31/03/2016 (8 à 9h) TRABAUD Virginie L3 CR: MAROZAVA

HORMONOLOGIE ET REPRODUCTION - Métabolisme des glucides : néoglucogenèse et métabolisme du glycogène
31/03/2016 (8 à 9h)
TRABAUD Virginie L3
CR: MAROZAVA Eugénie
Hormonologie et Reproduction
Pr. Buffat
12 pages
Métabolisme des glucides : néoglucogenèse et métabolisme du glycogène
Plan :
A. La néoglucogenèse
I. Introduction sur la néoglucogenèse
II. Les réactions de la néoglucogenèse
III.
Régulation réciproque Glycolyse/Néoglucogenèse
IV.Pathologies
B. Métabolisme du glycogène
I. Introduction
II. Structure du glycogène
III.
Synthèse du glycogène - Glycogénogenèse
IV.Dégradation du glycogène - Glycogénolyse
V. Pathologies
VI.
Régulation du métabolisme du glycogène
A. La néoglucogenèse
I. Introduction sur la néoglucogenèse
Certains tissus comme le cerveau, les globules rouges, les reins, les muscles en contraction rapide, ont besoin
d’être constamment approvisionnés en glucose.
Dans l’organisme, seul le foie est capable d’assurer cette fonction de fournir du glucose par :
- la mobilisation du glycogène
- la néoglucogenèse (ou glucogenogenèse) qui conduit à la synthèse de glucose à partir de précurseurs non
glucidiques. Ces métabolites non glucidiques sont : le pyruvate, le lactate, le glycérol, la plupart des acides
aminés…
Les 3 substrats essentiels à la fabrication du glucose sont :
• L’Alanine : provient de la protéolyse musculaire.
• Le Lactate : provient du pyruvate du GR (qui fonctionne en anaérobie). Ce lactate retourne dans la
circulation sanguine pour atterrir dans le foie où il va être retransformé en pyruvate puis en glucose.
• Glycérol
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Les réserves du foie sont sous forme de glycogène et sont évaluées à 190g approximativement.
Les besoins journaliers en glucose sont estimés à :
-120 g pour le cerveau
-40 g pour le reste de l’organisme
-20 g pour les fluides (à l’état dissous)
Ainsi on voit bien que les réserves correspondent aux besoins journaliers. L’individu s’alimente pour pouvoir
répondre aux besoins journaliers du cerveau et du reste de l’organisme.
II. Les réactions de la néoglucogenèse
La voie de la néoglucogenèse convertit le pyruvate en glucose.
Il y a 7 réactions réversibles et communes à la glycolyse (qui est, pour rappel, la dégradation du glucose en
pyruvate).
Il y a aussi 3 réactions irréversibles, qui sont différentes de celles de la glycolyse, permettant de contourner les
réactions irréversibles de la glycolyse.
Notons qu’à la différence de la glycolyse où la réaction a lieu dans le cytoplasme, la synthèse de glucose
nécessite 3 compartiments :
– La mitochondrie
– Le Cytoplasme
– Le Réticulum Endoplasmique
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Sur le schéma on voit les précurseurs de la néoglucogenèse : le lactate qui est transformé en pyruvate ;
certains aminoacides transformés en pyruvate ou en oxaloacétate ; et le glycérol transformé en
Dihydroxyacétone phosphate. (Ne pas apprendre ce schéma dans le détail)
1. Etapes de conversion du pyruvate en phosphoénolpyruvate (PEP) :
Pour rappel, au niveau de la Glycolyse, la réaction, catalysée par la pyruvate kinase, est irréversible et ne peut
donc servir de point de départ à la Néoglucogenèse.
Un système enzymatique va donc contourner cette voie irréversible.
Il y a substitution par 2 autres réactions utilisant de l’ATP et du GTP et intervention des deux enzymes
suivantes :
– La Pyruvate Carboxylase
– La PEP Carboxykinase
Ces enzymes sont situées au niveau de la mitochondrie.
ü Le pyruvate est exporté dans la mitochondrie puis carboxylé par la pyruvate carboxylase avec
consommation d’une liaison riche en énergie au dépend d’une molécule d’ATP.
ü Obtention d’oxaloacétate qui ne peut pas quitter la mitochondrie, donc est transformé en malate qui lui
peut traverser la mitochondrie.
ü Le malate passe jusqu’au cytosol grâce à un transporteur spécifique localisé dans la membrane
mitochondriale.
ü La Malate hydrogénase permet de repasser du malate à l’oxaloacétate dans le cytosol.
On a donc : Pyruvate à Oxaloacétate à Malate à Oxaloacétate
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ü Puis, l’oxaloacétate est converti en PEP suivant une réaction irréversible dans le cas physiologique. C’est
la PEP Carboxykinase qui catalyse l’activation de l’oxaloacétate, c’est-à-dire qu’elle enlève un groupement
carboxyle (CO2) pour former une molécule de PEP. La PEP carboxykinase est la 1 ère enzyme cytosolique de la
voie de la néoglucogenèse. Cette enzyme est réprimée par l’insuline.
2. Conversion du PEP en fructose 1-6 bisphosphate. CR : C'est une succession des réactions réversibles
communes avec la glycolyse.
3. Conversion du fructose 1-6 bisphosphate en glucose :
Plusieurs étapes intermédiaires :
ü Le Fructose 1,6 BP est transformé en Fructose-6-Phosphate par la Fructose Bisphosphatase.
ü Isomérisation du F6P pour donner du Glucose-6-Phosphate.
ü Enfin, le G6P est transformé en glucose grâce à la Glucose-6-phosphatase.
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Tableau avec les enzymes clés à bien différencier entre glycolyse et néoglucogenèse :
Ce sont les enzymes irréversibles dans le sens glucose à pyruvate (pour la glycolyse – colonne de gauche) et
les enzymes irréversibles dans le sens pyruvate à glucose (pour la néoglucogenèse – colonne de droite).
Important : La dernière étape réalisée grâce à la Glucose-6-phosphatase se fait dans le Réticulum
Endoplasmique, là où se trouve cette enzyme !
III. Régulation réciproque Glycolyse/Néoglucogenèse
1. Rapport ATP/AMP
Ce qui permet la régulation fine dans le sens Glycolyse ou Néoglucogenèse est le rapport ATP/AMP.
Certaines enzymes clés vont effectivement être sensibles à ce rapport énergétique ATP/AMP dans la cellule.
Notons qu’une grande partie des métabolites qui constituent ces voies sont en commun donc il existe un risque
de compétition entre les deux voies, d’où le fait que certaines étapes soient irréversibles et régulées par ce
rapport ATP/AMP…
•
•
Si ATP/AMP faible : tout l’ATP a été utilisé à phénomène de glycolyse qui s’opère.
Si ATP/AMP élevé : ATP en forte concentration et précurseurs en quantité suffisante à ralentissement
de la glycolyse, excès de néoglucogenèse avec du pyruvate transformé en glucose, puis en glycogène,
et ce en particulier dans le foie.
2. Régulation hormonale
Bien entendu, ce rapport ATP/AMP n’est pas le seul moyen de régulation de ces cycles métaboliques. Des
hormones comme l’insuline ou le glucagon régulent ce système :
· L’insuline est sécrétée lorsque le taux de glucose dans le sang est élevé.
Elle augmente l’entrée de glucose dans les tissus périphériques, notamment les muscles.
Elle active la synthèse du glycogène (sucre de réserve dans le muscle et le foie) et la glycolyse.
Naturellement, elle inhibe aussi la néoglucogenèse (cf. ci-dessus).
· Le glucagon, lui, est sécrété lorsque le taux de glucose dans le sang est bas.
Il active la dégradation du glycogène.
Il active aussi la synthèse de glucose dans le foie et augmente donc la libération du glucose du foie dans le sang.
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IV. Pathologies
Toutes ces enzymes que l’on a citées, sont déficitaires dans certains cas, ce qui perturbe ces voies métaboliques
(Néoglucogenèse ou Glycolyse).
Le portail Orphanet indique l’ensemble des maladies rares.
1. Exemple du déficit en PEP Carboxykinase :
Son déficit entraîne des troubles de la Néoglucogenèse se manifestant par :
– des hypoglycémies
– une détérioration neurologique progressive
– une insuffisance hépatique sévère
– un retard de développement
En effet, si l’organisme ne peut plus produire de glucose, l’individu se trouve rapidement dans des syndromes
d’hypoglycémie sévère. Or, comme l’organisme, et particulièrement le cerveau, a besoin de beaucoup d’énergie
pour fonctionner, c’est ainsi que l’on se retrouve avec des atteintes neurologiques graves.
C’est une maladie rare, avec un pronostic relativement sombre.
2. Exemple de la glycogénose par déficit en glucose-6-phosphatase :
Ce déficit regroupe un certain nombre de maladies métaboliques héréditaires.
Elle est caractérisée par :
– Une intolérance au jeûne (effectivement on produit du glucose en période de jeûne).
– Un retard de croissance.
– Une accumulation de graisse et de glycogène au niveau hépatique (le glycogène ne peut plus être
transformé en glucose), entrainant au fil du temps une hépatomégalie
Et des atteintes hépatiques.
Toutes ces maladies apparaissent dès l’enfance et sont plus ou moins de pronostic grave.
B. Métabolisme du glycogène
I. Introduction
Le glycogène est un polyglucose. C’est une forme de réserve du glucose rapidement mobilisable.
Il représente la majeure partie des sucres stockée chez les mammifères et il est surtout situé dans le foie et dans
les muscles.
Le glycogène est stocké dans des vésicules localisées dans le cytosol.
Rappel : chez les végétaux on trouve une source de réserve glucidique sous forme d’amidon et non de
glycogène.
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II. Structure du glycogène
C’est un polymère formé par :
– Un squelette principal linéaire fait de molécules de glucose liées entre elles par des liaisons
glycosidiques de type α 1,4
– des ramifications par liaisons glycosidiques α 1,6 tous les 10 résidus de glucose environ.
Cela donne finalement une molécule relativement compacte et buissonnante.
Il faut retenir que, chez les animaux, le glycogène et les acides gras sont les 2 sources d’énergie les plus
importantes.
Mais à la différence des AG, le glycogène est le seul qui peut être transformé en glucose !
L’énergie fournie par les AG, au niveau des muscles en particulier, est un processus beaucoup plus lent (par
rapport à l’utilisation du glycogène). En effet, la structure très branchée du glycogène permet l’obtention très
facile des molécules de glucose.
III. Synthèse du glycogène – Glycogénogenèse
•
1ère étape : Transformation du G6P en G1P grâce à la Glucophosphomutase.
C’est à partir de ces molécules de G1P qu’on initie la synthèse du glycogène.
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•
Le G1P est ensuite activé sous forme d’UDP glucose, qui est une sorte d’amorce permettant de
synthétiser cette molécule de glycogène. Cette réaction est catalysée par l’UDP glucose phosphorylase
en présence d’UDP et avec la production d’une molécule de Pyrophosphate (PPi).
Cet UDP glucose est l’amorce principale constituant le noyau princeps pour la synthèse du glycogène.
•
Puis il y a élongation d’une chaîne de polyglucose grâce à des enzymes qui font des liaisons type α1,4
(pour la chaîne linéaire) et des enzymes qui font des ramifications type α 1,6.
*La molécule de glucose est incorporée dans le noyau princeps du glycogène par une réaction catalysée
par la glycogène synthase, permettant la formation des liaisons α 1,4.
*Comme le glycogène est une molécule ramifiée, il va aussi y avoir une enzyme qui permet la liaison
α1,6 pour obtenir des ramifications : ce sont des enzymes dites « branchantes » : α 1,4 et α1,6
transglycosylase.
Sur le schéma on voit que les chaînes linéaires sont ainsi formées et elles vont être scindées et se ramifier à
nouveau sur la chaîne principale du glycogène.
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IV. Dégradation du glycogène - Glycogénolyse
Elle n’est pas tout à fait la voie inverse de la synthèse du glycogène.
La réaction est la suivante :
Glycogène(n résidus) + Pi à Glucose-1-Phosphate + Glycogène(n-1 résidus)
Puis G1P à G6P à Glucose
Donc, dans ce cas-là, la dégradation du glycogène repose sur une réaction de phosphorolyse catalysée par la
glycogène phosphorylase en présence de phosphate inorganique.
Tout ceci se fait assez rapidement, permettant une mobilisation rapide de glucose en cas de jeûne ou de
nécessité d’énergie cellulaire importante.
On a vu que pour la synthèse, il y avait des enzymes branchantes. Ici, on a un ensemble d’enzymes
débranchantes, pour débrancher cette molécule de polyglucose ramifiée, dégrader la molécule de glycogène.
Les ramifications vont être débranchées au fur et à mesure et raboutées à la chaîne linéaire ; puis la chaîne
linéaire est scindée en molécules de glucose principalement.
Tout ceci se produit en présence de pyrophosphate et avec obtention de G6P. En effet, la phosphoglucomutase
transforme le G1P en G6P.
Ensuite, le G6P est transformé par la glucose 6 phosphatase qui se situe dans le RE du foie
uniquement (absente dans le cerveau, dans le muscle…) ! La réaction est la suivante : G6P à Glucose + Pi.
Le glucose ainsi produit au niveau hépatique va dans la circulation sanguine et rejoint les organes qui ont
besoin d’énergie .
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V. Pathologies
Là aussi, ces enzymes, qui permettent de dégrader le glycogène, font référence sur Orphanet à des pathologies
appelées glycogénoses, et dont il existe plusieurs types, au niveau hépatique ou musculaire.
•
Glycogénoses hépatiques :
◦ Type 1 : déficit en glucose-6-phosphatase
◦ Type 3 : déficit en amylo-1-6-glucosidase (enzyme débranchante)
◦ Type 4 : déficit d’une enzyme débranchante à Maladie d’Andersen
•
Glycogénoses musculaires :
◦ Type 5 : déficit en phosphorylase musculaire à Maladie de Mc Ardle
◦ Type 3 : déficit en enzyme débranchante à maladie de Cori
1. Exemple de la glycogénose par déficit en glycogène phosphorylase
musculaire : Maladie de McArdle
C’est une maladie autosomique récessive de prévalence inconnue.
Les symptômes apparaissent dès l’enfance :
– Syndrome d’intolérance à l’effort musculaire
– Myalgies
– Crampes
– Fatigue
– Faiblesse musculaire
Ces patients n’ont plus la possibilité d’obtenir assez de glucose lors d’un effort. Le pyruvate qui ne pourra pas
être transformé en glucose va être transformé en lactate (voie de l’acide lactique, qui ne donne pas
suffisamment d’énergie), et c’est ce lactate qui donne les crampes.
Ces patients vont également avoir une augmentation massive de la créatine kinase du fait de la
rhabdomyolyse (lyse musculaire) qui s’opère, puisque l’acide lactique est toxique pour les muscles.
2. Exemple de la glycogénose par déficit en enzyme débranchante ou
Glycogénose de type 3 :
C’est une forme de maladie de stockage du glycogène caractérisée par :
– Une faiblesse musculaire sévère
– Une hépatopathie car le glycogène s’accumule au niveau hépatique entrainant des lésions plus ou
moins irréversibles
– Une intolérance au jeûne : hypoglycémies tolérées moins bien
La maladie débute dès la petite enfance.
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VI. Régulation du métabolisme du glycogène
Cette régulation fait appel à :
– des régulations allostériques en réponse à différents effecteurs comme le calcium
– et des mécanismes de modifications covalentes, comme des phosphorylations, en réponse à des
hormones (glucagon, insuline)
Les enzymes clés permettant cette régulation sont :
– Glycogène synthase
– Glycogène phosphorylase
Concernant les modifications covalentes, les enzymes sont activées et désactivées par phosphorylation et
déphosphorylation.
CONCLUSION :
· La Néoglucogenèse permet la synthèse de glucose à partir de substrats non glucidiques (pyruvate, lactate…).
· La réaction catalysée par la pyruvate carboxylase est mitochondriale. Celle induite par la glucose-6phosphatase est située dans le RE. Les autres sont cytoplasmiques et communes avec la glycolyse.
· Les principaux substrats de la néoglucogenèse sont alanine, lactate et glycérol.
· L’entrée de l’alanine dans cette voie nécessite une transaminase.
· La glycogène synthase est l’enzyme clé de la régulation de la synthèse du glycogène.
· L’enzyme débranchante possède une activité combinée alpha 1-6 et 1-4 glycane transférase et alpha 1-6
glucosidase.
· La glycogène phosphorylase est soumise à la fois à un mécanisme de régulation allostérique et à un
mécanisme de régulation covalente.
· La glycogène phosphorylase et la glycogène synthase sont régulées de façon opposée (avec phosphorylation
et déphosphorylation).
· La Néoglucogenèse et la Glycolyse sont soumises à des régulations coordonnées et indispensables dans le
contrôle de la production et l’utilisation de glucose.
Lien du cours : http://filez.univ-amu.fr/t8kuotegow
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CR : Bonus pour ce qui préfèrent les schémas
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