GINEGEPS GINECO Group on Early Phase Studies Dr Benoit You, MD PhD GINECO-GINEGEPS Institut de Cancérologie des Hospices Civils de Lyon Centre d'Investigation de Thérapeutiques en Oncologie et Hématologie de Lyon (CITOHL) EMR UCBL/HCL 3738 J GINECO B You Mars 2016 GINEGEPS team Alexandra Leary (Institut Gustave Roussy, Paris) Olivier Tredan (Centre Léon Bérard, Lyon) Thibault de la Motte Rouge (CLCC, Rennes) Pierre Etienne Heudel (Centre Léon Bérard, Lyon) Manuel Rodriguez (Institut Curie, Paris) Etienne Rouleau (Institut Curie, paris) Elisabeth Chereau (Institut Paoli Calmette, Marseille) CELLULAR /MOLECULAR BIOLOGY (signalling pathways, apoptosis, sequencing, biobanking, oncogenetics, immunology …) Pierre Combe (HEGP, Paris) Pierre Alexandre Just (Hopital Cochin, Paris) Sabrina Croce (Instuut Bergonie, Bordeaux) Laure Fournier (APHP, Paris) Nicolas Aide (Centre F Baclesse, Caen) GYNECOLOGY SURGERY Claire Bonneau (Institut Curie, Paris) Jean Sebastien Frenel (Institut de la Loire, Nantes) Philippe Follana (Centre Lacassagne, Nice) Benoit You (Institut de cancérologie HCL, Lyon) CIRULATING TUMOR MARKERS (CTCs, circulating tumor nucleic acids) PHARMACOLOGY (PK, modeling) PATHOLOGY (tumor banking) IMAGING (perfusion CT-scanner, DCE-MRI, PET- CT scanner) J GINECO B You Mars 2016 Audrey Dugué (Centre F Baclesse, Caen) Supervision de D Pérol (Centre Léon Bérard) Julien Péron (Institut de cancérologie HCL) GINEGEPS STATISTICS GINEGEPS objectives and tasks Creation in 2013 Objective: to participate in translational research and early phase trials within GINECO To propose new hypotheses and lead translational research projects J GINECO B You Mars 2016 To propose ancillary translational studies in GINECO trials To design early phase trials with new designs or new concepts GINEGEPS: strengths and weakness Strengths Young motivated physicians or scientists All subspecialities are incorporated: • Oncologists and surgeons involved in - Drug development - Trials - Biology • Pathologists • Radiologists • Statisticians From all parts of France Support from GINECO J GINECO B You Mars 2016 Any translational or trial should be possible ! Early phase trials - MONAVI: ABT 263 => ovaire platine résistant - ENDOLA: ENDOxan métronomique + OLAparib + metformine => endomètre - VICTORIA: AZD2014 + anastrozole, => endomètre J GINECO B You Mars 2016 Essai phase précoce 1: MONAVI Etude de phase II évaluant l’intérêt de l'ABT-263 (Navitoclax) en monothérapie dans le cancer de l'ovaire réfractaire ou platine-résistant Investigateur coordonnateur : Pr Florence JOLY Etude translationnelle : Dr Stéphanie LHEUREUX => Pierre Emmanuel BRACHET J GINECO B You Mars 2016 Essai phase précoce 1: MONAVI Objectif principal : Déterminer l’activité de l’ABT-263 chez les patientes en rechute réfractaire ou résistant au platine Principaux critères : Cancer de haut grade de type séreux de l’ovaire, des trompes de fallope ou du péritoine Résistance au platine OU réfractaire (sauf en 1ère ligne) Demande d’ajout de l’ANSM : Patiente ayant reçu au moins 2 lignes de traitement antérieur, incluant le traitement par sels de platine Plusieurs lignes de chimiothérapies antérieures possibles Patiente présentant une maladie progressive mesurable selon les critères RECIST v1.1 Biopsie obligatoire au screening J GINECO B You Mars 2016 Essai phase précoce 1: MONAVI ABT-263 (NAVITOCLAX) Traitement oral – Prise en continu - Cycles de 21 jours Période d’induction pendant 7 à 14 j selon niveau de plaquettes NAVITOCLAX 150 mg/j D1 D7 Augmentation de la dose si bonne tolérance hémato pendant induction (si taux de plaquettes ≥ 50 000/mm3 pendant induction) NAVITOCLAX 250 mg/j PO D14 D1 cycle 1 D21 cycle 2 NB: EI interêt : Thrombopénie J GINECO B You Mars 2016 jusqu’à progression ou toxicité. Essai phase précoce 1: MONAVI Etude de phase II multicentrique Soutien PHRC 2011 + prix MARIAPIA BRESSAN GINEGEPS translationnel Nombre de patientes à inclure : 46 Durée des inclusions : 24 mois Nombre de centres en France : 16 Etudes translationnelles : biologique (expression BIM ), Imagerie : TEP , PK J GINECO B You Mars 2016 Essai phase précoce 1: MONAVI ETAT D’AVANCEMENT DE L’ETUDE 1ère patiente incluse en janvier 2016 6 patientes incluses jusque là J GINECO B You Mars 2016 Essai phase précoce 2 et 3: ENDOLA et VICTORIA Cancers de l’endomètre avancés: 2 essais CLIP2-INCA ENDOLA avec Endoxan métronomique + Olaparib + Metformine (Dr B You) VICTORIA avec anastrozole + AZD2014 (dual mTORC1/mTORC2 inhibitor) (Dr PE Heudel) J GINECO B You Mars 2016 Investigateur Principal Type d’essai Pathologie ENDOLA Dr B. You Phase I/II Carcinome endométrial Drogues ENDOxan métronomique + OLAparib + Metformine Objectif principal Phase 1 : Tolérance et dose recommandée pour phase II Expansion de cohorte : Non-progression à 8 semaines Critères d’inclusion discriminatifs Escalade de dose Nombre de patientes J GINECO B You Mars 2016 VICTORIA Dr P.E. Heudel Phase II randomisée Carcinome endométrial avec récepteurs hormonaux positifs Anastrozole +/- AZD2014 (dual mTorC1/mTorC2 inhibitor) Interim safety analysis : Tolérance Efficacy analysis : efficacité sur la non-progression à 8 semaines - Récepteurs hormonaux positifs -Progression après 1 ligne -Progression après max 1 de chimiothérapie à base de ligne de chimiothérapie et platine max 2 lignes d’hormonothérapie - Disponibilité de matériel archivé (FFPE) - Au moins 1 lésion - ECOG PS 0-2 biopsiable - Pas de maladie à risque - ECOG PS 0-1 d’acido-cetose sous - Fasting plasma glucose ≤7 metformine : insuffisance mmol/L (126 mg/dL) rénale < 60 ml/min, insuff - Pas de diabète de type 1 cardiaque… Oui guidée par CRM Non Phase 1 : Max 23 patientes Expansion de cohorte : 6-13 patientes ENDOLA Dr B. You Phase I/II VICTORIA Dr P.E. Heudel Phase II randomisée Biopsie tumorale Non (sauf si pas de matériel archivé ou évaluable) Oui, 2 biopsies : baseline et à 8 semaines Pharmacocinétique Non Etudes translationelles Non financées Oui à baseline, 2 heures et 6 heures à 2 reprises (2 jours HDJ) Financées Investigateur Principal Type d’essai GINEGEPS +++ * CRM => A Dugué (Caen) *Marqueurs sériques : analyse dynamiques répétées PBMCS : PI3KCA-AKTmTor et PAR1 => B You (Lyon) CA125, IGF1 et insuline => B You (Lyon) ADN tumoral circulant => JS Frenel (Nantes) *Marqueurs sériques : baseline - DNA repair pathways => A Leary (IGR) ; M Rodriguez et E Rouleau (Curie) *Marqueurs tumoraux : PI3KCA-AKT-mtor ; IGFR1, DNA repair pathways => M Rodriguez et E Rouleau (Curie) J GINECO B You Mars 2016 *Marqueurs tumoraux : PIK3CA-AKT-mTor, Ribosomes PE Heudel , I Ray Coquard , JJ Diaz (CLB) *Marqueurs circulants: ADN tumoral circulant JS Frenel (Nantes) Essai phase précoce 1: MONAVI Où en est-on ? ENDOLA: Accords CPP et ANSM : OK => Activation des centres au printemps 2016 VICTORIA: Accords CPP et ANSM : OK => Activation prévue printemps 2016 J GINECO B You Mars 2016 Translational studies: n= 7 - ATALANTE - TransCHIVA - Collaborations PHARMAMAR - TAPAZ - PAOLA - CHRONO - Chemoradiation in elderly patients J GINECO B You Mars 2016 ATALANTE J GINECO B You Mars 2016 Etudes translationnelles1: ATALANTE • A RANDOMIZED PHASE III STUDY OF ATEZOLIZUMAB (MPDL3280A) VERSUS PLACEBO IN PATIENTS PLATINUM SENSITIVE RELAPSE OF EPITHELIAL OVARIAN, FALLOPIAN TUBE, OR PERITONEAL CANCER TREATED BY PLATINUM-BASED CHEMOTHERAPY AND BEVACIZUMAB • Scientific coordinator : Prof. Eric Pujade-Lauraine MD, PhD Hôpital HôtelDieu, Paris, France • Principal Investigator : Prof. Jean-Emmanuel Kurtz MD, PhD Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, France • 447 patients recruited in approximately 100 sites • Indication Patients with epithelial ovarian cancer (including patients with primary peritoneal and / or fallopian tube adenocarcinoma) who have first or second platinum-sensitive relapse (platinum-free interval > 6 months) J GINECO B You Mars 2016 Etudes translationnelles1: ATALANTE Sollicitation en novembre Participation active d’une dizaine de membres pour propositions Retour sur propositions en décembre 2015 J GINECO B You Mars 2016 Samples Tumor samples Sampling times Conservation 1 block FFPE* Screening and first progression : 3* to 6 cores 1 block FFPE 1 block FFPE 1 block FFPE* 1 frozen block* 1 frozen block J GINECO B You Mars 2016 Volume NA Methodology Budget TMA for angiogenesis & immune infiltrate (TIL CD8+, CD95L+, CD31+ , PD1, B7-H4, PDL1, CD103, CD3, CD8, CD4, FOXP3, CD163, CD68, NKp46, HLA class I, CD107a,CD11b, TP53 …) IHC and multiparametric ImmunoFluorescence for inhibitory and activating receptors: CTLA-4, CD137, ICOS, Tim3, Lag3, OX40 Targeted NGS for DNA repair : HR and other repair genes, p53 RNAseq or transcriptome chip array for gene signature for instability, TCGA, SCNAs, hypoxia CGH or SNP array for copy number and evaluation of genome instability, 100 euros / patient Somatic neoepitopes Depending on the budget. > 1000 euros per patient. TBD if sufficient money (need good WES + bioinformatics so probably 800 euros / patient 800 euros / patient 800 euros/patient 500 euros/patient Samples Sampling times Conservation Volume Methodology Blood samples at any time EDTA buffycoat centrifuged 10 mL Sanger sequencing or 50€/patient MLPA/CGH array to confirm germline origin of somatic DNA repair genes mutations Screening, 3 weeks, 6 weeks and at EDTA pour ficoll progression Frozen PBMCs 2 tubes STRECK 10 mL 7 mL * 2 Budget Whole blood multi120 euros / timepoint parametric flow cytometry phenotype for peripheral immune parameters storage: absolute number and the state of activation (CD69, CD25, ICOS, Ki67, CD95, CD137, GITR, OX40 ..) or exhaustion/inhibition (PD1, Tim3, Lag3, BTLA…) of different T cell subsets (CD4+, CD8+, Tγδ, Treg, memory/effector, Th subset, …), as well as B cell subsets and innate immune cells (monocyte, DC subsets, and NK cells) and their co-stimulatory/ regulatory molecules expression (CD40, CD86, CD80, PDL1, PDL2, B7H3, B7H4, Vista, HVEM, Gal3,..). NGS for Circulating tumor 630 euros for 2 timepoints DNA 7 mL +/- miRNA J GINECO B You Mars 2016 300 euros for 4 timepoints + 5000 euros for analysis CHIVA J GINECO B You Mars 2016 Theme de RT Responsables Prélèvements Biomarqueurs histologiques P Just, C Genestie. - FFPE Pharmacogénétique Cochin/IGR Pr Jacques ROBERT Institut Bergonié Pharmacocinétique M. Vidal ; APHP Paris Objectifs Identification de nouveaux biomarqueurs pronostiques - Tube de sang sous EDTA conservé à –20°C dans un tube en plastique. Corrélation entre l’existence de polymorphisme et la réponse au traitement - Plasma Etude de la variation de la concentration plasmatique en Vargatef® au cours du temps UMR 8638 CNRS B You Transcriptome Plasma JS Frenel ICO Plasma Equipe de Pr Gwenael Ferron - Tumeur congelée Jeremie Arash Rafii Tabrizi Cornell - sang A Leary Gustave Roussy/INSERM U981 Toujours intéressés to assess the predictive value of circulating tumor DNA kinetics Cout = 50000 euros Motivés 69,000 euros Très motivé Evaluer la réponse au TRT par l’analyse de l ’évolution du profil transcriptionnel de la tumeur de la biopsie initiale à la chirurgie d’intervalle Toujours intéressés Financement assuré Claudius Regaud -Toulouse Tumor genomic profiling 72,000 euros Toujours intéressé mais technique non définie Plasma OK. Centre Hospitalier Lyon Sud ADN tumoral circulant Motivés 9,400 euros Pr Michel VIDAL miRNA Etat des lieux et Budget Motivés Evaluer la correlation entre alterations genomiques tumorales (Mutations et - frozen on a subset for applications/pertes) et benefice du traitement NGS sur FFPE (70 genes) profondeur 500x pour 150 tumeurs pre et post traitement (300 CGH? echantillons) : Evaluer l’evaluation du profile genomique (Mutations et SCNAs) Pre/post tx 205,000 euros - FFPE [Optionnel si faisable : CGH sur 100 paires de tumeurs congelées (pre/post) Projets imagerie : PET SCAN C. Blanc-Fournier N. Elie ; F. Baclesse Caen SCAN DYNAMIQUE Dr Laure FOURNIER HEGP INSERM - U970 - J GINECO B You Mars 2016 110,000 euros] Toujours intéressés. 50 Petscanner prévus sur 68. PHRC de Caen 230 000 Toujours intéressée mais doute sur les réalisations pratiques 75 000 euros 022 Etudes translationnelles 2: CHIVA Recensement des échantillons disponibles en cours Contacts avec investigateurs => La répartition des échantillons est prévue en lien avec le GINECO J GINECO B You Mars 2016 Etudes translationnelles 3: OVA301 PharmaMAR : TMA OVA 301 (O Tredan et A Leary) Génotypage Somatic Copy number Alterations by SNParray-Oncoscan (Affymetrix). (A Leary CLB) SCNAs profile : exhaustive panel of genes involved in DNA repair (not limited to HR) and immune response by SNP array technology (Affymetrix – oncoscan®). This technology offers the advantage of addressing both DNA repair and host immunity as predictive biomarkers using a single technique. Bio informatics analysis will be performed at Gustave Roussy, and results send to PharmaMar for statistical analysis. 120 samples of genomic DNA from patients affected by ovarian carcinoma. Infiltrat Immunitaire (O Tredan CLB) Impact de YONDELIS sur infiltrat immunitaire des échantillons tumoraux Valeur pronostique de l’infiltrat immunitaire: CD8 ou lymphocytes T régulateurs + macrophages. En cours J GINECO B You Mars 2016 Etudes translationnelles 3: OVA301 Methodology: O Tredan => Immunology • 159 FFPE tumor samples (duplicates) from OVA-301, obtained at diagnosis, in 2 TMAs. 2 blocs de TMA construits (correspondant à 82 et 77 tumeurs) Immuno-histochimiepour les 159 échantillons tumoraux -population lymphocytaire T : . =>CD3 représente la population lymphocytaire T totale => CD8 représente la population lymphocytaire T8 . => FoxP3 représente la population lymphocytaire Treg -population macrophagique: . => CD68 (PGM1) représente la population macrophagique totale . =>CD163 représente la population macrophagique dite M2 +/-CSF1R, le récepteur modulant la production et la fonction des macrophages J GINECO B You Mars 2016 OS (Kaplan –Meier. Log-rank test). Categorical variable OS (RESISTANT T+PLD population. FOXP3). 1.0 0 (N=9 C=0) >0 (N=6 C=2) Censored Cumulative probability 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 Time (months) (p-value=0.0116) FOXP3=0 FOXP3>0 p-value N 9 6 Events 9 (100%) 4 (66.7%) « Je souhaite particulièrement reprendre les données de longues survivantes Censored 0 (0%) 2 (33.3%) groupe platinorésistant : 9.1 génomique tumorale ? » 37.0 95% CI (7.3-) Median 95% CI (1.9-26.3) 0.0116 OS at 12 months 44.4% 95% CI (12.0%-76.9%) 83.3% 95% CI (53.5%-100%) 0.0838 OS at 24 months 22.2% 95% CI (0%-49.4%) 66.7% 95% CI (28.9%-100%) 0.0609 Olivier Tredan J GINECO B You Mars 2016 dans le Etudes translationnelles 4 et 5: TAPAZ et PAOLA TAPAZ-P3S (B You) • Etude PK-PD-PG de pazopanib + paclitaxel • En attente des patients et des prélèvements (12 patientes incluses) PAOLA: propositions par A Leary Revues avec I Ray Coquard et A Leary en novembre 2015 Biomarqueurs de la réparation de ADN au delà de RH; Biomarqueurs du cycle cellulaire; Biomarqueurs du stress hypoxique; Profil immunitaire +/- ADN circulant J GINECO B You Mars 2016 Etudes translationnelles 6: CHRONO CHRONO (JS Frenel) • Analyse des cinétiques de cfDNA • Objectifs Aim 1: The variation of the allele frequency of identified mutations at baseline, at week 3 and week 6 will be correlated with the probability of performing a complete resection. Aim 2: We will correlate the presence/absence of mutations in blood at day 15 post surgery with progression free survival. J GINECO B You Mars 2016 Etudes translationnelles 6: CHRONO Targeted NGS of plasma will be performed with the Ion Torrent PGM platform using the Ampliseq technology available A specific panel of 25 genes (15kb) will be developed using the Ampliseq plateform targeting hotspot mutation of ovarian cancer. A ddPCR approach will be used to evaluate the molecular residual disease after surgery. J GINECO B You Mars 2016 Etudes translationnelles 7: C-NOW C-NOW study (Cervical Neoplasms in Older Women) (M Rodriguez, with C falandry) Role of chemoradiation treatment in elderly patients with cervix and endometrial cancers J GINECO B You Mars 2016 Au total 3 essais cliniques de phase précoce, dont une phase I Incluant des études translationnelles fortes 7 études translationnelles J GINECO B You Mars 2016 Prix Maria Pia Bressan 2016 => 2 propositions faites des membres du GINEGEPS J GINECO B You Mars 2016 Avenir du GINEGEPS J GINECO B You Mars 2016 Nouveau responsable pour 3 ans … Alexandra Leary , IGR J GINECO B You Mars 2016 Merci ! J GINECO B You Mars 2016 Avenir du GINEGEPS Changement de responsable aux Journées du GINECO Basé sur un vote des membres J GINECO B You Mars 2016 J GINECO B You Mars 2016 Translational Research pour PAOLA Contexte: Biomarqueurs prédictifs pour les iPARP: • Les études à ce jour se focalisent sur les biomarqueurs de la réparation d’ADN par recombinaison homologue (RH) Biomarqueurs prédictifs pour les anti-angiogeniques: • Biomarqueurs angiogéniques (VEGF..)? Peu convaincants • Profile immunitaire? 2 études à ASCO et une à ESMO J GINECO B You Mars 2016 Translational Research pour PAOLA Contexte: Biomarqueurs prédictifs pour les iPARP: • Les études à ce jour se focalisent sur les biomarqueurs de la réparation d’ADN par recombinaison homologue (RH) Biomarqueurs prédictifs pour les anti-angiogeniques: • Biomarqueurs angiogéniques (VEGF..)? Peu convaincants • Profile immunitaire? 2 études à ASCO et une à ESMO Etudes TR a priori anticipées par AZ pour PAOLA: (Discussion May 2014) Valeur prédictive du Génotype « RH déficient »: Déterminer si des mutations de gènes de la voie RH sont prédictives Valeur prédictive du Phénotype « RH déficient »: Déterminer si un score de cicatrisation de l’ADN (LOH score) est prédictif d’un bénéfice des PARPi J GINECO B You Mars 2016 GINEGEPS propositions de TR dans PAOLA BUT: Identifier des biomarqueurs prédictifs d’un bénéfice de l’addition d’Olaparib au Bevacizumab dans les CO (BRCA-M+ et sauvages) 2 Thèmes non-redondants avec AZ: - Biomarqueurs de réparation d’ADN au-delà de la voie RH - Profile immunitaire Echantillons et Techniques: - Tumeurs archivées fixées (IHC, SNParray et targeted NGS) - Echantillons sanguins (ADN circulant) J GINECO B You Mars 2016 GINEGEPS propositions de RT dans PAOLA Proposition 1: Déterminer la valeur prédictive (corrélation avec PFS, OS) de biomarqueurs impliqués dans la réparation d’ADN au-delà de la voie RH Rationnel: - iPARP pourraient avoir une activité dans des tumeurs avec d’autres déficits de réparation de l’ADN, (dans la voie de NHEJ, par ex) - Des essais d’iPARP sont en cours dans des tumeurs ERCC1 deficientes (voie NER) Evaluer si des biomarqueurs-clés d’autres voies de réparation prédisent un bénéfice NER : ERCC1, ERCC1-XPF BER : PARP1, PAR NHEJ : DNA-pK, TP53BP1 MMR : MLH1, MSH2 Autres : FANCD2… J GINECO B You Mars 2016 GINEGEPS propositions de RT dans PAOLA Prop 2: Déterminer la valeur prédictive de biomarqueurs impliqués dans 1) le control du cycle cellulaire ou 2) dans le ‘hypoxic-stress response’ Rationnel: 1) La capacité de controller le cycle cellulaire et de permettre des ‘pauses’ pour réparer l’ADN est souvent deregulée ds les CO de haut grade et pourrait prédire une sensibilité aux iPARP 2) L’hypoxie induite par le beva pourrait augmenter l’efficacité des iPARP, les tumeurs caractérisées par des déficits in ‘hypoxic-stress response’ pourrait être particulièrement sensibles aux iPARP Evaluer si des altérations de gènes impliqués dans le control du cycle cellulaire (Chk1, ATM/ATR, Cyclin D1…) ou Dans la réponse à l’hypoxie (HIF1a, SHMT2…) prédisent un bénéfice du beva seul ou en association aux iPARP J GINECO B You Mars 2016 GINEGEPS proposition de RT dans PAOLA Prop 3: Déterminer la valeur prédictive de l’ADN circulant Rationnel: 1) La cinétique de l’ADN circulant (total) pourrait avoir une valeur pronostique et prédictive 2) L’ADN circulant permet accès au profil génomique de la tumeur ‘aujourd’hui’ plutôt qu’au diagnostique pré-chimio 3) Les mutations restauratrices de fonction BRCA sont décrites comme un mécanisme de résistance acquise aux iPARP Corréler la cinétique de l’ADN circulant à la PFS/SG, Evaluer le profil mutationel de l’ADN circulant et Déterminer si la rechute est associée à des mutations restoratrices de fonction chez les ptes BRCA mutées. J GINECO B You Mars 2016 GINEGEPS proposition de RT dans PAOLA Prop 4: Déterminer la valeur prédictive du profil immunitaire Rationnel: 1) Les tumeurs ‘immune-high’ ont un bon pronostic et peu de bénéfice du bevacizumab (signature de Gourley ASCO 2014) 2) Les TILs (tumor infiltrating lymphocytes) prédisent un bon pronostic dans les cancers du sein 3) Les tumeurs ‘immune-low’ ou ‘proangiogéniques’ ont un mauvais pronostic, et pourraient particulièrement bénéficier de l’association beva + iPARP Valider la signature immune de ICON 7 dans PAOLA bras beva seul Evaluer la valeur prédictive de la signature pour l’addition de l’olaparib Déterminer si les TILs offre une information pronostique et prédictive avec beva +/- olaparib J GINECO B You Mars 2016 Translational studies: TAPAZ TAPAZ-P3S, a Pharmacogenetic-Pharmacokinetic Profiling Study of patients enrolled in TAPAZ trial Primary objective: To characterize the relationships between pharmacokinetic (PK) parameters of paclitaxel and pazopanib and SNP-based pharmacogenetic (PG) profiles of pazopanib metabolism enzymes. Secondary objectives To identify interactions between paclitaxel and pazopanib To search for links between PK-PG profiles and toxicity/efficacy outcomes To identify patient PG profiles associated with high risks of drug-drug interactions (DDIs) leading to exacerbated toxicity or reduced efficacy To define the rational basis of potential drug dose adjustment based on PG profiles of patients J GINECO B You Mars 2016 Translational studies: TAPAZ • Pharmacocinétique • Full PK of pazopanib: 20 patients • Run-in period: pazopanib seul: Cycle 1 day 7: predose; 1 ; 2; 4; 6; 8; 12 and 24h ; • Combination period: Cycle 1 day 22: predose; 1 ; 2; 4; 6; 8; 12 and 24h • Limited sampling of pazopanib: remaining patients • Cycle 1 day 22: predose; 2h; 6h (and +/- 24h if the patient is hospitalized for any reason) • Pharmacogénétique Baseline: CYP3A4: *1B et *22 ; CYP3A5 : *3 et *6 ; CYP1A2 : *1F; ABCB1 : 1236, 2677 et 3435 ; SLCO1B1 : *5 et *15 + B3; UGT1A1 *28 et *6 J GINECO B You Mars 2016 Translational studies: TAPAZ Costs: Budget planned for PK of 20 full PK patients and all limited PK patients and for PG of all patients Pharmacokinetic assays: 12,900 euros Pharmacogenetic assays: 10,000 euros Data analysis: 15,000 euros Logistic costs: 23,660 euros Total: 61,560 euros J GINECO B You Mars 2016 Prix maria Bressan Appel d’offre lancé le 8 octobre 2014 « projet de recherche translationnelle en cancérologie gynécologique et tout particulièrement sur les cancers ovariens » Date limite : 8 janvier 2 propositions déposées: Marqueurs prédictifs de réponse au bevacizumab pour les tumeurs malignes des cordons sexuels et du stroma de l'ovaire dans le cadre de l’essai ALIENOR (Avastin and weekly pacLItaxel use in sEx cord-stromal ovariaN tumORs): Pierre Etienne Heudel TAPAZ-P3S, a Pharmacogenetic-Pharmacokinetic Profiling Study of patients enrolled in TAPAZ trial: Benoit You J GINECO B You Mars 2016 Points généraux 15 décembre 2014: réunion face to face Règles de fonctionnement: 3 réunions de visu par an Equipe directrice renouvellée par périodes de 3 ans Réflexion autour d’un essai de phase précoce sur lequel les membres grefferont des études de RT Prochaine réunion GINEGEPS aux Journées du GINECO J GINECO B You Mars 2016 Tested drugs ENDOLA trial Anti-cancer effets Biomolecular alterations in endometrials cancer cells METFORMI N Endometrial cancer cell Altered DNA damage repair OLAPAR IB J GINECO B You Mars 2016 METRONOMIC CYCLOPHOSPHAM IDE Objectives Principal objective To assess the safety and recommended phase 2 trial dose (RP2D) of olaparib combined to metronomic cyclophosphamide and metformin in patients with recurrent advanced/metastatic endometrial carcinomas. Secondary objectives To assess the efficacy of olaparib combined to metronomic cyclophosphamide and metformin in patients with advanced/metastatic endometrial carcinomas To obtain data on the pharmacokinetic parameters of olaparib when combined to metronomic cyclophosphamide and metformin, including data on the risk of pharmacokinetic interactions To obtain data on the respective pharmacodynamic effects of the 3 drugs on involved signaling pathways (PI3K-AKT-mTor-S6K; PAR1 in PBMCs) and on CA-125, along with potential pharmacodynamic interactions To obtain data about impact of DNA damage repair alterations: homologous recombination, Lynch syndrome on the combination effects J GINECO B You Mars 2016 Prospective multicentric phase I/II open-label dose-escalation study meant to assess the safety, the RP2D, potential PD and PK interactions, as well as the efficacy of olaparib combined to metronomic cyclophosphamide and metformin in patients with recurrent advanced endometrial carcinomas. During cycle 1 only, the 3 drugs will be gradually given in run-in periods: Olaparib alone from day1 to day 7 (week 1). Olaparib + metronomic cyclophosphamide from day 8 to day 14 (week 2). Olaparib + metronomic cyclophosphamide + metformin on day 15, and onwards (week 3). It will enable assessment of PK and PD interactions induced by the 3 drugs in PBMCs (PI3KCA-AKT-mTor and PARP-1). J GINECO B You Mars 2016 Escalade de dose guidée par CRM Dose levels Olaparib dose (mg qd PO) Cyclophosphamide (mg qd PO) metformin (mg qd PO)* -2 50 50 every other day 1500 (or 1000**) -1 100 50 1500 1 (Starting dose) 150 50 1500 2 200 50 1500 3 300 50 1500 J GINECO B You Mars 2016 J GINECO B You Mars 2016 Inclusion criteria Woman older than 18 years et younger than 81 year old Patients with histologically and/or cytologically documented endometrial carcinoma (type I or type II), recurrent after platinum-based chemotherapy. Patients with Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤2 There is no limitation to prior number of therapies Patients who have measurable disease according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 Patients with adequate bone marrow function *Absolute granulocyte count ≥ 1.0 x 10 9 /L *Platelet count ≥ 100 x 10 9 /L Patients with adequate renal function : * Calculated creatinine clearance >= 60 ml/min Patients with adequate hepatic function *Serum bilirubin < 1.25 x UNL and AST/ALT ≤ 2.5 X UNL (≤ 5 X UNL for patients with liver metastases) Patients who gave2016 its written informed consent to participate to the study J GINECO B You Mars Participating centers To be determined with GINECO and INCA … J GINECO B You Mars 2016