Maladies infectieuses des souris - Direction des services vétérinaires
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Maladies infectieuses des souris Dre. Maryse Boulay, m.v. CRCHUM Ouverture automne 2013 Laverie propre Pièce d’hébergement Pièce d’hébergement Manipulation Osmose inverse But de cette présentation • Pathogènes prévalents chez la souris • Signes cliniques • Effets sur la recherche • Zoonoses • Pathogènes prévalent-matériel biologique Historique • 1880-1950 : Domestication des souris sauvages – Diminution des pathogènes indigènes par l’amélioration des méthodes de gestion • 1960-1985 : Transfert par césarienne – Production d’animaux axéniques et gnotobiotiques – Mais certains pathogènes transmis in-utéro… • 1980-… : Éradication des pathogènes indigènes – Sérologie… PCR, TE, FIV Historique • 1880-1950 : Domestication des souris sauvages – Défi : Maintenir les animaux vivants • 1960-1985 : Transfert par césarienne – But : Maintenir les animaux en santé • 1980-… : Éradication des pathogènes indigènes – Objectif : Maintenir les animaux SPF • Pour permettre aux chercheurs de faire leurs expériences….d’obtenir des résultats valables ! Qu’est-ce que SPF ? • Specific Pathogen Free http://www.immf.uncor.edu/en/index.php/ser/biote http://www2.cch.org.tw/d4610/post.htm SPF • Le statut sanitaire EOPS (exempt d'organisme pathogène spécifique) ou SPF (Specific Pathogen Free) est défini par rapport à une liste de référence d'organismes pathogènes pour l'espèce considérée SPF • Définition variable selon l’institution – – – – Liste d’agents Méthodes de diagnostique Fréquence de surveillance Nombre d’animaux testés (ILAR formula) • Dans les publications, le terme SPF ou barrierreared est utilisé sans définition Infection clinique vs silencieuse • La majorité des pathogènes prévalents chez la souris de nos jours, ne causent pas de signes cliniques chez les animaux immunocompétents – Peuvent affecter les résultats de recherche – Signes cliniques chez les animaux immunodéficients Pathogènes connus et surveillés • MHV • Clostridium piliforme • Rotavirus (EDIM) • Corynebacterium kutscheri • MNV • Corynebacterium bovis • MVM • Mycoplasma pulmonis • MPV • Salmonella spp. • TMEV • Streptobacillus moniliformis • LCMV • Cilia-associated respiratory bacillus • MAD type 1 et 2 • Klebsiella oxytoca, • Ectromelia (mousepox) • Klebsiella pneumoniae • PVM • Autres Pasteurellaceae • Reovirus type 3 • Pneumocystis murina hamster, guinea pig • Sendai • Pseudomonas aeruginosa • Hantavirus • Staphylococcus aureus and rabbit colonies • Cytomegalovirus • Mites (Myobia, Myocoptes, Radfordia) • Virus Thymic • Oxyures (Aspiculuris, Sypacia) in breeding and • LDEV • Giardia • Polyomavirus • Spironucleus muris experimental units, • Virus K • Cryptosporidium • Helicobacter spp (H. hepaticus, H. bilis, H. typhlonius) • Entamoeba, • Pneumocystis • P. pneumotropica Streptococci β-haemolytique • Trichomonads • • Hexamastix • Streptococcus pneumoniae • Chilomastix • Citrobacter rodentium • Autres… FELASA recommendations for the health monitoring of mouse, rat, 2014 Pathogènes prévalents-Souris • MHV • Clostridium piliforme Contemporary • Rotavirus (EDIM) • Corynebacterium kutscheri • MNV • Corynebacterium bovis prevalence of • MVM • Mycoplasma pulmonis • MPV • Salmonella spp. infectious agents in • TMEV • Streptobacillus moniliformis • LCMV • Cilia-associated respiratory bacillus • MAD type 1 et 2 • Klebsiella oxytoca, • Ectromelia (mousepox) • Klebsiella pneumoniae • PVM • Autres Pasteurellaceae • Reovirus type 3 • Pneumocystis murina • Sendai • Pseudomonas aeruginosa • Hantavirus • Staphylococcus aureus • Cytomegalovirus • Mites (Myobia, Myocoptes, Radfordia) • Virus Thymic • Oxyures (Aspiculuris, Sypacia) • LDEV • Giardia • Polyomavirus • Spironucleus muris • Virus K • Cryptosporidium • Helicobacter spp (H. hepaticus, H. bilis, H. typhlonius) • Entamoeba, • Pneumocystis • P. pneumotropica Streptococci β-haemolytique • Trichomonads • • Hexamastix • Streptococcus pneumoniae • Chilomastix • Citrobacter rodentium • Autres… laboratory mice and rats, Kathleen R Pritchett-Corning et al,. Laboratory Animals, 2009 Virus prévalent • MNV 32,37% • Parvovirus – MPV 1,86% – MVM 0,33 % • MHV 1,59% • EDIM 0,56% • TMEV 0,26% Pitchett-Corning K.R. et.al, 2009, 2009 MNV-Norovirus • Virus le plus prévalent • Détecté récemment MNV • Virus ARN, non enveloppé… • Infections asymptomatiques – Pas de signes cliniques ni de lésions anatomiques chez souris immunocompétentes lors d’infection naturelle • Infections persistantes • Immunomodulateur • Pas d’évidence directe d’interférence avec la recherche – Détecté dans les macrophages – Croissance dans les cellules dendritiques in vitro Parvovirus • Virus ADN, non enveloppé… – Très résistant dans l’environnement • Très petit virus biosci.ki.se/groups/ljo/research/research.html – S’attache à la zona pellucida • MPV et MVM : Infections persistantes (rate, NLM) • MPV : Séroconversion variable selon l’âge et le fond génétique – Séroconversion lente chez C56BL/6 – Absence de séroconversion chez BALB/c, mais excrétion prolongée • MPV : Excrétion de courte durée (~2 sem) Types de parvovirus de la souris • MPV-1, MPV-2, MPV-3, MPV-4, MPV-5 – Généralement asymptomatique (infection silencieuse) – Pas de lésions anatomiques • MVM-Minute Virus of Mice – Asymptomatique chez C57BL/6 – Infections auto-limitantes (~4 sem.) • Létalités et effets sur la croissance et la reproduction chez les NOD µ-chain KO mice Parvovirus • Se réplique seulement dans les cellules à division active (Sys. immunitaire, Sys. digestif, Peau) – Immunomodulateur in vivo et in vitro – Affecte la reproduction – Infection persistantes de lignées cellulaires murines et humaines – Prolifération abérante des lymphocytes T – Suppression de tumeurs – Affecte la formation du cytosquelette – Effets sur le rejet d’allogreffe cutanées Parvovirus • Oncotropic - Se répliquent dans les cellules en division active • Oncolytique - Étudié comme suppresseur de tumeurs – Induit une réduction de la tumorigénèse virale ou chimique • • • md.tsukuba.ac.jp/LabAnimalResCNT/public_E/yagamiL.html NS1 Augmentation de l’adhérence cellulaire Suppression de la tumorigenicité (lignée cellulaire de lymphome thymique) MHV • Mouse Hepatitis Virus • Virus enveloppé très contagieux • Deux groupes de virus – Entérotropique – Polytropique (respiratoire) MHV, souches entérotropiques • Souche entérotropiques sont les plus prévalentes • Réplication principalement dans l’iléon, le cecum, le colon ascendant, le foie, les nœuds lymphatiques abdominaux, et parfois au SNC. – Presque jamais dans les poumons MHV – Signes cliniques Immunocompétent – Colonie endémique : • Adultes et juvéniles asymptomatiques – Arrivée dans une colonie • Adultes –asymptomatique – Signes cliniques rares après le sevrage • Juvéniles – Mauvaise croissance – Diarrhée liquide et mortalité avant le sevrage Autolimitant, mais persistance de la modulation de la réponse immunitaire MHV – Signes cliniques Immunosupprimés – Wasting Syndrome • Perte de poids progressive et mort éventuelle (A.) • Juvéniles : Distension gazeuse de l’intestin • Adultes : Foie d’apparence nodulaire (B.) avec foci blancs multifocaux – Infection persistante dora.missouri.edu MHV, souches entérotropiques • Clearance médiée par les lymphocytes B – Pas de clearance chez souris µMT (déficientes en lymphocytes B) • Dissémination empêchée par les lymphocytes T – Dissémination chez RAG1 et athymic nude mice (déficientes en lymphocytes T) MHV Effets sur la recherche • Puissant immunomodulateur • Effet immunologique prolongé – Cellules NK, Lymphocyes T et Lympocytes B – Infecte les monocytes, macrophages, les cellules dendritiques et la moelle osseuse – Cause un délais dans la réaction de rejet de greffes allogéniques – Altération du profil d’infection d’autres agents (ex. H. hepaticus) MHV Effets sur la recherche • Immunocompétents • • • • • • Immunostimulation transitoire suivie d’immunosuppression Involution thymique Anémie microcitaire Altération de la cinétique du fer Effets sur l’incidence du diabète mellitus chez la souris NOD … • Immunosupprimés • • • • • Nécrose dans plusieurs organes Activité enzymatique altérée Rejet de xénogreffes Régénérescence hépatique altérée … EDIM-Rotavirus • Epizootic diarrhoea of infant mice • Immunocompétents – Autolimitant – Adultes porteurs sains, excrétion et transmissions aux petits • Immunosupprimés (ex. SCID) – Premières 2 semaines de vie (susceptibilité transitoire des entérocytes) – Diarrhée odorante, jaunâtre et liquide et gazeuse – Bouchon anal cause distension intestinale EDIM-Rotavirus • Effets sur la recherche – Altération de la physiologie intestinale • Recherches nutritionnelles • Modèles impliquant le système gastro-intestinal TMEV Theiler’s murine encephalomyelitis virus • L’un de deux modèle de sclérose en plaque – TMEV – hypersensibilitée retardée envers le virus – EAE (Experimental allergic encephalomyelitis) – Hypersensibilitée retardée envers les neuroantigènes Paralysie postérieure lié à une démyélinisation immunitaire, puis remyélinisation Modèle de sclérose en plaque • https://www.youtube.com/watch?v=H53dEoYthX U medicine.uiowa.edu/Karandikar_Lab/EAE__Modeling_CD8_function/ TMEV • Interférences avec la recherche – Interfère avec les expériences d’nfections virales – Système nerveux central • ↓ conduction spinale et potentiel évoqué somatosensoriel Bactéries prévalentes • P. pneumotropica 12,9% • Hélicobacter spp 16,08 % • S. aureus 6,07% • C. bovis Pritchett-Corning K.R. et.al, 2009 P. pneumotropica • Pathogène opportuniste qui affecte les souris immunosupprimés • Infections suppuratives de la peau et ses annexes – – – – Lésions oculaires, ex. blépharites, conjunctivites, abcès Problèmes respiratoires, ex. dyspnée, pneumonies Troubles de la reproduction Mastites P. pneumotropica Dre.H. Héon. CRCHUM P. pneumotropica Dre.H. Héon. CRCHUM P. pneumotropica • Interfère avec la fonction immunitaire – Immunité impliquant les lymphocytes T • Peut passer inaperçu – – – – Mauvais transfert aux sentinelles Faible détection par culture Transmission verticale Sensible aux désinfectants, peu résistant dans l’environnement Hélicobacter • H. hepaticus 12,7 % • H. bilis 3,5 % • H. rodentium • H. typhlonius • H. ganmani • H. muridarum • H. rappini • H. trogontum H. hepaticus • Infection persistante, excrétion persistante – Immunocompétents • L’immunité de réussit pas à éliminer l’Hélicobacter, contribuant à sa pathogénécité – Immunsupprimés H. hepaticus • Souris immunocompétentes – Souvent asymptomatique – Hépatite chronique • A/JCr (oncologie, immunologie) particulièrement susceptible – pathologie due à la réaction immunitaire, peu d’hélicobacter dans le foie, mais beaucoup dans le colon et caecum – Carcinomes hépatocellulaires (↑ ALT) – Thyphlocolite – Augmentation des médiateurs inflammatoires H. hepaticus • Souris immunodéficientes – Thyphlocolites et prolapses rectaux – Hépatite chronique parfois nécrosante • Infection avec multiples sp d’hélicobacter chez certaines souches • SCID/NCr particulièrement susceptibles à l’infection et au développement de pathologie H. bilis • Souris immmunocompétentes – Similaire à H. hepaticus mais moins sévère • Souris immunodéficientes – Similaire à H. hepaticus Helicobacter • Promoteur de tumerus – Influence la croissance des tumeurs mammaires • Interférence avec modèle animal d’infection à H. pylori (ulcères et adénocarcinomes gastriques) – Immunité croisée • Recherche de vaccins S. aureus • Habitant normal de la flore : – Peau – Système rspiratoire supérieur – Système gastro-intestinal bas CRCHUM S. aureus • Immunosuppression + bris des barrières naturelles = inflammation suppurative – – – – – – Abcès prépuciaux, mastites Dermatite ulcérative Lésions de queue, pododermatites Conjunctivitis Enfflure du museau, furroncles … blogs.ubc.ca S. aureus • Impact sur la recherche – Immunomodulateur • Infections suppurative (neutrophiles), activation du complément • Secondairement : réponse à médiation cellulaire • Induit durant l’infection : INF-γ, TNF, IL-6 et NO S. aureus – Production par S. aureus de produit biologiquement actifs : • Helolysine, Leukocidinem, Nuclease, Coagulase, Lipase, Hyaluronidase, Exeotxine, Fibronectine, Collagen-binding proteins, Protein A, Enterotoxine… – Effets des produits de S. aureus • Lyse cellulaire, augmentation de la perméabilité pulmonaire, dysfonction contractile, shoc, défaillance multi-organes, épidermolyse, hypersomnie, fièvre, … • Entérotoxines de S. aureus sont des superantigènes (stimulent une réponse polyclonale des lymphocytes T) Corynebacterium bovis “Scaly Skin Disease” “Corynebacterial Associated Hyperkeratosis” Animaux immunodéficients ! • Souris nu athymique (Foxn 1 nu) – Squames kératiques blanc-jaune – Pertes de poids – Mortalités pré-sevrage Detection of Corynebacterium bovis in athymic nude mice from a research animal facility in Korea J Vet Sci. 2014 Dec; 15(4):583-586. C.bovis Peut aussi causer des lésions chez les souris poilues ! • Souris NSG et NOD SCID – – – – – Alopecie Peau normale, +/- présence de squames Dermatite à l’histologie Mortalités pré-sevrage Pertes de poids C. bovis – Cette NSG avait égallement un lymphome ! – L’infection au C. bovis aurait accentué le “leakyness”de la souris NSG (normalement sans lymphocytes B et T) Departement of Defence, Veterinary Residency Program, 27 February 2013 C.bovis • Souris immunocompétentes : porteurs asymptomatiques – Rares cas de dermatites atypique • Très résistant dans l’environnement ! – Bactéries distribué dans les squames • Impact sur la recherche – Physiologie juvénile – Dermatologie – Immunologie Parasites prévalents • Protozoaires commensaux 3,74-8,88% • Oxyures (Pinworms) 0.25 % • Mites 0.12 % • Pneumocystis carinii Protozoaires commensaux • Entamoeba sp. • Chilomastix • Hexamastix • Trichomonas Protozoaires commensaux Entamoeba, chilomastix, trichomonas : – Commensal, aucune interférence avec la recherche rapportée – Indication de l’intégrité sanitaire • Contact avec des rongeurs sauvages, • Contact avec animaux de statut sanitaire douteux Oxyures (Pinworm) • Nématodes : Aspicularis tetraptera Syphacia obvelata (et S. muris) • Cycle de vie direct via ingestion d’œufs embryonnés • Œufs très résistants dans l’environnement • Œufs très légers – se répandent facilement dans l’environnement • Prévalent dans colonies conventionnelles et SPF Oxyures • Charge parasitaire plus élevée chez mâles, juvéniles, atymique – Effet sur l’animal • Généralement asymptomatique chez immunocompétents • Infestation sévère : colite, prolapse rectaux, intussusception, impaction fécale, • Retard de croissance Oxyures Syphacia spp. Aspicularis spp. • Adultes : cecum, colon • Adultes : colon • Ponte dans le colon (éclosion dans le cecum) • PPP : 21-25 jours • Infectivité : 5-8 jours • Ponte à l’anus • PPP : 11-15 jours • Infectivité : < 1 journée Œufs de Syphacia obvelata (test au ruban adhésif anal), jaxmice.jax.org Œufs d’Aspicularis tetraptera (flottaison) jaxmice.jax.org Oxyures • Effets sur la recherche – Changements comportementaux – Modulation du syst. Immunitaire Idexx-bioresearch.com • Souris atymiques : désordre lymphoprolifératif menant au développement du lymphome • Augmente la réponse humorale envers Ag non parasitaires • Accélération du développement du système monooxygénase hépatique Oxyures – Effet du traitement sur le phénotype • Benzimidazoles, avermectins: immunomodulateur • Nourriture avec fenbendazole – agit sur tout les stades de développent – moins d’effets secondaires Mites A. Myocoptes musculinus B. Myobia mulculi C. Radfordia affinis Mites – Cycle direct (~3 semaines) • Asymptomatique à prurit extrème menant à des ulcérations de la peau et des infections secondaires – Pelage nécessaire à l’infestation – Hypersensibilité de type 1 (susceptibilité des C57BL/6) – M. musculi +++ pathogène (se nourrit du liquide interstitiel) Mite • Imterférence avec la recherche – – – – – – Comportement Amyloidose secondaire ↑IgG, ↑IgE, ↑IgA, ↓IgM Lymphocytopénie Granulocytose ↑IL-4, ↓IL-2 (réponse de type Th2) Pneumocystis carinii Animaux immunodéficients •Fungus •Atteinte du système respiratoire : Perte de poids, dyspnée, cyanose, mort •Immunomodulateur (humoral et cellulaire) Zoonoses • Rare chez souris de laboratoire – Réservoir : souris sauvage, matériel biologique contaminé • LCMV • Hantavirus – Aussi… • • • • • • Rage Streptobacillus moniliformis (Rat Bite Fever) Dermatomycose (Teigne) Cryptosporidium parvum Ectoparasites Cestodes (H. nana) LCMV • Rare chez la souris – Transmission verticale (transovarienne, transutérine, transmammaire), ou horizontale (salive, urine, morsure) • Infection in-utéro ou néonatale = Immunotolérance • Virémie et excrétion persistante • Difficulté d’identification par sérologie • Éventuellement perte de l’immunotolérance et développement de glomérulonéphrite • Infection chez l’adulte • Mortalité ou clearance du virus, sans excrétion LCMV • Mode d’infection de l’humain – Fèces, urine, salive ou morsure de rongeur (ingestion, inhalation, contact avec bris de la peau ou muqueuse) – Donneur d’organe infecté – Infection verticale LCMV • Effets chez l’humain – Syndrome grippal autolimitant chez l’humain immunocompétent – Pouvant causer méningite ou méningo-encéphalite avec guérison sans séquelles chez l’humain – Séquelles et mortalités chez le fœtus/nouveau-né humain (infection verticale) LCMV • Interférence avec la recherche – Interfère avec la santé du chercheur ! – Immunologie – Système nerveux central Hantavirus – Syndrome pulmonaire à Hantavirus (SPH) : rare, pouvant être autolimitant, mais souvent mortel – Particules de fèces, urine ou salive de rongeurs infectés en aérosol, morsure Portes d’entrée de pathogènes Pathogènes prévalent Matériel biologique • Lignées cellulaires, sérum, anticorps, ascite… • Matériel congelé depuis plusieurs dizaines d’années www.nist.gov/drugs-pharmaceuticals-portal.cfm Pathogènes prévalent Matériel biologique • MPV • MHV • Hélicobacter • Ectromelia (Mousepox) • Mycoplasma • Cytomégalovirus (MCMV) • Polyomavirus • LCMV • LDEV • Hantavirus • Reovirus 1 et 3 • … VIH… Importance du statut SPF • Variabilité • Reproductibilité • Effet confondant • Bien-être animal – Maladies clinique rares – Augmentation de l’utilisation animale • Zoonoses Pathogènes en émergence • Dans les dernières années : MPV, Helicobacter, MNV • Bulkolderia gladioli • Bordetella hinzii • … www.plantmanagementnetwork.org/pub/php/brief/lisiant hus/ Citer statut SPF dans les publications !!! Évaluer le statut SPF de vos références !!! Références • Common Infectious Diseases in Laboratory Rats and Mice, Powerpoint Presentation, Charles B. Clifford, DVM, PHD, DACVP, Dir Pathology and Technical Services, Charles River Laboratories • Detection of Corynebacterium bovis in athymic nude mice from a research animal facility in Korea J Vet Sci. 2014 Dec; 15(4):583-586. • Kathleen R. Pritchett-Corning, et al., 2009. Contemporary prevalence of infectious agents in laboratory mice and rats, Laboratory Animals; 43: 165-173. • Joint Pathology Center, Veterinary Pathology Services, Department of defence, Veterinary Pathology Residency, Wednesday Slide Conferences, 2012-2013, Conference 16, 27 February 2013 • Christina Pettan-Brewer and Piper M. Treuting*, Pathobiology of aging and age- related disease Practical pathology of aging mice, Department of Comparative Medicine, University of Washington, Seattle, WA, USA • M Mahler et al., 2014. FELASA recommendations for the health monitoring of mouse, rat, hamster, guinea pig and rabbit colonies in breeding and experimental units. FELASA working group on revision of guidelines for health monitoring of rodents and rabbits. Laboratory Animals, March 4, 2014, 0(0) 1-38 • Anthony J. Carty, 2008. Opportunistic Infections of Mice and Rats : Jacoby and Lindsey Revisited. ILAR Journal, Volume 49, Number 3 p. 272-277 • www.hc-sc.gc.ca/hl-vs/iyh-vsv/diseases-maladies • Robert O. et al, 1998. Risks of Infection among Laboratory Rats and Mice at major biomedical Research Institutions., ILAR, Volume 39, Number 4 Références • Brownstein et al., 1991. Pathogenesis of infection with a virulent allotropic variant of minute virus of mice and regulation by host genotype. Lab Invest 65, 357-364. • Emilija Filipovska-Naumovska, et al, 2010. Strain-and Age-Associated Variation in Viral Persistance and Antibody response to Mouse Parvovirus 1 in Experimentally Infected Mice. 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Salivaires (transmission par la salive) Infection sous-clinique chez les immunocompétents Nouveaux-nés et immunosupprimés sont plus affectés Infection latente dans de multiples organes • gl. Salivaires, reins, prostate, pancréas, testicules, cœur, foie, poumons, rate, cortex cérébral, hippocampe – Immunomodulateur • Diminution de la production d’anticorps et d’interféron, MHC, CD4 dans le LBA, rejet de greffe de peau allogénique, diminution de la fécondité, thrombocytopenie, formation d’autoanticorps cardiaque… – Augmente la susceptibilité à d’autres pathogènes Réovirus • Type 3 le plus pathogénique • Faiblement contagieux au sein d’une même cage ! • Généralement asymptomatique • Effets sur la recherche – – – – – – Lyse de cellules tumorales (croissance dans le liquide d’ascite) Suppression de la cancérogécité pulmonaire Augmentation de l’immunité spécifique aux tumeurs Induit l’apoptose Myocardites aigue … LDEV Lactate dehydrogenase-elevating virus • Infection principalement par inoculation avec cellules tumorales ou agents infectieux provenant de passages chez la souris • Par la suite transmission horizontale (contact direct, moursure) et verticale (transplacentaire, transmammaire) LDEV • Normalement asymptomatique, • Parfois signes neurologiques • Virémie persistante évoluant vers la glomérulonéphrite • Réplication dans les macrophages (splénomégalie, nécrose tymique, lymphocytopenie) LDEV • Impact sur la recherche – Immunomodulateur : ↓ immunité cellulaire et humorale – ↑ou↓ de la croissance tumorale – Prolongation de la survie des allogreffes –…
