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HYPERSENSIBILITE AUX MEDICAMENTS
LYMPHOCYTES ET
MEDICAMENTS
HYPERSENSIBILITE AUX MEDICAMENTS
IMPLICATION DES LT
►Présence de Test cutanée positifs
► Positivité de tests de transformation
lymphocytaire positif
► Délai entre accident et la prise de
médicament – mémoire immunitaire
Diagnostic de l’hypersensibilité retardée
48h à 72h
TESTS EPICUTANES – PATCH-TESTS
IMPLICATION DES LT
►Présence de Test cutanée positifs
► Positivité de tests de transformation
lymphocytaire positif
► Délai entre accident et la prise de
médicament – mémoire immunitaire
PHYSIOPATHOLOGIE DES HYPERSENSIBILITE AUX
MEDICAMENTS
Sensitization Phase
Elicitation Phase
Stratum Corneum
6
Drug
Epidermis
1
Oral, IM ,
ID
administra
tion
5
Dermis
Effector T Cells
Dendritic Cell
7
4
2
Inflammatory Cells
NK, NKT,Neutrophils,
monocytes, Dendritics Cells,
T cells …..
Blood Vessel
4
Afferent Lymph
3
Effector T Cells
Effector T cells
Efferent Lymph
Regulatory T cells
Draining Lymph Node
EXPRESSION CLINIQUE
REACTION BENIGNE
Erythème Polymorphe
Exanthème maculo-papuleux
DRESS Syndrome (Drug Reaction with
Eosinophilia and Systemic Symptoms )
Nécrolyse Epidermique Toxique (Lyell)
REACTION GRAVE
Classification des réactions d’hypersensibilité allergiques aux
médicaments de type IV
Extended Coombs
and Gell
Classification
Type of immune
response
Pathologic
Characteristics
Type IV a
Th1 (IFN-γ)
Type IV b
Th 2 (IL-5 and IL-4)
Type IV c
CTL (perforin and
granzyme B)
Type IV d
T cells (IL-8)
Clinical symptoms
Covalent and
Noncovalent
drug binding
Cell Type
Monocyte Activation
Eczema
Covalent and
Noncovalent
T cells
Eosinophilic
Inflammation
Maculopapular
exanthema, Bullous
exanthema
Covalent and
Noncovalent
CD4- or CD8mediated killing of
cells
Maculopapular
exanthema, Bullous
exanthema, pustular
exanthema
Neutrophil
recruitment and
activation
Pustular exanthema
Covalent and
Noncovalent
Covalent and
Noncovalent
T cells
T cells
T cells
D’après Pichler WJ et al, 2003. Classification des réactions d’hypersensibilité allergiques aux médicaments de type IV.
HYPERSENSIBILITE AUX MEDICAMENTS
Type IVc
CTL ( perforine / Granzyme) CD4 ou CD8
cytotoxiques
♦ Infiltration des bulles par LT CD8+ activés,
NK et NKT
♦ LT CD8+ cytotoxiques (GrB/Perf)
♦ TNF-α, Fas-Ligand, Tweak and TRAIL
Nécrolyse Epidermique Toxique (Lyell)
Nassif, Bensussan et al. 2002
Nassif, Bensussan et al. 2004
Chung et al 2008
Granulysine
Granzyme B
Perforine
Fas-L
Granulysine
Granulysine
Nature Medecine, 2008
Granulysine - Cytotoxicité
HYPERSENSIBILITE AUX MEDICAMENTS
Infiltration des lésions
par des LT CD3+
- CD4+ perivasculaire
- CD8+/CD4+
épidermique
Exanthème maculo-papuleux
Type IVb
Th-2 (IL-5 et IL-4)
Pichler et al. 2003
Hertl, et al. 1993
EMP- RECRUTEMENT DES LT
TESTS EPICUTANES – PATCH-TESTS
AMOX 48H
AMOX 12H
12h
48h à 72h
Anti-CD3
Analyse Histologique
Anti-CD8
Analyse Immunohistochimique
► LT CD8+ SONT RECRUTES PRECOCEMENT SUR LE SITE LESIONNEL
LT CD8+ qui infiltrent la lésion sont IFNγ +
Amox DTH-patients
Controls
A
1
NS
NT
12h
48h
2
3
12h 48h
12h
4
48h
5
12h
48h 12h 48h
CD8
IFNγγ
CD4
Actine
150
50
25
NS
NT
12h
48h
DO CD4/DO Actine
90
DO IFN-g/DO Actine
DO CD8/DO Actine
75
0
CD4
IFN-γγ
CD8
B
70
50
30
10
0
NS
NT
12h
48h
100
50
0
NS
NT
12h
48h
LT CD8+ qui infiltrent la lésion sont CTLs
Patch-test Amox (12h)
CD8
Granzyme B
TUNEL
Normal Skin
Skin patch-test 12h
Perforin
CD1a
Skin patch-test 12h
PHYSIOPATHOLOGIE DES HYPERSENSIBILITE AUX
MEDICAMENTS
Sensitization Phase
Elicitation Phase
Stratum Corneum
6
Drug
Oral, IM ,
ID
administra
tion
1
IFN-γ
GrB /Perf/Granulysin
Epidermis
♠ LT Régulateurs ???
5
♠ Co-facteurs
Dermis : Infections virales, …,
Effector T Cells
Dendritic Cell
7
4
Inflammatory Cells
NK, NKT, Neutrophils,
monocytes, Dendritics Cells,
T cells
…..
in
patients
Drug-specific
2 in vitro release of IL-2, IL-5, IL-13 and IFN-gamma
with delayed-type drug hypersensitivity.
Blood VesselLochmatter et al Allergy 2009
4
Detection and quantification of drug specific T cells in penicillin allergy.
Effector T Cells
3
Effector T cells
Afferent 2009
Lymph
Rozieres et al Allergy
Efferent Lymph
T cells
CD69 upregulation on T cells as anRegulatory
in vitro
marker for delayed-type drug
hypersensitivity. Beeler et al Allergy
2008
Draining Lymph Node
REMERCIEMENTS
U 851
Directeur: J Marvel
Laboratoire d’Immunologie
J BIENVENU
Equipe JF NICOLAS
Anca Hennino
Marc Vocanson
Jérome Valois
Plateau d’Immunomonitorage
J BIENVENU
Grégoire Cozon
Françoise Bienvenu
Laure Denis
Josette Benetière
Grégoire Cozon
Françoise Bienvenu
Paul Rouzaire
Hélène Perrin
Laure Denis
Charlotte Cuerq
Gaëlle Poyet
Paul Rouzaire
Karine Dumas
Karen Rodet
Amine Achachi
Sabine Debeer
Marie-Claude Gutowski
Daniele Gaujac
Béatrice Vanbervliet
Audrey Nosbaum
Jérome Valois
Service Immunologie et Allergologie Clinique JF Nicolas
Frederic Bérard
Benoit Ben Said
Nathalie Gunera- Saad
Céline Bérion