits en développement Pays Bioheart USA Produit BioPace Nature Autologue Cellules musculaires Mode d’action R&D Les cellules sinoatriales sont cultivées avant réinjection afin d’augmenter les composés de pompage du coeur Préclinique Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 33 Annexes B – Applications Cardiovasculaires – Vue d’ d’ensemble Description globale du portefeuille (suite) Cardiomyopathie ischémique Forme de cardiomyopathie causée par un manque chronique d’oxygène au niveau du muscle cardiaque Statut 0 PC C CSE CSA Cellules différenciées Ingénierie tissulaire CSE Insuffisance cardiaque CSA Le cœur perd sa capacité à pomper efficacement le sang Cellules différenciées Ingénierie tissulaire M O : Stade de recherche / PC : Préclinique C : Clinique / M : Marché Type de cellules Pathologies Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 34 Annexes B – Applications Cardiovasculaires - Isché Ischémie Application (MCV) – Ischemie Produits en développement Pays Genzyme (Myosix) Produit USA cardiovascular cell therapy USA diabetic circul stem cells Nature Autologue cardiomyocytes Allogenique Aastrom Biosciences Cellules progénitrices dérivées de la moelle osseuse Mode d’action R&D Les cardiomyocytes sont cultivés et transplantés dans des tissus endommagés et remplacent le muscle cardiaque pour restaurer la fonction cardiaque après une attaque Phase II Traitement de l’ischémie causée par les maladies vasculaires et le diabète Phase I Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 35 Annexes B – Applications Cardiovasculaires – Insuffisance cardiaque Application (MCV) – Insuffisance cardiaque Produits en cours de développement Pays Produit Nature Autologue Angiogene Pharmaceuticals RU CHF gene therapy Cellules progénitrices Thérapie génique Osiris Therapeutics Allogenique USA OTI-020 Cellules souches mésenchymateuses Autologue Gamida Cell Israel GC-011 Cellules progénitrices Mode d’action R&D Les précurseurs musculaires cardiaques sont chargés avec une construction génique stimulant la croissance des vaisseaux sanguins Préclinique Promotion de la régénération musculaire par injection de cellules cardiaques Préclinique Restauration des fonctions cardiaques par régénération musculaire Préclinique Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 36 Annexes B – Applications Cardiovasculaires – Indications non spé spécifié cifiées Application (MCV) – Indications non spécifiées Produits en cours de développement Pays Produit USA human muscle cells Neuronyx USA cardiovascular therapy ViaCell USA cardiac stem cell therapy Japon cardiovascular therapy USA adipose stem cells GenVec AnGes MG Nature Allogenique Myoblastes squelettiques Allogenique Cellules de la moelle osseuse Allogenique Cellules de cordon ombilical Inconnu Autologue Cytori Therapeutics Cellules souches dérivées des adipocytes Mode d’action R&D Reconstruction du muscle cardiaque Phase I Faciliter la régénération d’un nouveau tissu cardiaque en remplacement du tissu endommagé Préclinique Régénération du muscle cardiaque Préclinique Inconnu Préclinique Augmenter la densité capillaire et la vascularisation musculaire Préclinique Source : Pharmaprojects (june 2006), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 37 Annexes B – Applications Cardiovasculaires - Enjeux Enjeux pour le développement de produits de thérapie cellulaire pour les MCV Enjeux pour le développement clinique Trouver les financements adéquats Avoir accès à un grand nombre de patients afin de faciliter l’inclusion Assurer la participation d’une large équipe médicale à l’étude Faciliter les interactions entre les équipes médicales et les sociétés promotrices d’essais cliniques afin d’éviter le manque de confiance mutuel Enjeux sur la source des cellules Il a été montré que les myoblastes peuvent induire des effets secondaires sérieux sur le rythme cardiaque qui pourraient limiter le future développement des produits de thérapie cellulaire utilisant de telles cellules Les cellules souches de moelle osseuse portent d’importantes promesses Elles peuvent être facilement mobilisées et prélevées dans la circulation sanguine Elles peuvent se transdifférencier Elles peuvent être injectées aux patients ayant subi une attaque cardiaque afin de restaurer les fonctions musculaires (les protocoles seront moins invasifs que la chirurgie à coeur ouvert) Cependant, 2 enjeux majeurs persistent avec cette approche Confirmer les capacités de transdifférenciation Développer des outils appropriés pour complètement caractériser les cellules injectées Source : IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 38 Annexes B – Applications Cardiovasculaires – Faisabilité Faisabilité/Attractivité /Attractivité Les protocoles de thérapie cellulaire développés pour les MCV démontrent pour le moment une efficacité discutable, provenant en partie de difficultés à trouver des sources correctes de cellules Position stratégique de l’application MCV + Faisabilité Facteurs influençant le position stratégique Protocoles cliniques lourds, nécessitant de grands nombres de patients MCV La meilleure source de cellules n’est toujours pas définie - Attractivité + Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 39 B.3 Application au foie/pancréas Annexes B – Applications au foie/pancré foie/pancréas – Vue d’ d’ensemble Marché pour les produits de thérapie cellulaire du foie et du pancréas Foie Pancréas La mortalité par hépatites devraient dépasser celle du SIDA en 2010 Environ 4 millions d’individus aux US sont infectés par le virus de l’hépatite C et 15% d’entre eux vont développer une cirrhose dans les 10 à 20 prochaines années Le virus de l’Hépatite C est actuellement responsable de 10 000 décès par an, ce chiffre devant arriver vers 30 000 dans les 10 à 15 prochaines années Environ 4 800 greffes de foies sont réalisées chaque année en Europe, et 5 200 aux États-unis Environ 150 millions de personnes souffrent de diabète actuellement dans le monde Ce chiffre devrait passer à 240 millions d’ici à 2010 Le nombre de diabétiques aux États-unis est estimé autour de 17 millions, dont la moitié n’est pas diagnostiquée Le coût du diabète pour le système de santé US est proche des 100 milliards de $ par an Environ 500 greffes de pancréas sont réalisées chaque année en Europe, et 880 aux États-unis Il n’y a actuellement pas de produit de thérapie cellulaire pour le foie ou le pancréas actuellement sur le marché Des produits sont en développement sur les indications suivantes Insuffisance hépatique Hépatite Diabète Source : IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Jain 2006, Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 41 Annexes B – Applications au foie/pancré foie/pancréas – Vue d’ d’ensemble Portefeuille mondial des produits de thérapie cellulaire pour le foie et le pancréas Produits de thérapie cellulaire pour le foie et le pancréas (en fonction de la source des cellules) 12 Source des cellules Xénogenique Inconnue Autologue Allogénique Nombre de produits 10 1 8 2 Analyse du portefeuille Il y a actuellement 13 produits de thérapie cellulaire pour le foie et le pancréas en recherche préclinique ou en développement clinique précoce L’approche la plus développée repose sur des cellules allogéniques 2 produits pour les insuffisances pancréatiques sont basés sur des cellules d’îlots de Langerhans de porc (1 est en phase I) Globalement, les produits sont à un stade précoce de développement 6 3 4 2 4 1 0 Préclinique Phase I 2 Phase II Source : Pharmaprojects (June 2006), IPTS (Oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 42 Annexes B – Applications au foie/pancré foie/pancréas – Vue d’ d’ensemble Portefeuille mondial des produits de thérapie cellulaire pour le foie et le pancréas Analyse géographique Description du portefeuille 8 Australie (1) 7% Israël (1) 8% Corée du Sud (1) 8% RU (1) 8% Nombre de produits 7 Canada (1) 8% États-Unis (8) 61% Produits d’ingénierie tissulaire Produits basés uniquement sur des cellules 6 2 5 4 3 5 1 2 3 1 2 0 Diabète Pays (nombre de produits) % du total Insuffisance hépatique Hépatite Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 43 Annexes B – Applications au foie/pancré foie/pancréas – Vue d’ d’ensemble Description générale du portefeuille Statut 0 PC C CSE Insuffisance hépatique CSA État où le foie ne peut plus fonctionner normalement Cellules différenciées Ingénierie tissulaire CSE Hépatite CSA Inflammation du foie, souvent causée par un virus Cellules différenciées Ingénierie tissulaire CSE Diabète Maladie conduisant à un déficit de production de l’insuline CSA Cellules différenciées Ingénierie tissulaire M O : Stade de recherche / PC : Préclinique / C : Clinique / M : Marché Type de cellules Pathologie Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 44 Annexes B – Applications au foie/pancré foie/pancréas – Insuffisance hé hépatique Application (Foie) – Insuffisance hépatique Produits en développement Pays Produit Nature Allogenique StemCells Gamida Cell USA Inconnu Israël GC-012 Cellules humaines greffant le foie (hLEC) Inconnu Allogenique Vital Therapies USA/Chine ELAD Lignées cellulaires d’hépatocytes TE Mode d’action R&D Population d’équivalent de cellules souches hépatiques humaines cultivées enfin de reformer un foie endommagé Préclinique Inconnu Préclinique Filtration sanguine extracorporelle sur des cellules hépatiques Phase II Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 45 Annexes B – Applications au foie/pancré foie/pancréas - Hépatite Application (Foie) – Hépatite Produits en développement Pays Produit Nature Autologue NeoProbe Chromos Molecular Systems Green Cross USA Activated cellular therapy Cellules immunitaires dirigées contre l’hépatite Autologue Canada Corée du sud HBV CTL therapy Lymphocytes T cytotoxiques Autologue HBV CTL therapy Lymphocytes T cytotoxiques Mode d’action R&D Cellules de l’immunité virale activées et multipliées ex vivo avant réinjection Préclinique Les cellules réactives au virus de l’Hépatite B (HBV) sont activées et multipliées ex vivo avant réinjection Préclinique Les cellules réactives à l’HBV sont activées et multipliées ex vivo avant réinjection Préclinique Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 46 Annexes B – Applications au foie/pancré foie/pancréas - Diabè Diabète Application (Pancréas) – Diabète Produits en développement Pays Produit Nature Allogenique Ixion Biotechnology USA IxSC-1 StemCells USA ß-islet stem cells Cellules souches pancréatiques VistaGen USA diabetes therapy Inconnue Cellules d’îlots de Langerhans Allogenique Xenogenique MicroIslet USA MicroIslet-P Cellules d’îlots bêta de porc Mode d’action R&D Les cellules d’îlot sont dérivées de cellules souches pour initier la régénération du pancréas Préclinique Régénération in vivo des îlots bêta Préclinique Inconnu Préclinique Restauration de la fonction pancréatique par micro encapsulation de cellules porcines d’îlots bêta Préclinique Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 47 Annexes B – Applications au foie/pancré foie/pancréas - Diabè Diabète Application (Pancréas) – Diabète (suite) Produits en développement (suite) Pays AmCyte USA Produit Nature islet replacement therapy Allogenique Cellules d’îlots encapsulées Allogenique ReNeuron Living Cell Technologies RU ReN002 Cellules souches pancréatiques Xenogenique Australie DiabeCell Cellules de pancréas de porc Mode d’action R&D Thérapie de remplacement d’îlots encapsulés pour le traitement du diabète de type I Phase II Lignées de cellules immortalisées de manière conditionnelle pour la restauration des fonctions pancréatiques Préclinique Restauration des fonctions pancréatiques après injection Phase I Source : Pharmaprojects (June 2006), IPTS (Oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 48 Annexes B – Applications au foie/pancré foie/pancréas – Enjeux Enjeux pour les produits de thérapie cellulaire du foie ou du pancréas Barrières scientifiques et techniques communes Vascularisation des zones organiques réparées Contrôle de la structure 3D des organes et implants Coordination fonctionnelle des différents types cellulaires Type et source des cellules employées Aspects logistiques (ex: durée de stockage des produits, temps nécessaire à la mise en place des protocoles de production) Applications cliniques, résultats, sécurité et efficacité Pancréas Foie Production des cellules de foie en quantité, qualité et avec une activité physiologique acceptable Culture de cellules de foie en maintenant leur activité physiologique Concept approprié de bio réacteur Les thérapies cellulaires du diabète doivent apporter un progrès par rapport aux thérapies déjà établies, basées sur l’insuline Prix Confort Source : IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 49 Annexes B – Applications au foie/pancré foie/pancréas – Faisabilité Faisabilité/Attractivité /Attractivité D’importantes barrières techniques limitent l’obtention de produits cellulaires totalement fonctionnels qui supportent la comparaison face aux thérapies déjà existantes pour promouvoir le développement rapide du remplacement d’organes Position stratégique des applications au foie et au pancréas + Facteurs influençant la position stratégique Faisabilité Marché atone Pancréas Peu de patients éligibles Forte pression concurrentielle de la part des traitements traditionnels (par exemple pour le diabète) Foie - Attractivité + Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 50 B.4 Applications au cancer Annexes B – Applications au cancer – Vue d’ d’ensemble Marché pour les produits de thérapie cellulaire du cancer Marché de la thérapie du cancer Les cellules souches comme remède au cancer De nombreuses technologies de thérapie cellulaire peuvent être utilisées pour le traitement du cancer Environ 13 millions de cas de cancer devraient être diagnostiqués dans le monde en 2006 Le marché mondial des médicaments devrait s’élever à environ 14.3 milliards de $ en 2006 Il devrait passer à 26.4 milliards de $ en 2007, et 40 milliards en 2012 Remplacement de cellules suite à une chimiothérapie Cellules génétiquement modifiées pour secréter des agents anti-cancéreux Vaccins anti-cancéreux basées sur des cellules (immunothérapie) Thérapie basée sur des cellules cytotoxiques Actuellement, l’approche par immunothérapie est intensément développée dans le monde Source : UKSCI (Nov 2005), Jain (2006), Bionest estimates Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 52 B.4a Application au cancer Immunothérapie Annexes B – Application au cancer – Immunothé Immunothérapie – Vue d’ d’ensemble Portefeuille mondial des produits d’immunothérapie cellulaire du cancer Produits d’immunothérapie thérapie cellulaire anti-cancéreuse dans le monde (en fonction de la source des cellules) Il y a actuellement 53 produits en développement pour le traitement du cancer par immunothérapie 30 Nombre de produits 25 10 Les approches les plus développées reposent sur des cellules autologues (plus de 50% des produits) Source des cellules 2 Inconnue Autologue Allogénique 20 15 Analyse du portefeuille Cellules immunitaires réinjectées au patient après stimulation Cellules tumorales utilisées pour stimuler le système immunitaire 15 4 La majorité des produits est en phase II 4 2 produits sont déjà sur le marché, et 1 est proche d’être commercialisé 5 8 8 7 2 0 Préclinique Phase I 1 Phase II Phase III Enregistrement 1 1 Marché Source : Pharmaprojects (june 2006), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 54 Annexes B – Application au cancer – Immunothé Immunothérapie – Vue d’ d’ensemble Portefeuille mondial des produits d’immunothérapie cellulaire du cancer Analyse géographique Pays (nombre de produits) % du total Autriche (1) Australie (2) 2% Canada (1) 2% 4% Danemark (1) 2% France (1) 2% Allemagne (3) 6% Italie (2) 4% RU (6) 11% Etats-Unis (36) 67% Source : Pharmaprojects (june 2006), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 55 Annexes B – Application au cancer – Immunothé Immunothérapie – Vue d’ d’ensemble Portefeuille mondial des produits d’immunothérapie cellulaire du cancer 12 Produits basés sur thérapie génique ex vivo Produits basés sur des cellules non modifiées génétiquement Nombre de produits 10 4 8 3 6 4 2 6 1 5 2 4 2 4 4 3 2 2 1 1 1 2 1 1 1 C Ve ss ie C er ve au Se in 0 1 C ol or Le ec uc ta ém l G ie én ch ly ro mp éra ni h qu oc l e yt ai re C no an n ce à r d Fo p C etit u p ie an e ou Ly m à ce s c m ph pe r el on om tit du lul e es po es no ce um n ll u o H le n od s gk in ie M n él an om e M yé lo m e O va ire s Pa nc ré as Pé rit on éa l Pr os ta te Re in 1 SN 1 Indication primaire Source : Pharmaprojects (june 2006), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 56 Annexes B – Application au cancer – Immunothé Immunothérapie – Vue d’ d’ensemble Therapie Immunothérapie Utilisation du système immunitaire pour éliminer le cancer Type de cellules Statut 0 PC C M CSE CSA Cellules différenciées O : Stade de recherche PC : Préclinique C : Clinique M : Marché Description générale du portefeuille Source : Pharmaprojects (june 2006), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 57 Annexes B – Application au cancer – Immunothé Immunothérapie Application (Cancer) – Immunothérapie Produits en développement Pays Abiogen Italie Produit/ Indication ABIO-05/01 Cancer péritonéal NHL vaccine Accentia BioPharmaceuticals USA Antigenics USA Argos Therapeutics USA Lymphome non hodgkinien Lignées de cellules cytotoxiques Autologue Cellules B Autologue Cancer du rein Cellules cancéreuses RNA-loaded DC vaccine Autologue Mélanome Autriche Allogenique Vitespen NovaCaps Austrianova Nature Cancer du pancréas Cellules dendritiques (DC) Mode d’action R&D Induction de cytotoxicité anti-tumorale Phase II Vaccin anti-cancéreux à base de cellules B du patient immortalisées Phase III Peptides immunogéniques dérivés des cellules cancéreuses du patient Phase III DC pulsées avec des ARNm amplifiés à partir de cellules cancéreuses Phase II Cytotoxicité anti tumorale induite par le cytochrome Phase II Allogenique Lignées cellulaires Transfert de gènes ex vivo (GT) Source : Pharmaprojects (june 2006), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 58 Annexes B – Application au cancer – Immunothé Immunothérapie Application (Cancer) – Immunothérapie (suite) Produits en développement (suite) Pays AVAX Technologies USA AVAX Technologies USA AVAX Technologies USA AVAX Technologies USA Produit/ Indication Nature H-Vax Autologue Cancer du foie Cellules tumorales L-Vax Cancer du poumon non à petites cellules Autologue Cellules tumorales M-Vax Autologue Mélanome Cellules tumorales P-Vax Autologue Cancer des ovaires Cellules tumorales Autologue BioVex RU ImmunoVEX tri-melan Mélanome Cellules dendritiques GT Mode d’action R&D Stimulation du système immunitaire par des cellules cancéreuses Phase II Stimulation du système immunitaire par des cellules cancéreuses Préclinique Stimulation du système immunitaire par des cellules cancéreuses Marché Stimulation du système immunitaire par des cellules cancéreuses Phase II Réponse immunitaire contre les tumeurs solides initiée par des DC contenant des antigènes spécifiques Phase II Source : Pharmaprojects (june 2006), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 59 Annexes B – Application au cancer – Immunothé Immunothérapie Application (Cancer) – Immunothérapie (suite) Produits en développement (suite) Pays Produit/ Indication GVAX Cell Genesys USA Cancer de la prostate cancer vaccine CellGenix Corixa Allemagne USA Cancer de la prostate Melanoma vaccine Mélanome Dendreon USA USA autologue or allogenique Cellules tumorales Allogenique DC Allogenique Cellules tumorales telomerase vaccine Source inconnue Cancer (général) GT FavId Favrille Nature Lymphome non Hodgkinien Cellules tumorales Autologue Cellules B Mode d’action R&D Lignées de cellules tumorales transfectées avec le GM-CSF stimulant la réponse immunitaire après réinjection Phase III Stimulation immunitaire par des DC chargées de peptides tumoraux Préclinique Lysats de 2 types de cellules de mélanome humain, combiné au Detox Marché Vaccin à télomérase utilisant la technologie des cadres de lecture alternatifs Préclinique Immunostimulation par des cellules B portant des antigènes tumoraux Phase III Source : Pharmaprojects (june 2006), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 60 Annexes B – Application au cancer – Immunothé Immunothérapie Application (Cancer) – Immunothérapie (suite) Produits en développement (suite) Pays Generex Canada Produit/ Indication AE-37 Autologue Cancer du sein Cellules T MyVax Genitope Geron USA USA Lymphome non Hodgkinien IDM Pharma USA USA Autologue Cellules B TVAX Autologue Cancer de la prostate DC IDM-2 (Bexidem) IDM Pharma Nature Cancer de la vessie IDD-5 (Collidem) Cancer colorectal GT Autologue Monocytes Autologue DC et lysat de cellules tumorales Mode d’action R&D Vaccin stimulant les cellules T helper qui ciblent HER2NEU Phase I Cellules B + protéines idiotypiques recombinantes de KLH & GM-CSF spécifiques du patient Phase III Cellules T de patients activées afin de détruire les cellules exprimant la télomérase Phase II Thérapie par des cellules tueuses activées par macrophage (MAK) Phase III Coculture de DC & de lysats de cellules tumorales pour une large stimulation du système immunitaire du patient Phase II Source : Pharmaprojects (june 2006), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 61 Annexes B – Application au cancer – Immunothé Immunothérapie Application (Cancer) – Immunothérapie (suite) Produits en développement (suite) Pays Produit/Indication IDM-4 IDM Pharma USA IDM Pharma USA IDM Pharma USA IDM Pharma USA Immune Response USA Leucémie lymphoïde chronique IDD-3 (Uvidem) Nature Autologue Monocytes Autologue Mélanome DC et lysats de cellules tumorales IDM-1 (Osidem) Autologue Cancer des ovaires Monocytes IDD-1 (Eladem) Autologue Cancer de la prostate DC TGF-ß antisense therapy Allogenique Cancer du poumon non à petites cellules Cellules cancéreuse GT Mode d’action R&D Thérapie basée sur les MAK en combinaison avec un anticorps anti-CD20 Phase II Coculture de DC et de lysats de cellules tumorales Phase II Thérapie basée sur les MAK en combinaison avec un anticorps monoclonal humanisé anti HER2-NEU Phase II Combinaison de DC avec l’antigène spécifique de prostate (PSA) Phase II Blocage de l’expression de TGF-ß par un gène antisens inséré dans les cellules tumorales Phase II Source : Pharmaprojects (june 2006), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 62 Annexes B – Application au cancer – Immunothé Immunothérapie Application (Cancer) – Immunothérapie (suite) Produits en développement (suite) Pays Innate Pharma France Produit/ Indication Innacell gamma-delta Cancer du rein OncoVAX Intracel USA Cancer colorectal INGN-225 Introgen Therapeutics USA MaxCyte USA Cancer du poumon à petites cellules MXCTH-1705B Cancer du sein nsclc therapy MaxCyte USA Cancer du poumon non à petites cellules Nature Autologue Cellules Tγδ Autologues Cellules tumorales Autologue Cellules tumorales GT Allogenique DC et lysat de cellules tumorales Allogenique DC et lysat de cellules tumorales Mode d’action R&D Amplification de cellules Tγδ par IPH1101 avant réinjection Phase II Cellules tumorales traitées par enzyme et irradiées combinées à un stimulateur immunitaire dérivé du BCG Enregistré Cellules tumorales du patient transfectées avec p53 afin de limiter la progression tumorale Phase II DC chargées avec un lysat complet de cellules tumorales Préclinique DC chargées avec un lysat complet de cellules tumorales Préclinique Source : Pharmaprojects (june 2006), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 63 Annexes B – Application au cancer – Immunothé Immunothérapie Application (Cancer) – Immunothérapie (suite) Produits en développement (suite) Pays MaxCyte USA Produit/ Indication melanoma therapy Mélanome MaxCyte MediGene MithraGen MolMed USA Allemagne USA Italy RCC therapy Cancer du rein Nature Allogenique DC & cellules tumorales Allogenique DC et cellules tumorales Melanoma gene therapy Autologue Mélanome GT MithraVax Autologue Cancer (général) DC MAGE-3-TK cancer vaccine Autologue Mélanome GT Cellules tumorales GT Cellules T Mode d’action R&D DC chargées avec un lysat complet de cellules tumorales Préclinique DC chargées avec un lysat complet de cellules tumorales Préclinique Cellules tumorales du patient transfectées avec des vecteurs d’expression de molécules immunostimulantes Phase II Présentation antigénique améliorée par les molécules de CMH I et II Préclinique Stimulation immunitaire sélective par les cellules tumorales Phase II Source : Pharmaprojects (june 2006), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 64 Annexes B – Application au cancer – Immunothé Immunothérapie Application (Cancer) – Immunothérapie (suite) Produits en développement (suite) Pays Morphogenesis Nemod Biotherapeutics NewLink Genetics NewLink Genetics USA Allemagne USA Produit/ Indication ImmuneFx Cancer du SNC Autologue NemodDC Allogénique Cancer (général) DC Breast cancer vaccine Cancer du sein lung cancer vaccine USA Nature Cancer du poumon non à petites cellules Allogenique Cellules tumorale GT Allogenique Cellules tumorale GT Mode d’action R&D Les cellules immunitaires sont activées pour détruire les cellules tumorales Préclinique Les DC sont chargées avec des antigènes spécifiques de la maladie afin d’initier la réponse immunitaire Préclinique Lignées cellulaires HAB-1 & HAB-2 transfectées avec le gène de l’alpha(1,3) galactosyltrans-ferase Phase II Lignée de cellules NSCLC transfectée avec le gène de l’alpha(1,3)galactosyltrans-ferase Phase II Source : Pharmaprojects (june 2006), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 65 Annexes B – Application au cancer – Immunothé Immunothérapie Application (Cancer) – Immunothérapie (suite) Produits en développement (suite) Pays NewLink Genetics NewLink Genetics USA USA NewLink Genetics USA Northwest Biotherapeutics USA Northwest Biotherapeutics USA Produit/ Indication Nature melanoma therapy Allogenique Mélanome GT pancreatic cancer vaccine Allogenique Cancer du pancréas GT Cellules tumorales Cellules tumorales prostate cancer therapy Allogenique Cancer de la prostate GT Cellules tumorales DCVax-Brain Autologue Glioblastome DC DCVax-prostate Cancer de la prostate Autologue DC Mode d’action R&D Lignée de cellules de mélanome transfectée avec le gène de l’alpha(1,3)galactosyltrans-ferase Préclinique Lignée de cellules de pancréas transfectée avec le gène de l’alpha(1,3)galactosyltrans-ferase Préclinique Lignées de cellules HAP-1 & HAP2 transfectées avec le gènede l’alpha(1,3)galactosyltrans-ferase Phase II DC de patients chargées avec des peptides spécifiques du glioblastome Phase II DC de patients chargées avec des antigènes de membrane spécifiques de la prostate Phase III Source : Pharmaprojects (june 2006), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 66 Annexes B – Application au cancer – Immunothé Immunothérapie Application (Cancer) – Immunothérapie (suite) Produits en développement (suite) Pays Onyvax RU Onyvax RU Onyvax RU Produit/ Indication RU Onyvax RU Inconnu Inconnu Préclinique Inconnu Inconnu Préclinique Lignées de cellules tumorales inactivées modifiées pour initier la réponse immunitaire Phase II Inconnu Préclinique Cancer colorectal Cellules tumorales Myelome Onyvax-O Cancer ovarien Cancer de la prostate Onyvax-R Cancer rénal R&D Phase II Allogenique Onyvax-M Mode d’action Lignées de cellules tumorales inactivées modifiées pour initier la réponse immunitaire Onyvax-CR Onyvax-P Onyvax Nature Allogenique Cellules tumorales Inconnu Source : Pharmaprojects (june 2006), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 67 Annexes B – Application au cancer – Immunothé Immunothérapie Application (Cancer) – Immunothérapie (suite) Produits en développement (suite) Pays Pharmexa Danemark Prima Biomed Australie Vaccine Solutions Australie NeoProbe USA Produit/ Indication Nature GemVax Source inconnue Cancer de la prostate DC CVac Autologue Cancer ovarien DC DVAX Source inconnue Melanome DC Activated cellular therapy Cancer colorectal GT Autologue Cellules tumorales Mode d’action R&D DC chargées avec de l’ARNm et des antigènes associés aux tumeurs afin d’augmenter la réponse immunitaire Phase II Les DC sont stimulées avec la technologie propriétaire VAC afin de stimuler la réponse immunitaire Phase II Inconnu Phase II Des cellules anti-tumorales sont identifiées dans les ganglions, prélevées, stimulées, multipliées et réinjectées Préclinique Source : Pharmaprojects (june 2006), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 68 Annexes B – Application au cancer – Immunothé Immunothérapie – Enjeux L’immunothérapie porte des espoirs important pour la lutte contre le cancer Contexte Perspectives futures Actuellement, le contexte de développement de la vaccination anti-cancéreuse est de cibler des antigènes tumoraux restreints à certaines catégories de patients Les développements devant conduire à une amélioration de l’immunothérapie anticancéreuse sont Le développement clinique sera plus rapide , mais une application massive de la vaccination anti-cancéreuse à de larges populations ne sera pas possible Des essais cliniques de vaccins cellulaires tumoraux sur des patients avec un niveau résiduel minimal de la maladie, et un risque important de rechute La plupart des essais cliniques en date ont été réalisés sur des patients dont la maladie était à un stade avancée, ayant à ce titre un certain degré d’immunosuppression (du à la maladie et aux traitement précédemment appliqués) Les stratégies de vaccination seront probablement plus efficaces si elles sont appliquées à des patients ayant un degré plus faible d’évolution de la maladie, et des tumeurs particulièrement immunogènes, telles que le mélanome ou le cancer du rein Traduction des approches cellulaires en bénéfices cliniques reproductifs Des analyses plus précises de la réponse clinique et immunologique à un traitement cellulaire Une définition précise de la combinaison la plus efficace de cellules effectrices et de cytokines potentialisantes Les recherche préliminaires suggèrent que l’immunothérapie sera moins toxique (moins d’effets secondaires) que des modes plus conventionnels de traitement du cancer Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Jain (2006), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 69 Annexes B – Application au cancer – Immunothé Immunothérapie – Faisabilité Faisabilité/Attractivité /Attractivité L’immunothérapie du cancer est l’un des domaines les plus avancés de la thérapie cellulaire, avec des essais cliniques à des stades tardifs, et une forte demande du marché Position stratégique des applications à l’immunothérapie + Facteurs influençant la position stratégique Immunothérapie Faisabilité Nombreux besoins médicaux non couverts Forte attente des médecins Grand nombre de patients éligibles - Attractivité + Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 70 B.4b Application au cancer Immunodéficiences / CSH Annexes B – Application au cancer – Immunodé Immunodéficience/CSH – Vue d’ d’ensemble L’avantage principal des CSH est le fait que leur origine est clairement identifiée Sources de CSH Description Moelle osseuse Sang périphérique La source classique de CSH est la moelle osseuse Environ 1 cellule sur 100 000 dans la moelle est une cellule souche sanguine Un faible nombre de cellules souches et progénitrices sont présentes dans la circulation sanguine, mais la migration de ces progéniteurs depuis la moelle osseuse vers le sang périphérique peut être induite par un traitement cytokinique approprié (GSCF) Seul 5 à 20% de cellules prélevées sont de vraies CSH Sang de cordon ombilical Système hématopoïéti que foetal Le sang du cordon ombilical et du placenta est riche en CSH Les cellules du cordon ombilical sont conservées dans des banques de cellules dédiées Peu d’informations sont disponibles sur les CSH embryonnaires et foetales en dépit d’une augmentation des efforts de recherche sur les souris et d’autres animaux Rationnel Source historique de CSH dans le monde (connue depuis plus de 40 ans) Prélèvement des cellules plus facile (pas de chirurgie) Plus de cellules: les cellules prélevées à la périphérie contiennent 2 fois plus de CSH que les cellules de la moelle osseuse Greffes plus efficaces (plus rapide) Le sang de cordon est une source importante de CSH Les données de la recherche n’ont pas montré de différence qualitative dans les cellules différenciées obtenues à partir de cellules de sang de cordon ou de cellules de sang périphérique et de moelle osseuse Importante source de CSH en recherche, mais pas en clinique Source : NIH (2001) Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 72 Annexes B – Application au cancer – Immunodé Immunodéficience/CSH – Vue d’ d’ensemble Les CSH sont les premières CSA à avoir trouvé un usage en clinique pour des pathologies graves Utilisations cliniques principales des CSH 1 Leucémies et lymphomes 2 Restauration hématopoïétique après chimiothérapie Les leucémies et les lymphomes sont des cancers du sang conduisant à une prolifération non contrôlée des globules blancs Les cellules hématopoïétiques du patient sont détruites par irradiation ou chimiothérapie, puis remplacées par une greffe de moelle osseuse ou une transplantation de CSH prélevées à partir du sang périphérique d’un donneur compatible Les produits de chimiothérapie ciblent les cellules en divisions rapides, les cellules cancéreuses comme les cellules hématopoïétiques, ce qui représente l’un des principaux effets secondaires de ce type de thérapie La greffe de CSH autologues (prélevées avant les traitements de chimiothérapie ou de radiothérapie, et réinjectées après) pourrait aider à remplacer les cellules détruites par ce type de traitement Il n’y a aucun risque d’incompatibilité immunologique ou de maladie du greffon contre l’hôte, car les patients reçoivent leurs propres cellules L’utilisation de greffes de CSH autologues en thérapie anti-cancéreuse pourrait cependant conduire à l’injection de cellules tumorales prélevées par erreur en même temps que les cellules souches saines Source : NIH (2001) Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 73 Annexes B – Application au cancer – Immunodé Immunodéficience/CSH – Vue d’ d’ensemble Situation actuelle de la greffe de CSH Greffes de CSH en Europe (1990-2000) Utilisation des CSH en Europe (1990-2000) Nombre de greffes de CSH CSH Allogéniques 14000 Autologue 12,9% Allogénique 12000 CSH Autologues 0,6% 0,4% 1,7% 27% 0,6% 10000 17% 8,9% 8000 6000 4000 2000 75,9% 0 55% 1990 1992 1994 1996 Années 1998 2000 Leucémie Désordres non malins Désordres lymphoprolifératifs Autres Tumeurs solides Source : Blood. 2002;100:2374-2386 Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 74 Annexes B – Application au cancer – Immunodé Immunodéficience/CSH – Vue d’ d’ensemble Portefeuille mondial des produits de thérapie cellulaire spécifiques de l’immunodéficience Produits de thérapie cellulaire de l’immunodéficience (en fonction de la source des cellules) Analyse de portefeuille Peu de produits sont développés par des sociétés Nombre de produits 3 Source des cellules Les produits sont basés sur des cellules allogéniques Inconnue Allogénique La greffe de CSH pour le traitement de l’immunodéficience est principalement réalisée par les hôpitaux ou certains organismes publiques (hôpitaux et EFS en France) 2 Tous les produits sont développés pour contrer les immunodéficiences causées par la chimiothérapie 1 2 1 1 0 Préclinique Phase II Phase III Source : Pharmaprojects (june 2006), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 75 Annexes B – Application au cancer – Immunodé Immunodéficience/CSH – Vue d’ d’ensemble Portefeuille mondial des produits de thérapie cellulaire spécifiques de l’immunodéficience Analyse géographique Description du portefeuille Pays (nombre de produits) % du total Israël (1) 25% Nombre de produits 4 Produits basés sur des cellules non modifiées génétiquement 3 2 3 1 1 États-unis (3) 75% 0 Dommages de moelle osseuse induit par chimiothérapie Neutropénie Source : Pharmaprojects (june 2006), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 76 Annexes B – Application au cancer – Immunodé Immunodéficience/CSH – Vue d’ d’ensemble Description générale du portefeuille Dommages de moelle osseuse induits par chimiothérapie Immunodéficience induite par la destruction des cellules souches produisant les cellules sanguines Type de cellule Statut 0 PC C CSE CSA Cellules différenciées CSE Neutropénie Nombre réduit de neutrophiles circulants M O : Stade de recherche / PC : Préclinique C : Clinique / M : Marché Pathologie CSA Cellules différenciées Source : Pharmaprojects (june 2006), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 77 Annexes B – Application au cancer – Immunodé Immunodéficience/CSH Application (Immunodéficience) – Dommages de la moelle osseuse et neutropénie Produits en développement Pays Produit Nature Allogenique Osiris Therapeutics USA OTI-010 ViaCell USA CB-001 Cellules souches mésenchymateuses Allogenique Cellules de sang de cordon Allogenique Gamida Cell Cellerant Therapeutics Israel StemEx USA myeloid progenitor cells Cellules de sang de cordon Source inconnue Progéniteurs myéloïdes communs Mode d’action R&D Régénération du stroma de la moelle osseuse pour améliorer la greffe de moelle osseuse Phase II Les cellules souches sont amplifiées en utilisant la technologie de ViaCell Phase II Expansion ex vivo de cellules progénitrices pour améliorer l’efficacité de la reconstruction hématopoiétique Phase III Apport de cellules myéloïdes, dont des érythrocytes, des plaquettes et des macrophages Préclinique Source : Pharmaprojects (june 2006), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 78 Annexes B – Application au cancer – Immunodé Immunodéficience/CSH – Enjeux Enjeux de l’utilisation des CSH dans le traitement du cancer CSH Autologues L’une des complications de l’utilisation de la moelle osseuse ou du sang périphérique en tant que source de CSH lors d’une greffe de cellules autologues est que la majorité de ces produits cellulaires contient également des cellules tumorales En réalisant une sélection des CSH, la contamination des produits cellulaires par des cellules tumorales peut être substantiellement réduite, diminuant ainsi le risque de rechute post-transplantation CSH Allogéniques L’utilisation de CSH provenant de donneurs sains peut conduire à l’émergence d’une maladie du greffon contre l’hôte (GVHD), résultant de l’attaque du receveur par les cellules T dérivées du greffon, et mettant en jeu le pronostic vital En réalisant une sélection des CSH dans le sang du donneur, les cellules T pouvant être la cause de la GVHD peuvent être retirés avant la greffe L’enjeu principal réside dans le développement d’un système de sélection des CSH simple, rapide, et à coût modéré avant l’injection aux patients Source : IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Jain 2006, Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 79 Annexes B – Application au cancer – Immunodé Immunodéficience/CSH – Attractivité Attractivité/Faisabilité /Faisabilité L’immunodéficience est l’un des domaines pour lequel la greffe de CSH est utilisée en routine avec succès, réduisant le développement d’autres approches thérapeutiques Position stratégique des applications à l’immunodéficience + Facteurs influençant la position stratégique Forte compétition de la part des traitements traditionnels Faisabilité Immunodéficience Difficultés de développement de protocoles efficaces de transfert de gènes dans les CSH - Attractivité + Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 80 B.5 Applications au SNC Annexes B – Application au SNC – Vue d’ d’ensemble Marché pour les produits de thérapie cellulaire pour le SNC Potentiel du marché des désordres du SNC Les maladies du système nerveux central (SNC) sont les pathologies les plus fréquentes dans les pays occidentaux Elles affectent environ 100 millions de personnes Le marché total pour les produits du SNC en 2005 était d’environ 51.6 milliards de $ (en excluant la douleur), et cette valeur devrait augmenter à 78.8 milliards de $ en 2010 Les désordres du SNC vont probablement constituer la plus grande aire d’applications thérapeutiques pour la thérapie cellulaire Dans le cas de la maladie de Parkinson, le coût d’une transplantation de cellules pourrait aller de 25 000 à 30 000 $ Ce coût est inférieur au coût total des thérapies médicamenteuses pour cette pathologie, qui varie entre 5 000 et 10 000 $ par an Sources : UKSCI (Nov 2005), Jain (2006), Bionest estimates Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 82 Annexes B – Application au SNC – Vue d’ d’ensemble Portefeuille mondial des produits de thérapie cellulaire pour le SNC Produits de thérapie cellulaire pour le SNC (en fonction de la source des cellules) Source de cellules 20 Il y a actuellement 22 produits de thérapie cellulaire pour les maladies du SNC en développement, et aucun sur le marché Xenogénique 18 Nombre de produits Analyse du portefeuille 2 16 Autologues Allogenique La majorité des produits développés pour le traitement des maladies du SNC est basée sur des cellules allogéniques 14 12 La grande majorité des produits est au stade préclinique 10 8 15 6 4 1 2 0 1 1 Préclinique Phase I 2 Phase II Source : Pharmaprojects (june 2006), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 83 Annexes B – Application au SNC – Vue d’ d’ensemble Portefeuille mondial des produits de thérapie cellulaire pour le SNC Analyse géographique Australie (1) 5% Canada (1) 5% Danemark (2) 9% Japon (1) 5% Espagne (1) 5% Produits d’ingénierie tissulaire Produits uniquement basés sur des cellules 14 Nombre de produits Inconnu (2) 9% Description du portefeuille 12 10 8 4 2 Suède (3) 13% États-unis (8) 36% RU (3) 13% Pays (nombre de produits) % du total 13 6 0 1 2 2 2 Maladie d’Alzheimer Chorée de Huntington Ischémie cérébrale 2 Maladie de Traumatisme Parkinson de la colonne vertébrale Indication primaire Source : Pharmaprojects (june 2006), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 84 Annexes B – Application au SNC – Vue d’ d’ensemble Description générale du portefeuille Statut 0 PC C M CSA CSE Parkinson Maladie neurodégénérative de la substance noire (locus niger) Cellules différenciées Ingénierie tissulaire Cellules foetales ou de sang de cordon Alzheimer Maladie neurodégénérative conduisant à une perte des fonctions mentales (démence) ASC Differentiated Cells Tissue Engineering O : Stade de recherche / PC : Préclinique / C : Clinique M : Marché Type de cellules Pathologies Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 85 Annexes B – Application au SNC – Maladie de Parkinson Application (SNC) – Maladie de Parkinson Produits en développement Pays Produit Mode d’action Nature Greffe dans le striatum de singes hémiparkinsoniens Xenogénique Okayama University Medical School; Date et al Japon Cellules PC12 encapsulées dérivé des pheochromocytomes de rats Several centers Variés Cellules médullaires adrénales foetales Greffe dans le striatum de patients Cellules foetales Several centers /Lindvall and Hagell Variés Neurones dopaminergiques foetaux Greffe dans le striatum de patients Cellules foetales Espagne Cellules du glomus carotidien foetal Remplacement neural chez des rats malades Autologue USA Cellules de chromaffine adrénale de rat Greffe intrastriatale de cellules Xenogenique Espejo et al University of Florida Cellules différenciées Allogénique Allogénique Cellules différenciées Cellules différenciées Statut Préclinique Phase II Phase II Préclinique Préclinique Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 86 Annexes B – Application au SNC – Maladie de Parkinson Application (SNC) – Maladie de Parkinson Produits en développement Pays NeuroNova Reneuron Titan pharmaceutica l StemCells Inc Suède Produit sNN-0126 Mode d’action Cellules souches dérivées du cerveau humain ReN004 Lignée de cellules souches du striatum produisant la dopamine USA Spheramine Administré par injection stéréotaxique dans le cerveau afin d’apporter de la dopamine aux sites touchés USA Human neural stem cells Ces cellules migrent et se différencient en neurones après transplantation dans le cerveau de rongeurs RU Nature Statut Autologue CSA Preclinique TE Allogénique Cellules différenciées Préclinique Allogénique Cellules différenciées Phase II Allogénique CSA Préclinique TE Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 87 Annexes B – Application au SNC – Maladie de Parkinson Application (SNC) – Maladie de Parkinson Produits en développement Pays Produit Mode d’action Nature Geron USA Stem cells, Geron Transplantation dans le striatum Allogénique Advanced cell technology USA Transgenic bovine neurons Cellules dopaminergiques de foetus clonés (boeuf) Xenogénique University of Florida /Borlongan et al USA Cellules de chromaffine adrénale de rat Inconnu Danemark ECT-PD Cellules humaines génétiquement modifiées NsGene CSE Cellules différenciées Allogénique Cellules différenciées Allogénique Cellules différenciées statut Préclinique Préclinique Préclinique Préclinique Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 88 Annexes B – Application au SNC – Maladie d’ d’Alzheimer Application (SNC) – Maladie d’Alzheimer Produit en développement Pays Cell genesys NsGene NeuroNova Produit Mode d’action USA CERE-110 Thérapie génique ex vivo sur cellules autologues avant réinjection dans les régions du cerveau touchées par la maladie Danemark ECT-AD Lignées de cellules humaines encapsulées Suède sNN-0126 Cellules souches dérivées du cerveau adulte Nature statut Autologue Cellules différenciées Cellules différenciées Phase I Préclinique Allogénique Autologue CSA Préclinique TE Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 89 Annexes B – Application au SNC – Vue d’ d’ensemble Description générale du portefeuille (suite) Pathologies Maladie de Huntington Maladie dégénérative du cerveau héréditaire Ischémie cérébrale Déficit de circulation sanguine au niveau du cerveau Traumatisme de la moelle épinière Statut 0 PC C Cellules différenciées Cellules différenciées Ingénierie tissulaire CSA Lésion traumatique de la moelle épinière Ingénierie tissulaire M O : Stade de recherche / PC : Préclinique C : Clinique / M : Marché Type de cellules Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 90 Annexes B – Application au SNC – Maladie de Huntington Application (SNC) – Maladie de Huntington Produit en développement Pays Living Cell Technologies Reneuron Produit Mode d’action Nature Australie NeurotrophinCell bio capsules contenant des cellules du plexus choroïde Autologue RU ReN005 Lignées cellulaires dérivées du striatum Allogénique Cellules différenciées Cellules différenciées statut Préclinique Préclinique Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 91 Annexes B – Application au SNC – Isché Ischémie cé cérébrale Application (SNC) – Ischémie cérébrale Produits en développement Pays Arteriocyte ReNeuron USA RU Produit Mode d’action Nature ischaemia therapy, Arteriocyte Thérapie basée sur cellules souches Allogénique Allogénique ReN001 Lignées de cellules souches somatiques humaines immortalisées dérivées du mésencéphale Cellules différenciées Cellules différenciées Statut Préclinique Préclinique TE Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 92 Annexes B – Application au SNC – Traumatisme de la moelle épiniè pinière Application (SNC) – Traumatisme de la moelle épinière Produit en développement Pays AEgera NeuroNova Produit Mode d’action Canada stem cell technologies CSA dérivées de la peau pouvant induire une régénération en cas de traumatisme de la moelle épinière et de maladie de Parkinson Suède sNN-0126 Cellules souches dérivées du cerveau adulte Nature Allogénique CSA Statut Préclinique Allogénique TE Préclinique CSA Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 93 Annexes B – Application au SNC – Enjeux Enjeux pour les thérapies cellulaires du SNC Principaux inconvénients des produits de thérapie cellulaire pour le SNC L’une des limitations à l’implantation de cellules non encapsulées dans le cerveau est l’impossibilité de récupérer les cellules une fois qu’elles ont été implantées si des effets secondaires sérieux apparaissent Cette limitation pourrait être corrigée par l’utilisation de cellules génétiquement modifiées, dont l’expression du transgène pourrait être contrôlée par des molécules chimiques passant la barrière hématoencéphalique Attentes du marché Les maladies du SNC augmentent avec l’âge et réclament des soins intensifs Les coûts en santé publique de ces pathologies vont augmenter dans les 10 prochaines années dans les pays industrialisés Pour la plupart de ces maladies et déficiences, aucun traitement satisfaisant n’est disponible Absence de CSE qui possèdent le plus grand potentiel pour une utilisation en transplantation neurale Les principaux enjeux concernant l’utilisation de la thérapie cellulaire pour les maladies du SNC sont l’accès aux cellules sources et le développement de protocoles de transformation cellulaire robustes Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 94 Annexes B – Application au SNC – Faisabilité Faisabilité/Attractivité /Attractivité Les maladies neurodégénératives représentent de forts besoins médicaux non couverts pour lesquels la thérapie cellulaire serait une avancée significative, mais les barrières médicales et technique limite le développement des produits et protocoles Position stratégique des applications pour le SNC + Facteurs influençant la position stratégique Faisabilité Aucun traitement satisfaisant n’est disponible Difficulté de suivi des cellules injectées Encore aucun protocole applicable en clinique de différenciation cellulaire de CSE en neurones SNC - Attractivité + Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 95 B.6 Application aux maladies du sang (hors cancer) Annexes B – Application aux maladies du sang – Vue d’ d’ensemble Marché pour les produits de thérapie cellulaire pour maladies du sang Analyse de marché Le marché mondial de la transfusion sanguine est d’environ (chiffres annuels) 31 millions d’unités d’érythrocytes 4 millions d’unités de plaquettes 9 millions d’unités de plasma Le marché des produits dérivés du sang est d’environ 12.8 milliards de $ en 2006 Les technologies d’inactivation des pathogènes (utilisées pour inactiver les virus ou les bactéries dans les trois types principaux des composants du sang – érythrocyte, plaquettes et plasma) devraient à elles seules représenter 0.9 milliards de $ Il n’y a actuellement aucun produit de thérapie cellulaire sur le marché pour les maladies du sang Des produits sont actuellement développés sur les indications suivantes Anémie dans le cadre d’une thalassémie Hémophilie A Très peu de produits sont développés car les protocoles de transfusion sanguine sont des alternatives thérapeutiques efficaces Source : Jain 2006, Frost & Sullivan (2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 97 Annexes B – Application aux maladies du sang – Vue d’ d’ensemble Portefeuille mondial des produits de thérapie cellulaire pour les maladies du sang Produits de thérapie cellulaire pour les maladies du sang (en fonction de la source des cellules) Analyse du portefeuille 2 produits sont actuellement en développement pour le traitement des maladies du sang Ces produits sont basés sur des cellules allogéniques 2 Source de cellules Allogenique 1 Le portefeuille est à un stade précoce, soulignant l’immaturité du domaine, qui est sujet à une forte pression concurrentielle de la part des protocoles classiques de transfusion sanguine ou de supplémentation en facteurs de coagulation 2 0 Préclinique Source : Pharmaprojects (june 2006), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 98 Annexes B – Application aux maladies du sang – Vue d’ d’ensemble Portefeuille mondial des produits de thérapie cellulaire pour les maladies du sang Analyse géographique Description du portefeuille États-unis (1) 50% Australie (1) 50% Nombre de produits Produits basés uniquement sur les cellules 1 1 1 0 Anémie Pays (nombre de produits) % du total Hémophilie Indication primaire Source : Pharmaprojects (june 2006), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 99 Annexes B – Application aux maladies du sang – Vue d’ d’ensemble Description générale du portefeuille Hémophilie Statut 0 PC C CSE pathologie sanguine héréditaire due à un défaut ou absence de facteurs protéiques de coagulation CSA Cellules différenciées CSE Anémie Déficit pathologique dans le composé de transport d’oxygène du sang CSA Cellules différenciées M O : Stade de recherche / PC : Préclinique C : Clinique / M : Marché Type de cellule Pathologie Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 100 Annexes B – Application aux maladies du sang – Hémophilie Application (Sang) – Hémophilie Produits en développement Pays Living Cell Technologies Australie Produit Fac8Cell Mode d’action Produit de cellules hépatiques ciblés contre l’hémophilie Nature Autologue Cellules différenciées Statut Préclinique Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 101 Annexes B – Application aux maladies du sang – Ané Anémie Application (Sang) – Anémie Produits en développement Pays Cellerant Therapeutics USA Produit CLT-001 Mode d’action Produits hautement purifiés de cellules hépatiques ciblés contre l’anémie Nature Allogénique CSH Statut Préclinique Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 102 Annexes B – Application aux maladies du sang – Enjeux Enjeux pour les thérapies cellulaires des maladies du sang Les traitements des maladies du sang basés sur des produits de thérapie cellulaire doivent présenter un avantage clair par rapport aux transfusions sanguines classiques, afin d’être largement adoptés par les médecins De telles thérapies peuvent être développées par exemple pour corriger un défaut génétique qui serait la cause de la maladie Par conséquent, l’évolution majeure dans le traitement des maladies du sang passe par l’utilisation de CSH génétiquement modifiées Cette approche thérapeutique soulève cependant des questions biologiques fondamentales Comment isoler et modifier efficacement des CSH tout en préservant les propriétés biologiques basiques de ces cellules (auto renouvellement) ? Comment concevoir des vecteurs permettant l’expression contrôlée du transgène introduit dans les CSH ? Comment favoriser la repopulation de l’hôte recevant les CSH ? Les protocoles initiaux de thérapie cellulaire/génique vont probablement Se concentrer sur la sécurité Cibler des cellules progénitrices Impliquer des cycles répétés de mobilisation, transduction et réinjection de cellules, avec peu ou pas de conditionnement ou d’étapes logistiques (protocole sur site hospitalier) Ces premiers essais n’apporteront probablement pas de bénéfices cliniques majeurs mais mettront en place les fondations sur lesquelles des essais cliniques plus efficaces pourront être conçus et réalisés Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 103 Annexes B – Application aux maladies du sang – Faisabilité Faisabilité/Attractivité /Attractivité Le succès actuel du traitement des maladies du sang par transfusion met une très forte pression compétitive dans le domaine, limitant le développement d’autres approches thérapeutiques Position stratégique des applications pour les maladies du sang + Facteurs influençant la position stratégique Sang Faisabilité Forte compétition des thérapies classiques (transfusion) Difficulté d’utilisation du transfert de gènes ex vivo sur des CSH - Attractivité + Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 104 B.7 Application aux os/cartilage Annexes B – Application aux os/cartilage – Vue d’ d’ensemble Marché pour les produits de thérapie cellulaire pour les os et le cartilage Os Cartilage La majorité des fractures sont traitées par des thérapies standards Les indications et les segments de marché pour les produits d’ingénierie tissulaire des os sont Fractures osseuses majeures Chirurgie des os de la mâchoire et chirurgie periondotale Ostéoporose et tumeurs osseuses Les fractures osseuses majeures concernent plus de 6 millions de personnes aux États-unis par an L’ostéoporose touche 200 millions de personnes dans le monde et environ 1/3 de toutes les femmes américaines de plus de 50 ans (entraînant une prédisposition aux fractures) Les capacités de régénération du cartilage sont généralement considérés comme limitées. Les produits d’ingénierie tissulaire du cartilage visent à la réintroduction dans les patients au niveau des parties endommagées de chondrocytes cultivés in vitro La réparation du genou est actuellement l’application clinique la plus importante pour l’ingénierie tissulaire cartilagineuse Les maladies des articulations sont répandues, avec près de 43 millions d’américains atteints par une forme ou une autre d’arthrite Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 106 Annexes B – Application aux os/cartilage – Vue d’ d’ensemble Marché pour les produits de thérapie cellulaire pour les os et le cartilage Analyse de marché 35 22 - 33 M€ Le marché mondial pour la reconstruction des os et cartilages était estimé entre 22 et 33 millions d’euros en 2005 Millions d’€ 30 25 Hypothèse haute 20 Hypothèse basse 15 Le marché est grossièrement défini par 7 produits majeurs, incluant Carticel (Genzyme), HYALOGRAFT C (Fidia Advanced Biomaterials) et CellActive Cart (IsoTis) Les estimations d’évolution de marché varient beaucoup en fonction des sources, allant de 1 à 25 milliards d’€ 10 5 0 2005 Source: Human Tissue Engineered Products – Today's Markets and Future Prospects Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 107 Annexes B – Application aux os/cartilage – Vue d’ d’ensemble Portefeuille mondial des produits de thérapie cellulaire pour les os/cartilage Produits de thérapie cellulaire pour les os/cartilage (en fonction des sources de cellules) Il y a actuellement 8 produits de thérapie cellulaire pour les os ou les cartilages en développement, et 13 sur le marché Source de cellules 14 Autologues Allogénique Nombre de produits 12 Les approches majoritairement développées pour le traitement des maladies des os et cartilages reposent sur des cellules autologues 10 La majorité des produits est sur le marché 8 13 6 4 3 2 1 2 0 Analyse du portefeuille Préclinique 1 Phase II 1 Phase III Marché Source : Pharmaprojects (june 2006), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 108 Annexes B – Application aux os/cartilage – Vue d’ d’ensemble Portefeuille mondial des produits de thérapie cellulaire pour les os/cartilage Analyse géographique Description du portefeuille 18 États-unis (5) 23% Suisse (1) 5% Allemagne (8) 37% Corée du sud (1) 5% Italie (1) 5% 16 12 10 Pays (nombre de produits) % du total 15 8 6 2 4 2 0 Israël (2) 10% Produits d’ingénierie tissulaire Produits basés uniquement sur des cellules 14 Nombre de produits Australie (1) 5% Belgique (2) 10% 3 2 1 Régénération du cartilage Ostéoporose Régénération des os Indication primaire Source : Pharmaprojects (june 2006), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 109 Annexes B – Application aux os/cartilage – Vue d’ d’ensemble Description générale du portefeuille Statut 0 PC C Penetration du marché M 1 2 CSA Régénération du cartilage Cellules différenciées Ingénierie tissulaire CSE Régénération des os CSA Ingénierie tissulaire 3 4 5 O : Stade de recherche / PC : Préclinique C : Clinique / M : Marché Type de cellules Pathologies Source : Pharmaprojects (June 2006), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 110 Annexes B – Application aux os/cartilage – Régénération du cartilage Application (Os/cartilage) – Régénération du cartilage Produits sur le marché Pays Produit Description du produit Autologue Ormed Allemagne Arthrocell Cellules différenciées (chondrocytes) TE Autologue Orthogen AG Allemagne Arthromatrix Cellules différenciées (chondrocytes) TE Autologue Celltec Allemagne chondrotec Cellules différenciées (chondrocytes) TE Autologue Tetec AG Allemagne Novocart Cellules différenciées (chondrocytes) TE Autologue Co.don Allemagne Chondrotransplant Cellules différenciées (chondrocytes) TE Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 111 Annexes B – Application aux os/cartilage – Régénération du cartilage Application (Os/cartilage) – Régénération du cartilage Produits sur le marché Pays Fidia Advanced Biomaterials BioTissue technologies Cell Transplantatio n Innovation Produit Description du produit Autologue Italie Hyalograft Cellules différenciées (chondrocytes) TE Autologue Allemagne BioSeed-C Cellules différenciées (chondrocytes) TE Autologue Israel Biocart Cellules différenciées (chondrocytes) TE Autologue ARS Arthro AG Allemagne CaReS Cellules différenciées (chondrocytes) TE Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 112 Annexes B – Application aux os/cartilage – Régénération du cartilage Application (Os/cartilage) – Régénération du cartilage Produits sur le marché Pays Cellontech Co Educell Zellkultivierung F&E GmbH Produit Description du produit Autologue Corée du sud Chondron Autriche ChondroArt Cellules différenciées (chondrocytes) TE Autologue Cellules différenciées (chondrocytes) TE Autologue IsoTis Suisse CellActive™ Cellules différenciées (chondrocytes) TE Autologue Genzyme USA Carticel Cellules différenciées (chondrocytes) TE Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 113 Annexes B – Application aux os/cartilage – Régénération du cartilage Application (Os/cartilage) – Régénération du cartilage Produits en développement Pays Genzyme ISTO Technologies TiGenix Osiris Therapeutics TiGenix USA Produit Carticel II Mode d’action Carticel II est la 2e génération, moins invasive, de Carticel USA chondrocytes, ISTO Réparation du cartilage du genou et des disques vertébraux Belgique ChondroCelect Thérapie de régénération du cartilage à base de chondrocytes autologues USA OTI-030 Régénération du cartilage articulaire stem cells, TiGenix CSA mésenchymateuses dérivée de la membrane synoviale du genou pour la réparation du cartilage et du ménisque Belgique Nature Statut Autologue CSA Préclinique TE Allogénique Cellules différenciées Autologue Cellules différenciées Allogénique CSA Allogénique CSA Préclinique Phase III Phase II Préclinique Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 114 Annexes B – Application aux os/cartilage – Régénération des os Application (Os/cartilage) – Régénération des os Produits en développement Pays Gamida Cell Mesoblast Israël Australie Produit Mode d’action GC-016 GC-016 est un produit de thérapie cellulaire pour la régénération des os MPC therapy Administration de cellules souches mésenchymateuses pour le traitement des fractures des os longs et la fusion vertébrale Nature Allogénique Cellules différenciées Autologue CSA Statut Préclinique Préclinique Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 115 Annexes B – Application aux os/cartilage – Régénération des os Application (Os/cartilage) – Ostéoporose Produits en développement Pays Aastrom Biosciences USA Produit Mode d’action Bone progenitor cell Greffe de cellules progénitrices de l’os pour traiter l’ostéoporose sévère Nature Autologue CSE et CSA Statut Phase II Source : Pharmaprojects (june 2006), IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 116 Annexes B – Application aux os/cartilage – Enjeux Enjeux pour les thérapies cellulaires pour les os et cartilage Enjeux majeurs pour les produits de thérapie cellulaire des cartilages L’évolution de l’ingénierie tissulaire cartilagineuse va probablement concerner l’intégration de systèmes en 3D, pour remplacer par exemple les disques intervertébraux (co.don a un produit, Chondrotransplant Disc, en essai clinique) L’utilisation de chondrocytes en combinaison avec des biomatériaux de forme sphérique est envisagée dans le traitement de l’arthrite La résistance mécanique des cartilages issus de l’ingénierie tissulaire est plus faible que celle des cartilages naturels et peut être augmentée en apportant les contraintes physiques nécessaires lors de la croissance des tissus en bioréacteur Enjeux majeurs pour les produits de thérapie cellulaire des os La réparation osseuse devrait bénéficier d’amélioration dans la conception des structures de culture, qui pourront être spécifiques des sites à soigner Des progrès en réparation osseuse peuvent être obtenus par l’utilisation de cellules souches issues de la moelle osseuse, des supports en céramique et une meilleure vascularisation La céramique possède de grandes similitudes avec la phase inorganique des os Des produits utilisant des ostéoblastes ou des cellules de la moelle osseuse combinées à des biomatériaux sont actuellement testés en essais cliniques Les tissus hybrides, tels que des cartilages articulaires adossées à des cellules osseuses, ou des tissus tendineux avec une ancre fonctionnelle osseuse, représentent des enjeux supplémentaires pour ce type de thérapie cellulaire Par la suite, la formation de complexes tissulaires tridimensionnels avec des accès vasculaires intégrés pourrait révolutionner le domaine Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 117 Annexes B – Application aux os/cartilage – Attractivité Attractivité/Faisabilité /Faisabilité Les thérapies classiques (non cellulaires) et les produits de thérapie tissulaire déjà développés mettent une forte pression sur l’un des secteurs les plus matures de la thérapie cellulaire Position stratégique des applications pour les os et cartilage + Facteurs influençant le positionnement Faisabilité Forte compétition de la part des thérapies classiques ou des thérapies cellulaires déjà développées Os Cartilage Forte compétition des produits innovants allemands Peu de pathologies cibles - Attractivité + Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 118 B.8 Application à la recherche de médicaments et à la toxicologie Annexes B – Application à la recherche de mé médicaments et à la toxicologie – Vue d’ d’ensemble Les CSE semblent être des candidats appropriés pour développer des outils de recherche de nouveaux médicaments CSE pour la recherche de médicaments Avantages des CSE pour la recherche de médicaments Les CSE ont une durée de vie longue Les CSE ont un taux élevé de prolifération en culture Les CSE peuvent se différencier en n’importe quel type de cellule du corps Les systèmes basés sur les CSE augmentent la quantité et la qualité des informations biologiques obtenues à partir des screening Barrières à l’utilisation de CSE dans ce contexte Analyse des conditions nécessaires au contrôle de l’auto renouvellement de ces cellules Connaissance incomplète des voies de différenciation Barrières éthiques Acceptation par les sociétés pharmaceutiques et les agences réglementaires Les CSE sont une source de cellules alternative plus flexible Les analyses basées sur les CSE combinent une validation génétique fonctionnelle à une pertinence clinique Les CSE peuvent potentiellement être modifiées pour créer des modèles in vitro des maladies humaines Source : Jain (2006), Bionest analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 120 Annexes B – Application à la recherche de mé médicaments et à la toxicologie – Vue d’ d’ensemble Très peu de laboratoires et de sociétés utilisent actuellement des systèmes basés sur les cellules souches pour des études de toxicologie CSE pour les études de toxicologie Des cellules dérivées de différentes sources peuvent potentiellement générer des modèles adaptés à des études organo-spécifiques de génotoxicité/toxicité epigénétique ou reproductive Contexte Des cellules différenciées sont parfois difficiles à obtenir (exemple des neurones), et des modèles basés sur des CSE pourrait permettre de surmonter cette difficulté Les cellules souches, étant données leurs propriétés uniques, sont d’importants nouveaux modèles de développement de systèmes d’étude in vitro de composés chimiques ou biologiques et un moyen d’anticiper la toxicité de certains produits chez l’homme (Davila et al 2004) Les CSE peuvent être sélectionnées génétiquement afin de surmonter l’un des problèmes majeurs à l’implémentation de ces nouveaux modèles d’étude de toxicologie Le taux d’attrition du processus de développement de produits pourrait aller de 40% actuellement enregistré avec les modèles animaux, à 20% avec les modèles basés sur les cellules Avantages L’utilisation de tels modèles cellulaires pour les études de toxicologie pourrait être un premier pas à l’intégration des cellules souches au sein de sociétés pharmaceutiques, et ainsi les convaincre de l’utilité de telles approches Les cellules souches peuvent être modifiées génétiquement et sélectionnées pour créer des modèles in vitro spécifiques de certaines pathologies, augmentant l’efficacité des modèles d’études toxicologiques ou de recherche de médicaments Source : Jain (2006), Interviews, Bionest analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 121 Annexes B – Application à la recherche de mé médicaments et à la toxicologie – Vue d’ d’ensemble Les applications de recherche de médicament représentent un sujet majeur de collaborations avec les sociétés pharmaceutiques 1 2 Identification et évaluation de différents facteurs trophiques Profils d’expression génique Cellules souches et découverte de médicaments 5 Conception de systèmes d’analyse et de screening 3 Identification de nouveaux récepteurs et protéines de signalisation 4 Évaluation des effets pharmacologiques ou toxicologiques de nouveaux médicaments Source : Jain (2006), Bionest analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 122 Annexes B – Application à la recherche de mé médicaments et à la toxicologie Applications (Toxicologie & recherche de médicaments) - Peau Produits déjà sur le marché Pays Produit Biopredic France LyphoDerm Skin Ethic Laboratories* France ICX-PRO Nature Kératinocytes humains Fibroblastes humains Cultures de cellules humaines Utilisation Tests in vitro de toxicologie et pharmacologie Tests in vitro de toxicologie et pharmacologie *Racheté par L’Oréal Source : IPTS (oct 2003), ISI Fraunhofer (April 2003), Bionest Analysis Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 123 Annexes B – Application à la recherche de mé médicaments et à la toxicologie – Faisabilité Faisabilité/Attractivité /Attractivité L’utilisation de modèles cellulaires pour la toxicologie et la recherche de médicaments peut être une bonne manière de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques plus efficaces et d’augmenter l’intérêt des acteurs du domaine Position stratégique des applications de recherche de médicaments et de toxicologie + Recherche de médicaments Toxicologie Facteurs influençant le positionnement Faisabilité Réduction des coûts Abandon des modèles animaux Modèle de recherche pour les thérapies ciblées Biologie des CSE pas encore totalement maîtrisée - Attractivité + Etude thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire – Février 2007 124
